第34章 胰島素及口服降血糖藥課件

第34章胰島素及口服降血糖藥胰島素與口服降血糖藥

第34章胰島素及口服降血糖藥

目標(biāo)與內(nèi)容一了解胰島素分泌和胰島素受體的作用；二掌握胰島素臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；三掌握口服降血糖藥分類及臨床應(yīng)用；四掌握胰島素及口服降血糖藥臨床護(hù)理要點第34章胰島素及口服降血糖藥一、概述1型(胰島素依賴型糖尿病,Insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)2型(非胰島素依賴型糖尿病,non-insulindependentdiabetesmellitus,NIDDM)第34章胰島素及口服降血糖藥糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖（FPG）正常范圍：3.9～6.0mmol/L（70～108mg/dl）1999年10月我國糖尿病學(xué)會采納1.糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）或2.空腹血漿葡萄糖（FPG）水平≥7.0mmol/L（126mg/dl）或3.OGTT試驗中，2hPG水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）概述概述臨床表現(xiàn)及預(yù)后：

1.代謝紊亂綜合癥：胰島素

高血糖

多飲,多尿,多食,體重減少2.急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷,酮癥酸中毒3.慢性并發(fā)癥：1）動脈粥樣硬化癥：心,腦,腎,肢體,視網(wǎng)膜2）神經(jīng)病變：3）其他合并癥：肺結(jié)核,細(xì)菌性/皮膚真菌感染等概述糖尿病治療藥物的分類(一)胰島素insulin(二)口服降糖藥

1.胰島素增敏劑：

羅格列酮roblglitazone，吡格列酮pioglitazone；2.磺酰尿類:

甲苯磺丁脲tolbutamine，氯磺丙脲chlorpropamide；3.雙胍類:

苯乙福明phenformin,

二甲雙胍metformin;4.

-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖acarbose一、胰島素Insulin【來源及分泌調(diào)節(jié)】B細(xì)胞:

胰島中心部分,分泌胰島素；A細(xì)胞:圍繞于B細(xì)胞外層,分泌胰高血糖素;D細(xì)胞:分布于A細(xì)胞層內(nèi),分泌生長抑素;PP細(xì)胞:少；周邊分布；分泌胰多肽第34章胰島素及口服降血糖藥胰島素Insulin【化學(xué)性質(zhì)】1.分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)，A,B兩條多肽鏈組成，通過兩個二硫鍵相連。A鏈有21個氨基酸殘基,B鏈有30個氨基酸殘基2.藥用:提取自豬,牛胰腺，異性蛋白具抗原性。3.加鋅或加堿性魚精蛋白

溶解度降低且穩(wěn)定

延緩吸收

中或長效制劑；4.室溫或4℃冷藏保存；冷凍可致活性下降。5.蛋白酶,乙醇,強酸,強堿可致變性。第34章胰島素及口服降血糖藥【體內(nèi)過程】1.易被消化酶破壞

口服無效

須注射給藥。2.代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(速效胰島素：正規(guī)胰島素賴脯人胰島素)3.加鋅或加堿性魚精蛋白

中效及長效制劑

注射部位發(fā)生沉淀。4.中長效制劑均為混懸劑,不可靜注5.主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解第34章胰島素及口服降血糖藥【作用】1.對代謝的影響：1)糖代謝：

血糖

葡萄糖無氧酵解和有氧氧化

，糖原合成

血糖去路

糖原分解和糖異生

血糖來源

2)脂肪代謝：促進(jìn)合成,抑制分解

游離脂肪酸和酮體生成減少。3)蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)的合成，與生長激素有協(xié)同作用。4)鉀離子轉(zhuǎn)運:激活Na+-K+-ATP酶,促K+內(nèi)流,增高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。2.促生長作用：在胎兒發(fā)生期，刺激細(xì)胞增殖3.其他作用：加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流量第34章胰島素及口服降血糖藥【作用機(jī)制】作用機(jī)制假說胰島素誘導(dǎo)第二信使形成與INsRα-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的合成及轉(zhuǎn)運活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運與細(xì)胞膜上胰島素受體

亞單位結(jié)合1.促進(jìn)靶細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運；2.改變有關(guān)酶的活性；3.促進(jìn)大分子物質(zhì)的合成。第34章胰島素及口服降血糖藥-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ

ATP蛋白質(zhì)ADP磷酸化蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應(yīng)第34章胰島素及口服降血糖藥【臨床應(yīng)用】1.糖尿?。?）胰島素依賴型(Ⅰ型）糖尿?。?）重度非胰島素依賴型(Ⅱ型）糖尿病:

飲食控制或口服降血糖藥無效者。3）輕中度糖尿病并發(fā)感染,高熱,甲亢,消耗性疾病,或有妊娠,分娩,手術(shù),創(chuàng)傷等。4）糖尿病酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷：2.細(xì)胞內(nèi)缺鉀：葡萄糖，胰島素和氯化鉀合用(GIK或極化液)

防治心肌梗塞時的心律失常。第34章胰島素及口服降血糖藥【不良反應(yīng)】1.低血糖癥：胰島素過量、未按時進(jìn)餐或運動過多所致。速效制劑:交感神經(jīng)興奮癥狀(饑餓感,出汗,心跳加快,震顫)；中長效制劑:

中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛,精神情緒改變,運動障礙)。血糖<40mg/dl時可致昏迷,驚厥,休克,甚至嚴(yán)重腦損傷及死亡。乙醇：

抑制糖異生

肝糖輸出

受體阻斷劑

阻斷低血糖時的代償性升血糖反應(yīng)，掩蓋癥狀；2.反應(yīng)性高血糖：低血糖

代償性調(diào)節(jié)

生長激素,腎上腺素,胰高血糖素及糖皮質(zhì)激素分泌過多

高血糖。第34章胰島素及口服降血糖藥3.過敏反應(yīng)：4.胰島素抵抗性（耐受性）：1）急性耐受性：并發(fā)感染,創(chuàng)傷,手術(shù),或其它應(yīng)激狀態(tài)時，

生長激素,腎上腺素,胰高血糖素及糖皮質(zhì)激素

2）慢性耐受性：

200IU/日且無并發(fā)癥者。（1）體內(nèi)生成了胰島素抗體；（2）體內(nèi)拮抗胰島素的物質(zhì)增多；（3）胰島素受體數(shù)目和親和力減少等。5.注射部位脂肪萎縮：第34章胰島素及口服降血糖藥【藥物相互作用】1.利尿藥:

噻嗪類,速尿,氯苯甲噻嗪—抑制內(nèi)源性胰島素分泌；2.糖皮質(zhì)激素，腎上腺素等：升高血糖，拮抗胰島素作用；3.甾體激素避孕藥:影響胰島功能4.

-受體阻斷劑:

阻斷低血糖時的代償性升血糖反應(yīng)，且可掩蓋心率加快等早期低血糖癥狀，可致嚴(yán)重低血糖，5.保泰松:

加強胰島素作用。6.乙醇:

抑制糖異生，減少肝臟的葡萄糖輸出

應(yīng)用胰島素的糖尿病人大量飲酒

嚴(yán)重低血糖，甚至死亡

戒酒。第34章胰島素及口服降血糖藥二、口服降血糖藥（一）胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物常用藥物：曲格列酮(troglitazone)羅格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)第34章胰島素及口服降血糖藥藥理作用1.改善胰島素抵抗：增強肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性2.改善糖及脂肪的異常代謝，降低血糖3.預(yù)防2型糖尿病的血管并發(fā)癥4.改善胰島B細(xì)胞功能降血糖作用機(jī)制：競爭性激活過氧化物酶增殖體受體

（PPAR

）應(yīng)用：只適用于胰島功能尚存的2型糖尿病及胰島素受體敏感性降低患者可單用或與雙胍類合用。第34章胰島素及口服降血糖藥（二）

磺酰脲類【化學(xué)】共同的結(jié)構(gòu)是苯磺酰脲，只是兩端側(cè)鏈不同?！痉诸悺考妆交嵌‰?tolbutamide,D-860,甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）格列本脲（glibenclamide,優(yōu)降糖）格列喹酮（gliqridone,糖適平）格列吡嗪（glipizide,美吡達(dá)）格列波脲（glibormuride,克糖利）格列美脲（glimepiride）格列齊特（gliclazide,甲磺吡脲,達(dá)美康)第二代磺酰脲類第三代磺酰脲類第34章胰島素及口服降血糖藥【藥理作用及作用機(jī)制】1.降血糖作用：對胰島功能尚存的糖尿病人有降血糖作用對嚴(yán)重的糖尿病人療效亦不佳。

機(jī)制：1）刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，反復(fù)用藥可使B細(xì)胞增生。2）增強靶細(xì)胞受體對胰島素的敏感性第34章胰島素及口服降血糖藥β細(xì)胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↓胰島素第34章胰島素及口服降血糖藥【藥理作用及作用機(jī)制】2.對水排泄的影響：氯磺丙脲

促進(jìn)抗利尿激素分泌

抗利尿作用

用于尿崩癥。但可產(chǎn)生稀釋性低血鈉癥，對糖尿病人不利。甲磺丁脲和優(yōu)降糖均無此作用。3對凝血功能的影響：格列齊特、格列波脲

減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成、恢復(fù)纖溶活力作用。第34章胰島素及口服降血糖藥【體內(nèi)過程】1.口服吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率高。2.多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物,經(jīng)尿排泄。3.甲苯磺丁脲作用最弱，維持時間最短，氯磺丙脲t1/2較長，連續(xù)服用5~6天血藥濃度達(dá)高峰，每日只需給藥一次，增量應(yīng)慎重。第34章胰島素及口服降血糖藥【臨床應(yīng)用】1.糖尿?。?)胰島功能尚存的輕、中度糖尿病:與胰島素、雙胍類或葡萄糖苷酶抑制劑有相加作用。一般不主張加用磺酰脲類的其它制劑。

2)對胰島素產(chǎn)生耐受性的病人：2.尿崩癥：氯磺丙脲

可促進(jìn)抗利尿素的分泌，用量0.1-0.3g/日可使尿量明顯減少。第34章胰島素及口服降血糖藥【不良反應(yīng)】

本類藥物比較安全，不良反應(yīng)發(fā)生率約4%。1.常見不良反應(yīng):

胃腸道不適，惡心，腹痛，腹瀉。中樞神經(jīng)癥狀:如精神錯亂，眩暈，嗜睡，共濟(jì)失調(diào)，白細(xì)胞和血小板減少膽汁郁積性黃疸及肝損害。大劑量氯磺丙脲更易發(fā)生甲狀腺功能減退，在動物大劑量可引起畸胎，孕婦禁用。2.低血糖反應(yīng)：老年患者不宜用氯磺丙脲，新型磺酰脲類較少引起低血糖。第34章胰島素及口服降血糖藥【藥物相互作用】1.與高血漿蛋白結(jié)合率藥物合用

競爭蛋白結(jié)合位點（如保泰松，水楊酸鈉，吲哚美辛，雙香豆素，磺胺類，青霉素等）

游離藥物濃度上升

低血糖反應(yīng)。2.氯丙嗪，糖皮質(zhì)激素，噻嗪類利尿藥，口服避孕藥均可降低磺酰脲類的降血糖作用。第34章胰島素及口服降血糖藥（三）雙胍類常用藥物：二甲雙胍（metformin,DMBG,甲福明,降糖片)苯乙雙胍（phenformn，DBI,苯乙福明,降糖靈)(國內(nèi)少用：丁雙胍,buformin）。第34章胰島素及口服降血糖藥【藥理作用及機(jī)制】不刺激B細(xì)胞,不增加胰島素分泌降血糖作用機(jī)制1.減少葡萄糖在腸道的吸收，減少肝內(nèi)糖異生2.促進(jìn)組織攝取葡萄糖，增加肌肉組織中糖的無氧酵解，3.改善胰島素與受體結(jié)合，增強胰島素作用4.拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質(zhì)的作用5.抑制VitB12在腸道的吸收，亦可減輕體重第34章胰島素及口服降血糖藥【體內(nèi)過程】口服易吸收，起效快，作用維持短；血漿蛋白結(jié)合率低；大部分在體內(nèi)代謝，腎排泄?！緫?yīng)用】1.輕癥非胰島素依賴性糖尿病，尤適用于肥胖者我國仍可使用苯乙雙胍，但每日劑量不得超過75mg。