頭頸部鱗狀細胞癌 PDL1 表達臨床病理檢測中國專家共識（2024版）

專家共識(2024版)【摘要】程序性死亡配體1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)表達水常見的惡性腫瘤，占所有頭頸部癌的90%以上[1-2],腫瘤起源于口腔、鼻咽、NSCC患者中位總生存時間僅為10~13個月[1]。免疫治療的興起可顯著改善復準2個抗程序性死亡受體1(programmeddeath-1,PD-1)藥物(帕博利珠單eddeath-ligand1,PD-L1)表達綜合陽性評分(combinedCPS)≥1的復發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC患者的一線治療[6]。2以下為共識要點推薦等級標準[9]:(1)強推薦：基于高或中級別證據(jù)，抑制劑(納武利尤單抗)對照標準治療(西妥昔單抗、甲氨蝶呤或多西他賽),6.0%,高于對照組的16.6%,風險比為0.70(P=0.01)[10]。進一步分析發(fā)現(xiàn)，鉑類及5-氟尿嘧啶),結(jié)果顯示，在CPS≥20及CPS≥1的HNSCC患者中，帕7和0.0086);而帕博利珠單抗聯(lián)合化療組，總?cè)巳嚎偵娅@益[12]。進一步明顯獲益[13-14]?；谝陨辖Y(jié)果，美國FDA批準PD-L1表達檢測作為伴隨推薦)。療前檢測PD-L1表達(推薦級別：強推薦)。帕博利珠單抗對應的PD-L1抗體克隆號為22C3,納武利尤單抗對應的PDAutoStainerLink48[1]。akoAutoStainerLink48檢測平臺(推薦級別：強推薦)。pathiou等[15]研究結(jié)果顯示，蠟塊保存20~24個月后，CPS和TPS與初始評分結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.36和0.78);蠟塊保存25~36個月后，與蠟塊保存37~48個月后，CPS平均降低18.44(P<0.0001),TPS平均降低12.9或2~8℃條件下>4個月)存儲的白片[9,16]。內(nèi)的石蠟包埋組織進行檢測，已切好的白片需在2個月內(nèi)(室溫保存)或4個月內(nèi)(2~8℃保存)完成檢測(推薦級別：強推薦)。理的標本不適合用于PD-L1表達檢測(推薦級別：強推薦)。腫瘤細胞和腫瘤相關(guān)炎性細胞(淋巴細胞及巨噬細胞)的PD-L1表達水平，評分公式如下[12]:L1表達CPS評分病例如圖1所示。細胞及巨噬細胞)的PD-L1表達水平，腫瘤相關(guān)炎性細胞的范圍界定采用20區(qū)(推薦級別：強推薦)。TPS判讀僅針對腫瘤細胞，為明確的全部或部分細胞膜染色(任何強度)的陽性腫瘤細胞占所有活性浸潤性腫瘤細胞的百分比[10],評分公式如下：共識意見9:TPS判讀僅評估浸潤性腫瘤細胞PD-L1表達情況，結(jié)果以百分數(shù)表示(推薦級別：強推薦)。Downes等[18]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過PD-L1表達判讀培訓的病理醫(yī)師在評估HNSCC病例CPS和TPS時具有優(yōu)良的一致性，認為可以提高不同病理醫(yī)師評分一致性的措施包括以下3點：(1)制定統(tǒng)一的評分和報告系統(tǒng)；(2)明確判讀準則的正式培訓；(3)對于具有挑戰(zhàn)性的或處于閾值附近的病例，多位病理醫(yī)師共同討論得出一致的結(jié)果。Nuti等[19]同樣發(fā)現(xiàn)經(jīng)過培訓的病理醫(yī)師評估HNSCC中PD-L1表達時，以CPS≥1為閾值時一致率為94.1%;以CPS≥20為閾值時一致率為86.5%。共識意見10:CPS和TPS判讀人員須參加相關(guān)培訓，獲得判讀資質(zhì)證書或科室判讀授權(quán)后方可進行結(jié)果判讀。對于處于閾值附近的病例，建議3位及以上的醫(yī)師共同參與讀片確定最終結(jié)果(推薦級別：推薦)。KEYNOTE-048臨床試驗中，共納入了882例HNSCC病例，其中128例(14.5%)CPS<1;373例(42.3%)1≤CPS<20;381例(43.2%)CPS≥20[12]。Cerbelli等[20]研究發(fā)現(xiàn)，11.7%的HNSCC病例CPS<1;48.8%病例1≤CPS<20,39.5%病例CPS≥20,但其納入的總病例數(shù)偏少，僅為43例。國內(nèi)多中心EXCEED研究納入402例HNSCC病例，其中65例(16.2%)CPS<1;169例(42.0%)1≤CPS<20;168例(41.8%)CPS≥20[21]。以上國內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示，各研究隊列中H免選擇含有壞死組織、擠壓細胞及固定不佳的評分一致性為36%;使用CPS評分時，同一個病例中6個不同位置的粗針穿刺H活檢標本和手術(shù)標本CPS一致性，發(fā)現(xiàn)23對樣本中，分別有4例活檢標本和6例手術(shù)標本CPS≥20,分別有14例活檢標本和12例手術(shù)標本CPS為1~19,活檢組織行PD-L1表達檢測(推薦級別：推薦)。C的陽性病例數(shù)比例分別為27.3%(9/33)和36.4%(12/33),CPS一致率為66.KEYNOTE-048前瞻性臨床試驗中-L1表達檢測[12]。但研究發(fā)現(xiàn)HNSCC原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶樣本PD-L1表51%的原發(fā)灶樣本CPS≥20,43%的轉(zhuǎn)移灶樣本CPS≥20,總體而言，27對(33%)為0.446)[25]。Ambrosini-Spaltro等[26]發(fā)現(xiàn)23.3%的HNSCC病例原發(fā)樣本中CPS稍高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶(47.2比42.2),但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.deRuiter等[28]研究發(fā)現(xiàn)，147例HNSCC中，以CPS≥1為閾號為22C3的陽性病例數(shù)為67例，克隆號為SP相關(guān)系數(shù)為0.22;以CPS≥20為閾值時，22兩者相關(guān)系數(shù)為0.26;以TPS≥1%為閾值時，22C3陽性為40例，SP263陽性為71例，兩者相關(guān)系數(shù)為0.43;以TPS≥50%為閾值時，22C3陽性為1例，SP263種不同克隆號抗體(22C3、28-8、SP263、SP142、E1L3N)表達情況，75例病為10例，E1L3N為41例，結(jié)果同樣顯示一致性較差[29]。但另兩項樣本量較小的研究(樣本量分別為43例和40例)均顯示22C3和SP263一致性良好[20,選對照[9,17]。陰性對照試劑片陰性對照試劑片內(nèi)部陽性對照組織待檢組織內(nèi)部陰性對照組織內(nèi)部陽性對照組織、內(nèi)部陰性對照組織和待檢組織一同檢測，待檢組織同時另切一張切片進行陰性對照試劑染色共識意見16:進行PD-L1免疫組織化學染色時，需在切片上同時設(shè)置內(nèi)部陽性對照組織和內(nèi)部陰性對照組織，與待檢組織一同染色，待檢組織需另切一張切片進行陰性對照試劑染色(強推薦)。用于PD-L1免疫組織化學染色的組織需嚴格符合固定時間，保證切片質(zhì)量上佳。染色完成后，按順序評估陽性對照組織、陰性對照組織、陰性對照試劑染色、扁桃體組織(可選)和待檢組織的染色情況，出現(xiàn)任何非特異或異常染色時，應重新進行PD-L1免疫組織化學染色后再進行判讀。為了保證PD-L1免疫組織化學染色的穩(wěn)定和準確，應定期開展室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控。共識意見17:嚴格按順序評估內(nèi)部陽性對照組織、內(nèi)部陰性對照組織、陰性對照試劑染色和待檢組織的染色情況，任何對照組織或待檢組織出現(xiàn)非預期結(jié)果時，需重新設(shè)置完整的對照完成一次新的染色后再行評估(推薦級別：強推薦)。共識意見18:因樣品固定不佳、切片上組織卷曲、刀痕及白片保存不當?shù)炔畹揭话?Kappa值為0.43和0.64)。因此，使用LDT需要嚴格的方法驗證及HNSCC中PD-L1表達是臨床篩選可能從免疫治療獲益的患者的關(guān)鍵指標，制定了本專家共識，旨在解決PD-L1表達臨床病理檢測中常見問題、規(guī)范檢測流程和結(jié)果判讀。本專家共識供臨床病理科、有資質(zhì)的檢測機構(gòu)等開展PD-L1表1頭頸部鱗狀細胞癌中PD-L1表達檢測報告模板基本信息檢測試劑(克隆號):檢測平臺：質(zhì)量控制腫瘤細胞數(shù)量是否足夠：是[]/否[]內(nèi)部陽性對照組織染色結(jié)果：成功[]/失敗[]內(nèi)部陰性對照組織染色結(jié)果：成功[]/失敗[]陰性對照試劑染色結(jié)果：成功[]/失敗[]正常扁桃體染色結(jié)果：成功[]/失敗[]綜合陽性評分原發(fā)灶：復發(fā)灶：轉(zhuǎn)移灶：腫瘤比例評分原發(fā)灶：復發(fā)灶：轉(zhuǎn)移灶：[1]CohenE,BellofCancerconsensusstatementonimmunotherapyforferCancer,2019,7(1):184.DOI:10.1186/s40425-019-0662-5.tionclassificationofheadandnecktumours[M].Lyon:I[3]JohnsonDE,BurtnessB,LeemansCR,etal.Heacellcarcinoma[J].Nas41572-020-00224-3.cerJClin,2017,67(1):7-30.DOI:10.3322/caac.21387.[5]DasteA,LarroquetteM,GibsonImmunotherapy,2024,16(3):187-197.DOI:10.2217/imt-2023-0174.mmunotherapyresponseinheadandneckcancer[J]020,84:101977.DOI:10.1016/j.ctrv.2020.101977.[7]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會頭頸外科組，中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會頭頸外科學組.頭頸部鱗狀細胞癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2023,58(11):1061-1076.DOI:10.3760/cl15330-20230612-00272.[8]KaurA,KuchtaK,Waytumorsandsynchronouslymphnodemetastasesinrese23,147(4):442-450.DOI:10.5858/arpa.2021[9]薛麗燕，李印，黃鏡，等.中國食管癌PD-L1蛋白表達檢測臨床病理專家共識[J].中華腫瘤雜志，2023,45(4):291-297.DOI:10.3760/11215currentsquamous-cellcarcinomaoftheheadandneck[J].NEnglJMed,2016,375(19):1856-1867.DOI:10.1056/NEJMoa1602252.[11]CohenE,SoulièresD,LeTourneauC,etmethotrexate,docetaxel,orcetuximabforrecurrentormetastatichead-and-necksquamouscellpen-label,phase3study[J].Lancet,2019,393(10167):156-167.DOI:[12]BurtnessB,HarringtonKJ,GreilR,etrwithchemotherapyversuscetuximabwithchemotherapyforrecurrent048):arandomised,open-label,phase(10212):1915-1928.DOI:10.1016/S0140-6736(19)32591-7.[13]BurtnessB,Rischinthchemotherapyforrecurrentnd-1combinedpositives332.DOI:10.1200/JC0.21.02198.ediatecombinedpositivescoreswithoutcomouscellcarcinoma:secondaryanalysisofKeynote02022,8(8):1216-1218.DOI:10.1001/jamaoncol.2022.1846.[15]KarpathiouG,VincentM,DuinheadandneckcancertissuespecimensdecreaseswiolResPract,2022,237:154042.DOI:10.1016/j.prp.2022.154042.(2):121-129.DOI:10.3760/112151-20230922-00203.學雜志，2021,50(7):710-718.DOI:10.3760/l12151-20210228-0[18]DownesMR,SlodkowskaE,KatabiN,etal.Inter-andintraobservuamouscellcarcinoma,urothelialcarcinomaandbreastcarcinoma[J].Histopathology,2020,76(2):191-200.DOI:10.1111/his.13946.[19]NutiS,ZhangY,ZerroukiN,etaobserverreproducibilityamongpathologistsassessingPD-Lssmultipleindications[J].Histopathology,2022,81(6)I:10.1111/his.14775.[20]CerbelliB,GirolamiI,EccherA,etal.Evaluatingprogrammeddeath-ligand1(PD-L1cordancebetweenthe22C3PharmDxassectionsfromamulticentrestudy[J].His7-406.DOI:10.1111/his.14562.[21]LuH,KuangD,ZhouP,etal.PDdy):amulticentreretrospecti2023-209059[pii].DOI:10.1136/jcp-2023-209059.[22]RasmussenJH,LelkaitisG,HakanssonK,etal.Intratumorhe[J].BrJCancer,2019,120(10):1003-1006.DOI:10.1038/s41416-019[23]HirshorenN,Al-KharoufI,WeinbergerJM,etal.SpatialintrumoralheterogeneityexpressionofPD-L1antigeninheadandnecksquamouscellcarcinoma[J].Oncology,2021,99(7):4entofPD-L1expression2021,119:105368.DOI:10.1016/j.oraloncology.2021.105368.程序性死亡配體1表達對比分析[J].中華口腔醫(yī)學雜志，2022,57(11):1113-1118.DOI:10.3760/112144-20220730-00424.[26]Ambrosini-Spaltroioninheadandneckcarcinomabycombinedpositonamongpreoperativebiopsy,tumorresection,sis[J].VirchowsArch,2022,481(1):93-99.DOI:10.1007/s00428-022harmDxcombinedpositivescoreantDifference?[J].ApplImmunohistochem0-554.DOI:10.1097/PAI.0000000000001140.[28]deRuiterEJ,MulderFJ,KoomenBM,etal.ComparisonofthreePD-L1immunohistochemicalassanoma(HNSCC)[J].ModPathol,2021,34(6):1125-1132.DOI:10.1[