復方阿片類鎮(zhèn)痛藥臨床應用中國專家共識

復方阿片類鎮(zhèn)痛藥臨床應用中國專家共識一、引言??隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)換，疼痛管理成為重要的健康問題之一。且在快速康復外科中，多模式鎮(zhèn)痛被視為不可或缺的一環(huán)。單方藥物鎮(zhèn)痛不能完全滿足臨床需要。由對乙酰氨基酚/布洛芬與弱/強阿片類鎮(zhèn)痛藥按固定比例組成的復方阿片類鎮(zhèn)痛藥，臨床應用日趨廣泛，是治療傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、癌性疼痛等急慢性、中重度疼痛的重要藥物。與單方相比，復方阿片類鎮(zhèn)痛藥具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用、不良反應少、獲取便捷、用藥依從性好等優(yōu)點被國內(nèi)外專家廣泛推薦。但臨床應用中仍有潛在的安全性風險，且國內(nèi)外關(guān)于復方阿片類藥物臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù)較少，無法對復方阿片類鎮(zhèn)痛藥的臨床應用進行有效指導。為規(guī)范復方阿片類鎮(zhèn)痛藥的臨床應用，中華醫(yī)學會疼痛學分會組織國內(nèi)疼痛科專家撰寫了本共識。

二、常用組份及藥理學性質(zhì)??復方阿片類鎮(zhèn)痛藥主要由一種阿片類藥物（如可待因、氫可酮、羥考酮、曲馬多）和一種非甾體類抗炎藥（如對乙酰氨基酚、布洛芬）組成。組分不同導致聯(lián)合作用機制、起效時間、作用時間、代謝途徑等亦有所不同，復合使用后可起到協(xié)同鎮(zhèn)痛、延長作用時間、減少藥物不良反應等效果。常用復方阿片類鎮(zhèn)痛藥組份和藥理學性質(zhì)見表1。

三、藥物分述及臨床應用??1.洛芬待因：洛芬待因由布洛芬和磷酸可待因組成。布洛芬為非甾體類抗炎藥，通過抑制環(huán)氧合酶抑制前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用?？纱蚴侵袠墟?zhèn)痛藥，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，其與阿片受體親和力較低，故鎮(zhèn)痛效果弱于嗎啡，其主要代謝產(chǎn)物為可待因－6－葡萄糖醛酸，是慢性非癌痛中度疼痛的一線用藥。洛芬待因主要有兩種劑型：（1）洛芬待因片：每片含布洛芬200mg和磷酸可待因12.5mg；（2）洛芬待因緩釋片：每片含布洛芬200mg與磷酸可待因13mg。其主要適用于急慢性中度疼痛，尤其在骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生、風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等炎性疼痛治療中具有優(yōu)勢，也可用于偏頭痛和術(shù)后疼痛。對輕、中度癌痛治療也有一定的適應證，較為適宜骨轉(zhuǎn)移疼痛和伴有咳嗽的癌痛患者。洛芬待因臨床應用中安全性較高，沒有嚴重不良反應，尤其是惡心、嘔吐等不良反應發(fā)生率低，患者滿意度較高。

洛芬待因臨床應用需注意藥物的過量應用及不良反應，如胃腸道的出血和（或）成癮性等。12歲以下的兒童禁用，12歲以上兒童及老年患者可酌情減少藥量。哺乳期婦女禁用。已知為CYP2D6超快代謝者禁用。

??2.氨酚待因：氨酚待因是對乙酰氨基酚與磷酸可待因的復方制劑，含對乙酰氨基酚300mg和磷酸可待因15mg。對乙酰氨基酚主要通過抑制脂氧合酶和環(huán)氧合酶發(fā)揮作用，引起下丘腦前列腺素和白細胞介素－1合成減少，從而抑制疼痛信號的傳遞。臨床上主要用來治療中度疼痛，對創(chuàng)傷性疼痛和兼有發(fā)熱、咳嗽的疼痛尤為適用，常用于治療術(shù)后痛、骨折、骨關(guān)節(jié)疼痛、軟組織損傷、牙痛、頭痛及痛經(jīng)等，也是癌痛治療二階梯的常用藥物。

??7－12歲兒童使用時按體重相應減量，連續(xù)使用一般不超過5d，7歲以下兒童不宜使用。本品所含兩種藥物成分均可透過胎盤而影響胎兒，可使胎兒成癮，引起新生兒的戒斷癥狀；同時本品所含兩種藥物成分均可自乳汁排出，因而孕婦及哺乳期婦女應慎用。老年患者慎用。呼吸抑制及有呼吸道梗阻性疾病，尤其是哮喘發(fā)作的患者應禁用。多痰患者禁用，以防因抑制咳嗽反射，使大量痰液阻塞呼吸道。

??3.氨酚氫可酮：氨酚氫可酮是對乙酰氨基酚與氫可酮的復方制劑，含對乙酰氨基酚500mg和氫可酮5mg。氫可酮在結(jié)構(gòu)上與嗎啡類似，為半合成的阿片受體激動劑，選擇性作用于μ受體，與G－蛋白復合物偶聯(lián)并通過腺苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)突觸傳遞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、欣快等作用。氫可酮主要由CYP2D6和CYP3A4分別代謝為氫嗎啡酮和甲氫可酮，氫嗎啡酮對μ阿片受體的親和力比母體藥物高約30倍，因此CYP2D6表型影響其鎮(zhèn)痛效果，其變異可使藥物鎮(zhèn)痛效果不佳或者產(chǎn)生不良反應。氫可酮主要臨床優(yōu)點是起效快、持續(xù)時間長、不良反應較少。氨酚氫可酮是中重度慢性非癌痛的一線用藥，如骨骼肌關(guān)節(jié)疼痛。也可用于術(shù)后和創(chuàng)傷性疼痛、軟組織損傷、口腔外科手術(shù)疼痛等，在急性肌肉骨骼痛的急診患者中，其快速鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于曲馬多。氨酚氫可酮也可作為癌痛治療第二階梯的藥物。

??有報道氨酚氫可酮可用于學齡前兒童（3－5歲）的術(shù)后鎮(zhèn)痛。孕婦及哺乳期婦女慎用，老年患者應用此藥物應密切關(guān)注可能出現(xiàn)的呼吸抑制等嚴重并發(fā)癥。

??4.氨酚羥考酮：氨酚羥考酮是鹽酸羥考酮和對乙酰氨基酚的復方制劑，劑型為5mg/325mg。羥考酮主要是κ受體激動劑，其鎮(zhèn)痛作用與其在脊髓和下行抑制系統(tǒng)中的受體激動活性有關(guān)。羥嗎啡酮是羥考酮的活性代謝物，具有較高的μ－阿片受體親和力。氨酚羥考酮作用于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛。氨酚羥考酮適用于各種原因引起的急慢性中重度疼痛。在治療骨關(guān)節(jié)炎和中重度慢性腰背痛方面，氨酚羥考酮片可以提供有效的鎮(zhèn)痛效果，顯著改善生活質(zhì)量。也可應用于輕、中度癌痛及爆發(fā)痛的控制。

??需要注意的是，對于急性腰背痛，在非甾體類抗炎藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氨酚羥考酮不會增加疼痛緩解和功能改善的療效。同時存在阿片類藥物禁忌證如嚴重呼吸抑制、急性或嚴重支氣管哮喘、高碳酸血癥，疑似或已診斷有麻痹性腸梗阻患者禁用。對于年老體弱、肝腎功能不全、甲狀腺功能減退、前列腺肥大、尿道狹窄的患者慎用。運動員慎用。不推薦用于孕婦及哺乳期婦女。對兒童的安全性尚未確立。

??5.氨酚曲馬多：氨酚曲馬多是由對乙酰氨基酚與鹽酸曲馬多組成的復方制劑。每片含對乙酰氨基酚325mg，鹽酸曲馬多37.5mg。曲馬多及其代謝產(chǎn)物O－去甲基曲馬多作用于μ阿片受體，同時抑制5－羥色胺及去甲腎上腺素再攝取，同時兼具鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用。相比其他口服阿片鎮(zhèn)痛藥，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果弱，且安全性沒有明顯優(yōu)勢，一般不推薦為一線用藥。氨酚曲馬多可在較低劑量下達到單方制劑相同的鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應。適用于各種中、重度的急性、慢性疼痛，如偏頭痛、骨性關(guān)節(jié)炎、慢性腰痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)痛、癌性疼痛及外傷后、手術(shù)后疼痛的治療。癲癇患者或被認為有癲癇發(fā)作危險的患者（如：腦部創(chuàng)傷、代謝異常、酒精和藥物的戒斷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）應慎用。老年患者慎用。腎功能不全患者應慎用，如必須使用，肌酐清除率低于30ml/min，建議延長服藥間隔，且12h的用量不得超過2片。目前尚無肝功能損害患者的研究資料，不推薦使用。尚無本藥物用于16歲以下人群的安全性和有效性的資料。酒精、安眠藥、麻醉劑、中樞鎮(zhèn)痛藥、阿片類或精神藥物急性中毒的患者禁用。

四、藥物不良反應及注意事項??1.不良反應：復方阿片類鎮(zhèn)痛藥最常見的不良反應包括便秘、頭暈及惡心嘔吐。其他不良反應包括皮疹、皮膚瘙癢、嗜睡及尿潴留等；氨酚氫可酮有引發(fā)呼吸抑制、不規(guī)則呼吸或周期性呼吸的可能。

??2.注意事項：復方阿片類藥物與抗癲癇藥、抗抑郁藥或其他麻醉鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用時會產(chǎn)生疊加的中樞抑制效應，應注意可能會出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜，如嗜睡，意識障礙等，嚴重者可發(fā)生呼吸抑制。此外，與上述藥物合用時，便秘與尿潴留的發(fā)生概率也會大大增加。因此，聯(lián)合用藥時應減少其中一種或全部藥物的劑量。

??阿片類鎮(zhèn)痛藥使用過程中需進行成癮性的風險評估，既往有酒精或藥物濫用史或依賴史的個體較易出現(xiàn)成癮性。鎮(zhèn)痛藥療效欠佳時盲目增加用量，可能會導致藥物成癮，故醫(yī)生應對患者臨床表現(xiàn)及心理狀況進行動態(tài)評估和實時干預。如需停藥，原則上應在兩周內(nèi)平穩(wěn)遞減藥量，以防出現(xiàn)戒斷癥狀。

??復方制劑用于治療神經(jīng)病理性疼痛時，應聯(lián)合抗癲癇藥或抗抑郁藥物。

五、共識聲明??1.復方阿片類鎮(zhèn)痛藥物主要是對乙酰氨基酚或布洛芬復合弱阿片/強阿片鎮(zhèn)痛藥。除氫可酮外均屬于非精神類藥品，不受處方管制。

??2.復方阿片類鎮(zhèn)痛藥的應用遵循了多模式鎮(zhèn)痛原則，具有多重鎮(zhèn)痛機制和協(xié)同作用，鎮(zhèn)痛效果強于單方制劑，起效時間快，不良反應少。

??3.復方阿片類鎮(zhèn)痛藥適應于急慢性、中重度疼痛的治療。

??4.復方阿片類鎮(zhèn)痛藥應在醫(yī)生指導下規(guī)范應用，避免過量使用，長期應用應注意監(jiān)控藥物不良反應。

??5.復方阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛效果不佳，應在醫(yī)生指導下更換藥物或選用微創(chuàng)介入等其他治療方法。

指南/共識制定專家委員會成員

（按姓氏筆畫順序排列）

馬?柯（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院疼痛科）

王云霞（湖北省第三人民醫(yī)院疼痛科）

馮?藝（北京大學人民醫(yī)院疼痛科）

呂?巖（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院疼痛科）

劉廣召（河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院疼痛科）

劉先國（中山大學中山醫(yī)學院疼痛研究中心）

劉延青（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院疼痛科）

劉金鋒（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二