《中國女性乳腺癌患者糖尿病和糖尿病前期管理專家共識》 （2024版）

期管理專家共識》(2024版),希望通過本共識規(guī)范乳腺癌患者血糖異常的管easeofbreastcancer,CDBC)的預(yù)防與管理[3-4]。我國正常人群糖尿病(diabetesmellitus,DM)和糖尿病前期(prediabetes,pre-DM)的發(fā)病率高，《中國女性乳腺癌患者糖尿病和糖尿病前期管理專家共識》(2024版),為乳糖尿病患病率為0.67%。2008年，我國20歲以上成人糖尿病和pre-DM患病率分別為9.7%(女性8.8%)和15.5%(女性14.9%),成為全球第一糖尿病大國。到2010年，我國18歲以上成人糖尿病患病率上升為11.6%(女性11.0%),而已診斷糖尿病患病率僅為3.5%(女性3.4%),新診斷糖尿病患病率為8.1%(女性7.7%),pre-DM患病率為50.1%(女性48.1%)。2015~2017年，根上升趨勢，2年時(shí)危險(xiǎn)比(hazardratio,HR)為1.07,10年時(shí)HR上升為1.2ts,SEER)的研究顯示[17],2005~2013年，在14506例既往無糖尿病史的乳腺癌患者(≥66歲)中隨訪≥2年后，3234例(22.3%)發(fā)展為糖尿病，顯著高于對照組(16.5%)。而美國國防部癌癥登記處相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[18],乳腺癌患者(20~80歲)中糖尿病患病率約16.9%,8.4%患者在診斷乳腺癌前患糖尿病，8.5%為18.1%,顯著高于對照組(14%)[19]。腺癌患者中pre-DM的比例為35%(其中自我報(bào)告的pre-DM的比例僅為1.7%,而通過血液檢測額外發(fā)現(xiàn)的pre-DM的比例高達(dá)33.3%),糖尿病高達(dá)48.8%[2和病史判斷糖尿病，結(jié)果顯示，在43例絕經(jīng)后乳腺癌患者中有15例(34.88%)患糖尿病或空腹血糖受損，而正常對照組86例中僅有15例(23.26%)[23-24]。有研究分析臺灣4607例年齡≥55歲(絕經(jīng)后)的原發(fā)性乳腺癌患者和23035例年齡匹配的無乳腺癌對照組(平均年齡58.6±9.1歲),調(diào)整飲食、收入、處轉(zhuǎn)移的原發(fā)性乳腺癌患者中，164例(4.9%)有2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)病史[26]。該中心2012~2013年對79例初診和96例化療后糖耐量異常比例(pre-DM及糖尿病)高達(dá)75.9%,化療后降至61.5%[27]。同為4.3%(345/7995例)。根據(jù)中國(1999年WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，對其中行1.1%(161/764例),pre-DM發(fā)生率為43.7%(334/764例),而糖耐量正常(nor-malglucosetolerance,NGT)僅占35.2%(269/764例);故推算7995例乳腺癌患者中總糖尿病發(fā)生率約為24.5%、總pre-DM發(fā)生率約為41.8%,明顯高于1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)下中國女性糖尿病(8.8%)及pre-DM(14.9%)的發(fā)生患者分析顯示，新診斷糖尿病發(fā)生率為21.1%(161/764例),pre-DM發(fā)生率為52.1%(398/764例),而NGT僅占26.8%(205/764例);故推算7995例乳腺癌患者中總糖尿病發(fā)生率約為24.5%、總pre-DM發(fā)生率約為49.9%,明顯高于1997年ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)下中國女性人群的總糖DM發(fā)生率(34.9%)(表1)。在所有女性乳腺癌糖尿病患者中，未知曉率約為82.3%,遠(yuǎn)高于中國正常女性人群的58.8%,而pre-DM的未知曉率約為95.6%。達(dá)標(biāo)，遠(yuǎn)低于中國女性糖尿病人群的知曉率(41.2%)和接受治療率(37.0%)。pre-DM的377例患者重新分析發(fā)現(xiàn)，有97例(25.7%)經(jīng)1h血糖診斷為糖尿病。在231例NGT患者中，有5例(2.2%)經(jīng)1h血糖診斷為糖尿病，72例(312%)經(jīng)1h血糖診斷為pre-DM;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在無糖尿病病史的乳腺者中，新診斷糖尿病發(fā)生率為33.8%,pre-DM發(fā)生率為46.1%;由此推算在7995例乳腺癌患者中，總糖尿病發(fā)生率約為36.7%,總pre-DM發(fā)生率為44.1%,而知曉率僅為11.8%,治療率僅為8.9%(表1)。推薦1:糖尿病和糖尿病前期是臨床腫瘤醫(yī)師需關(guān)注的乳腺癌重要伴隨疾病，應(yīng)重視其篩查、診斷與防治(專家共識度：100%)表1不同DM及pre-DM診斷標(biāo)準(zhǔn)下的乳腺癌患者及中國成年女性年齡分(歲)[例(%)]發(fā)生率(%)乳腺癌患者(%)中國成年女性(%)新診斷DM發(fā)生率pre-DM發(fā)生率總DM發(fā)生率總p00>50~<592183(27.3)(歲)乳腺癌患者(%)中國成年人群(%)IDF最新建議的新增診斷標(biāo)準(zhǔn)下的乳腺癌患者(%)002糖尿病與乳腺癌的相互關(guān)系糖尿病和乳腺癌二者具有相似的危險(xiǎn)因素，如飲食、肥胖、年齡和環(huán)境因素等，而這種聯(lián)系深層次的分子機(jī)制尚未完全闡明，且兩者之間的因果關(guān)系復(fù)雜且可能相互轉(zhuǎn)化[31-35]。2.1糖尿病對乳腺癌的影響2.1.1高血糖和高胰島素血癥有報(bào)道葡萄糖耐量受損/糖尿病與乳腺癌的發(fā)生、增殖和侵襲性之間的聯(lián)系，可能與高血糖癥[36]有關(guān)。高血糖可加速基因突變的發(fā)生或通過改變血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受體、細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)粘附蛋白等，導(dǎo)致細(xì)胞侵襲性增強(qiáng)，且不可逆[37-38]。根據(jù)Warburg效應(yīng)，癌細(xì)胞的生長成熟需大量葡萄糖支持[39],此時(shí)，高血糖環(huán)境可能有亞基特異性結(jié)合活化胰島素受體，通過激活磷脂酰肌醇3-羥激酶(phosphatidylinositol3-hy-droxykinase,PI3K)途徑及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)途徑，發(fā)揮促F-7人乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程[42]。有報(bào)道胰島素受體在雌激素受體陽性2.1.2胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)糖尿病患者胰島素水平升高可促進(jìn)IGF的合成并抑制IGF結(jié)合蛋白的合成，增加游離IGF水平。IGF可促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、抑制凋亡，還具有胰島素樣的生物學(xué)活性[44]。當(dāng)IGF-1長期刺激癌前乳腺上皮細(xì)胞時(shí)，IGF-1受體會差異VEGF參與促進(jìn)血管生成和淋巴管生成來調(diào)節(jié)乳腺癌轉(zhuǎn)移[45]。有報(bào)道，IGF-12.1.3性激素失衡環(huán)性激素結(jié)合球蛋白的濃度下降，從而促進(jìn)生物活性雌激素(血漿游離雌激素)因芳香化酶活性增強(qiáng)，雌激素在脂肪組織中過量產(chǎn)生[48],瘦素水平升高也導(dǎo)致2.1.4微環(huán)境氧化異常氧化氮活性氧(reactiveoxygen 抑制劑(aromataseinhibitor,AI)治療與糖尿病沒有關(guān)聯(lián)[62,65];而韓國數(shù)相關(guān)(HR:2.40,95%CI:1.26～4.55);使用AI患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)(HR:4.27,95%CI:1.42～12.84)比他莫昔芬的風(fēng)險(xiǎn)(HR:2.25,腺癌患者，在Taselisib組中，任意級別的高血糖發(fā)生率為40.4%,其中3級或4%,3級或更高級別的高血糖發(fā)生率為0.5%。在SOLAR-1試驗(yàn)中[70],晚期乳血糖(包括糖尿病、高血糖、胰島素抵抗和代謝綜合征),其中36.6%患者出現(xiàn)照組發(fā)生3級至4級高血糖不良反應(yīng)也更多(4%比1%)。CI治療的患者中發(fā)生率不到1%[77],大約所有報(bào)告的ICI-DM病例79%出現(xiàn)在與管理(專家共識度：100%)3糖尿病及pre-DM對乳腺癌患者的危害風(fēng)險(xiǎn)增高：女性RR1.90[95%CI:1.87～1.93],男性RR1.73[95%CI:1.70～1.7女性更易出現(xiàn)假體/皮瓣失敗(2.5%比1.6%;P=0.0003)、整體并發(fā)癥(11.6%比5.6%;P<0.0001)和更長的住院時(shí)間(P=0.04)[88]。但也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿4乳腺癌患者糖尿病與pre-DM的診斷和HbAlc檢測的309例無糖尿病史的中國女性乳腺癌患者中分析顯示，乳腺癌患者中HbA1c診斷糖尿病和pre-DM的最佳截?cái)嘀捣謩e為6.0%和5.5%。中國糖尿病患者多伴有餐后高血糖的特點(diǎn)，2007~2008年我國糖尿病流調(diào)顯單純餐后高血糖患者比例達(dá)46.6%,pre-DM中約70.7%為單純性糖耐量異常[29,的檢查是，同時(shí)檢測空腹血糖、0GTT2h血糖及HbA1c[113]。[113](表2~3)。此外，《糖尿病高危人群篩查及干預(yù)專家共識》推薦將中國糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評分(ChineseDiabetesRiskScore,CDRS)體系作為非侵襲性的風(fēng)險(xiǎn)模型[115-116],該評分體系所納入的變量包括年齡、性別、腰圍、身體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,BMI)、收縮壓及糖尿病家族史(表4)。表2糖代謝狀態(tài)分類糖代謝狀態(tài)靜脈血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血糖糖負(fù)荷后2h血糖正常血糖空腹血糖受損糖耐量減低糖尿病表3糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖或HbA1c水平典型DM癥狀加上隨機(jī)血糖(mmol/L)或加上空腹血糖(mmol/L)或加上OGTT2h血糖(mmol/L)或加上HbA1c(%)無DM典型癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn)注：DM為糖尿病，0GTT為口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。典型糖尿病癥狀包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降；隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖，不能用來診斷空腹血糖受損或糖耐量減低；空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒有進(jìn)食熱量年齡(歲)腰圍(cm)男性<75,女性<700男性≥75~<79.9,女性≥70~<74.93男性≥80~<84.9,女性≥75~<79.95男性≥90~<94.9,女性≥85~<89.98男性≥95,女性≥9010收縮壓(mmHg)糖尿病家族史(父母、同胞、子女)性別女性0男性2推薦5:中國女性乳腺癌患者的糖尿病和糖尿病前期發(fā)生率高，且多以餐后高血糖為主、未知曉率高，僅查空腹血糖易漏診；同時(shí)檢測空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(0GTT)2h血糖及糖化血紅蛋白較為理想(專家共識度：98.3%)5乳腺癌患者pre-DM的干預(yù)針對乳腺癌人群各治療時(shí)期進(jìn)行糖尿病篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)pre-DM。pre-DM被認(rèn)為是一種標(biāo)志或分水嶺，它標(biāo)志著發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加[108],還可增加CVD、微血管病變、腫瘤、癡呆、甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)[117-120]。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并對其進(jìn)行有效干預(yù)是預(yù)防或延緩糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵[113]。5.1生活方式干預(yù)乳腺癌pre-DM患者應(yīng)給予生活方式干預(yù)，以降低發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。中國大慶pre-DM干預(yù)研究顯示，生活方式干預(yù)組推薦患者增加蔬菜攝入量、減少酒精和單糖攝入量，鼓勵(lì)超重或肥胖患者減輕體重，增加日常活動量，每天進(jìn)行至少20min的中等強(qiáng)度活動，生活方式干預(yù)6年，30年隨訪時(shí)累計(jì)發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降39%,糖尿病發(fā)病中位時(shí)間推遲3.96年，CVD風(fēng)險(xiǎn)下降26%,平均預(yù)期動和阻抗鍛煉，體重減少5%以上，脂肪攝入量<總熱量的30%,平均隨訪7年，5.2藥物干預(yù)拮抗(專家共識度：94.8%)啟動降糖藥物(如二甲雙胍等)治療(專家共識度：93.1%)SMBG,一般情況下每1～2周有1天測定三餐前及睡前血糖(共4次),或測定三餐前及餐后2h和睡前血糖(共7次),病情不穩(wěn)定或有特殊情況時(shí)適當(dāng)增加6.2生活方式管理礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于糖尿病管理的始終[113]。在乳腺癌患者中，生活方式管動習(xí)慣[134-141]。目前有少量研究關(guān)注乳腺癌合并糖尿病患者生活方式的干預(yù)[142-143],結(jié)合糖尿病及乳腺癌相關(guān)指南給予以下建議[113,135]。6.2.1營養(yǎng)治療成，并結(jié)合患者的代謝目標(biāo)和個(gè)人喜好(如風(fēng)俗、狀況等),同時(shí)監(jiān)測血脂和肝腎功能的變化。6.2.2運(yùn)動治療6.3社會心理干預(yù)6.4高血壓、高血脂和糖尿病“三高共管” 1/L以下，糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危人群LDL-C控制在1.8mmol/L以下[154-1中LDL-C控制達(dá)標(biāo)率(<1.8mmol/L)約為17.1%,已知曉糖尿病合并冠心病和高血壓患者LDL-C達(dá)標(biāo)率(<1.4mmol/L)僅為8.3%。因而，在乳腺癌患者中更因素(年齡≥55歲、吸煙、BMI≥29kg/m2、早發(fā)冠是否二級預(yù)防一級預(yù)防ASCVD事件，且合并22個(gè)高危險(xiǎn)因素②既往心肌梗死病史(除上述ACS以外)4有癥狀的周圍血管病變，既往接受過血運(yùn)重建或截肢高危險(xiǎn)因素①LDL-C≤18mmol/L.再次發(fā)生嚴(yán)重的ASCVD事件②早發(fā)冠心病(男<55歲，女<65歲)③家族性高膽因醇血癥或基線LDL-C>49mmolL⑦CKD3-4期極高危人群：不將合超高危標(biāo)準(zhǔn)的其他ASCVD患者符合下列任意條件者，可直接列為高危，無胃進(jìn)行10年ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)評估①LDL-C24.9mmol/L或TC27②糖尿病患者(年齡240歲)不符合者，評估10年ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)血清膽固醇水平分層(mmovL)低危((5%)具有以下任意2個(gè)及以上危險(xiǎn)因素者，定義為ASCVD離危人群①收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥100mmHg低危(35%)發(fā)病危險(xiǎn)為中危且年齡<55歲者，評估余生危險(xiǎn)或34S無高有高壓危險(xiǎn)因素‘中危(5%-9)2血血圖1中國成人ASCVD總體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評估流程圖嚴(yán)重ASCVD事件包括：1年內(nèi)急性冠脈綜合征(acutACS)事件、既往心肌梗死病史、缺血性腦卒中病史、有癥狀的周圍血管病變既我國流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，血壓水平在120～139/80～89mmHg(1mmHg=0.133kPa)人群，10年CVD風(fēng)險(xiǎn)比血壓水平110/75mmHg的人群增加1倍以上，再者，高血壓合并糖尿病患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[166],從減少CVD事件和安全亡的風(fēng)險(xiǎn)[167]?！吨袊?型糖尿病防治指南(2020年版)》中推薦[113],對6.5藥物治療腺癌大型III期輔助(ALTTO)隨機(jī)試驗(yàn)(8381例患者)的亞研究分析顯示，接存率[179-181]。故結(jié)合《中國T2DM防治指南(2020年版)》中二甲雙胍的應(yīng)6.5.3胰高糖素樣肽-1受體激動劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-l