藥理學(xué)-第28章作用于血液與造血器官的藥物

作用于血液及造血器官的藥物

第二十八章

第一節(jié)

抗凝血藥

第二節(jié)

抗血小板藥

第三節(jié)

纖維蛋白溶解藥

第四節(jié)

促凝血藥

第五節(jié)

抗貧血藥

第一節(jié)抗凝血藥1抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。2Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

組織凝血激素

Ⅳ

Ca2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前轉(zhuǎn)變素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血漿凝血激酶

Ⅹ

Stuart-Prower因子Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)

Ⅻ

接觸因子ⅩⅢ

纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（bloodclottingfactors）

前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板的磷脂蛋白質(zhì)有限水解“瀑布”樣的反應(yīng)鏈01.凝血過(guò)程02.ΧΧa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白1凝血過(guò)程：三階段21D—葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺殘基交替排列2直鏈粘多糖3分子量為5—30kDa，平均12kDa4藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取[化學(xué)結(jié)構(gòu)與來(lái)源]肝素(heparin)基本結(jié)構(gòu)【藥理作用】1.肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用?？鼓涪螅╝ntithrombinⅢ,ATⅢ）ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑與凝血酶通過(guò)精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成ATⅢ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上1肝素與ATⅢ所含的賴氨酸結(jié)合后引起ATⅢ構(gòu)象改變，使ATⅢ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。2一旦肝素-ATⅢ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子ATⅢ結(jié)合而被反復(fù)利用。3ATⅢ-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)。4分子越長(zhǎng)則酶抑制作用越大。降脂作用使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL停藥后“反跳”肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時(shí)。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長(zhǎng)。A【體內(nèi)過(guò)程】B栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。01【臨床應(yīng)用】02自發(fā)性出血注射魚精蛋白（protamine）01血小板缺乏02早產(chǎn)及胎兒死亡03質(zhì)疏松

04【不良反應(yīng)】1低分子量肝素(low-molecuIar-weightheparins，LMWHs)2依諾肝素（enoxaparin）3替地肝素(tedelparin)糖單位小于18，其抗凝作用不以監(jiān)測(cè)aPTT決定，而應(yīng)測(cè)定抗Xa活性。與血漿蛋白、基質(zhì)蛋白、PF4的親和力低，有更好的量效關(guān)系tl／2比肝素長(zhǎng)2-4倍。與肝素比較較少與PF4結(jié)合，較少誘導(dǎo)血小板減少促組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放骨Ca2+丟失輕No.1水蛭唾液中的抗凝成分強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(r—hirudin)作用與天然水蛭素相同.No.2水蛭素(hirudin)服抗凝藥基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素雙香豆素（dicoumarol）華法林（warfarin,芐丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）0102香豆素類維生素K拮抗劑抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無(wú)凝血活性的前體階段【藥理作用】01對(duì)已形成的凝血因子無(wú)抑制作用抗凝作用出現(xiàn)時(shí)間較慢需8～12小時(shí)后發(fā)揮作用1～3天達(dá)到高峰停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天02特點(diǎn)：口服吸收完全01與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%t1/2為10～60小時(shí)主要在肝及腎中代謝02【體內(nèi)過(guò)程】與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展01【臨床應(yīng)用】02

阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。巴比妥類、苯妥英鈉誘導(dǎo)肝藥酶，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強(qiáng)。水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。01020304【藥物相互作用】阿司匹林(Aspirin)乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid)第二節(jié)抗血小板藥0201抑制花生四烯酸代謝，減少對(duì)血小板有強(qiáng)大促聚集作用的血栓素A2(TxA2)的產(chǎn)生，使血小扳功能抑制。與環(huán)氧酶活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙?；磻?yīng)，使酶失活對(duì)血小板中環(huán)氧酶的抑制是不可逆的，只有當(dāng)新的血小板進(jìn)入血液循環(huán)才能恢復(fù)02抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2)，后者對(duì)血小板有抑制作用。01強(qiáng)效血小板抑制劑；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干擾血小板膜糖蛋白GP?b／Шa受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活。噻氯匹定(ticlpidine)12對(duì)血小板有抑制作用。抑制磷酸二脂酶。抑制腺苷攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高。雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)潘生丁(persantin)010302激活腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高。既能抑制多種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集與分泌，又能擴(kuò)張血管，有抗血栓形成作用。1前列環(huán)素(prostacyclin，PGl2)2第三節(jié)纖維蛋白溶解藥(fibrinolyticdrugs)使纖溶酶原從Arg560-Val561之間斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1yticdrugs)治療急性血栓栓塞性疾病對(duì)形成已久并已機(jī)化的血栓難已發(fā)揮作用01目前應(yīng)用的纖溶藥主要缺點(diǎn)是對(duì)纖維蛋白的作用無(wú)特異性，溶解血栓同時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重出血。02組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度的特異性，但人體應(yīng)用仍有出血并發(fā)癥，半衰期又短。03為加強(qiáng)特異性以減少出血并發(fā)癥，并延長(zhǎng)半衰期，采用生物工程學(xué)方法研制開發(fā)高效而特異的新纖溶藥的工作正在進(jìn)行。C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生分子量為47kDa的蛋白質(zhì)能與纖溶酶原結(jié)合，形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。因人體內(nèi)常有鏈球菌抗體，尤其是近期有鏈球菌感染者含量更多，可中和鏈激酶，故首次劑量宜大以中和抗體。鏈激酶(streptokinase，SK)靜脈或冠脈內(nèi)注射可使急性心肌梗死面積減少，梗死血管重建血流。對(duì)深靜脈血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有療效。須早期用藥．血栓形成不超過(guò)6h療效最佳。由人腎細(xì)胞合成，無(wú)抗原性。肝、腎滅活。臨床應(yīng)用同SK，用于腦栓塞療效明顯。因價(jià)格昂貴，僅用于SK過(guò)敏或耐藥者。不良反應(yīng)為出血及發(fā)熱，較SK少。禁忌證同SK。01尿激酶(urokinase，UK)02組織型纖溶酶原激活物(t-PA)含527個(gè)氨基酸殘基的絲氨酸蛋白內(nèi)源性t-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生對(duì)血栓部位有一定的選擇性對(duì)循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱．對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍第四節(jié)

促凝血藥維生素K（vitaminK）基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性水溶性維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。這些因子上的谷氨酸殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成9～12個(gè)γ-羧谷氨酸，才能使這些因子具有與Ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性?！舅幚碜饔谩吭隰然磻?yīng)中，氨醌型維生素K被轉(zhuǎn)為環(huán)氧型維生素K，后者在NADH作用下還原為氫醌型，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。010102維生素K缺乏或環(huán)氧化物還原反應(yīng)受阻（被香豆素類），因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，引起出血。02維生素K缺乏引起的出血：梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，新生兒出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致出血。長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維生素K缺乏?！九R床應(yīng)用】12潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫新生兒、早產(chǎn)兒溶血及高鐵血紅蛋白癥葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血?！静涣挤磻?yīng)】第五節(jié)抗貧血藥缺鐵性貧血：鐵劑治療巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸和維生素B12治療再生障礙性貧血：治療比較困難。硫酸亞鐵(ferroussulfate)、構(gòu)椽酸鐵銨(ferricammoniumcitrate)和右旋糖苷鐵(irondextran)等。02鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會(huì)引起小細(xì)胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴(yán)重時(shí)也會(huì)影響兒童行為和學(xué)習(xí)能力。01口服鐵劑以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。食物中血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響。非血紅素鐵和無(wú)機(jī)鐵必須還原為Fe2+才能吸收，吸收很差，受飲食成分干擾。體內(nèi)過(guò)程1201.胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。02.胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收。03.四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，也不利鐵吸收。治療缺鐵性貧血，療效甚佳。硫酸亞鐵吸收良好，價(jià)格也低，最常用。構(gòu)椽酸鐵銨為三價(jià)鐵，吸收差，但可制成糖漿供小兒應(yīng)用。右旋糖酐鐵供注射應(yīng)用，僅限于少數(shù)嚴(yán)重貧血而又不能口服者應(yīng)用。01臨床應(yīng)用02胃腸道有刺激性，可引起惡心、腹痛、腹瀉01便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對(duì)腸壁的刺激作用02小兒誤服1g以上鐵劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺03[不良反應(yīng)]由蝶啶核、對(duì)氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動(dòng)、植物性食品中。葉酸(folicacid)食物中葉酸和葉酸制劑進(jìn)人體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的5—甲基四氫葉酸(5-CH3H4PteGlu)。進(jìn)入細(xì)胞后5-CH3H4PteGlu作為甲基供給體使維生素B12轉(zhuǎn)成甲基B12，而自身變?yōu)镠4PteGlu，后者能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝01藥理作用02用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。對(duì)葉酸對(duì)抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無(wú)效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calciumleucovorin)治療。對(duì)維生素B12缺乏所致“