后基因組時代兒童癲癇的遺傳學研究與精準醫(yī)學實踐

性腦病(developmentalandepilepticencephalopathy,DEE),包括遺傳代癲癇[1]。2017年5月所有3歲以下癲癇患兒共390例，其調整后的生后3年癲癇發(fā)病率為每10萬活產新生兒239(95%CI216~263)例，54%患兒發(fā)現(xiàn)了明確病因，31%患兒明確為遺傳病因(占所有病因57%)[2]。2023年發(fā)表的癲癇基因評估研究，對截至2022年8月15日的所有PubMed站Clingene(/kb/affiliate/10005?定為真正致病基因的只有90個(73.2%),不能確定為致病基因占11.4%(包括被證偽的10個基因+有爭議的4個基因),確定為可能致病的占15.4%。綜合這型鑒定及長期隨訪，通過必要的功能性研究以確定基因型-表型相關性，最終明確特定致病基因所致癲癇臨床表現(xiàn)發(fā)生發(fā)展的自然病史及各種不同臨床表現(xiàn)的基因變異最早發(fā)現(xiàn)的癲癇類型是新生兒Ohtahara綜合征即一種最嚴重的癲癇表癇發(fā)作的單純神經發(fā)育障礙[4]。失律腦電圖、West綜合征演變?yōu)長ennox-Gas變異(c.1197-8G>A),最近被證實，這個變異實際上是DNM1蛋白在兒童大腦中表達最高的另一種剪接變體上的一個錯義變異[5]。此外，有些致病基因的表型為嚴重的早發(fā)性DEE,與Dravet綜合征不同，其特征是癲癇一般在生后3個月內(多數(shù)在新生兒期)起病，常同時伴有關節(jié)攣縮和運動障礙[6]。是如果想把這種病例資源優(yōu)勢轉化為臨床研究成果，需要提高臨床資料的質量 設),積極進行多中心合作以及開展與生物信息學和神經科學等領域專家通力協(xié)三、癲癇遺傳學研究的成果轉化及精準醫(yī)學臨床實踐后續(xù)的患者管理(患者群及社區(qū)支持)及臨床試驗開展、新藥開發(fā)。在一項橫斷面研究中，418例接受遺傳診斷的癲癇患者中208例(49.8%)出現(xiàn)了臨床診療變化；在167例有隨訪信息的患者中，125例(74.9%)的治療變化與患者預后改善有關，常見的改善是癲癇發(fā)作的減少或完全控制[64.7%(108/167)][7]。后基因組時代的遺傳性癲癇診療的新趨勢就是逐漸形成一個從基礎到臨床物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)通路和遺傳代謝例如ALDH7A基因相關的維生素B6依賴癲癇的維生素B6治療等)[9]、矯正離子通道亞基功能獲得性變異相關癲癇等)[9-10]、矯正突觸功能異常(左乙異相關癲癇等)[11]、基于癲癇的分子網絡機制選擇治療藥物(依維莫司治療癇(食欲抑制劑芬氟拉明獲批治療SCN1A基因相關Dravet綜合征等)[12]。種ASM相關93個基因178個變異，最終有17個研究結果被重復證明，其預測6個ASM特有的藥物基因組學結果的準確率高達95%;17個變異中有8個已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局核準具有藥物遺傳學預測意義，可用于臨床實踐；剩下的9過敏反應(Stevens-Johnson綜合征或壞死性表皮松解癥)相關的HLA-B*15:02變異顯示出診斷的高特異度(0.86)、靈敏度(0.79)和準確度(0.85)[1基因治療無疑是后基因組時代最值得期待的可能改變遺傳性癲癇病程的治et綜合征小鼠模型中增加了Scnla轉錄本的表達，并降低了癲癇發(fā)作頻率；進一步的研究顯示，STK001將抑制性神經元興奮性提高到基線水平[13]。還不夠精準及個性化，這些局限性使得多達1/3的患者現(xiàn)有治療效果并不理想。過去10年在癲癇病因精準診斷方面的實質性飛躍尚未完全轉化為臨床診療實踐鏈條各個環(huán)節(jié)發(fā)展中仍存在巨大挑戰(zhàn)[14]。這些挑戰(zhàn)也為下一步的精準診療研[1]0liverKL,SchefferIE,BennettMF,etal.Geneslepsygeneresource[J].Epilepsia,2023,64(5):1368-1[2]SymondsJD,Elliottrminants[J].Brain,2021,144(9):2879-2891.DOI:10.1093/braiunselingfortheunexplainedepileguidelineoftheNationalSocietyofGeneticCounselors[J].JGenetCouns,2023,32(2):266-280.DOI:10.1002/jgc4.1646.[4]RuggieroSM,XianJ,HelbigI.Thecu2023,36(2):86-94.DOI:10.1097/WC0.0000000000001141.epilepticencephalopathythroughadominantAmJHumGenet,2022,109(12):2253-2269.DOI:10[6]BrunklausA,BrüngerT,FengT,etal.Thetions[J].Brain,2022,145(11):3816-3831.DOI:10.1093/brain[7]McKnightD,MoralesA,HatchellKE,etal.Genetictestingtoinf/jamaneurol.2022.3651.diseasemechanisms,clinicalphenotypes,andtargetedtherapies[J].Neurology,2021,97(17):817-831.DOI:10.1212/WNL.0000000000012744.[9]NabboutR,KuchenbuchM.Impactofpredictive,preventiveandpre(12):674-688.DOI:10.1038/s41582-020-0409-4.[10]Borowicz-ReuttK,CzerniaJ,KrawczykM.Geneticbackgroundofrecisiontherapyinraregeneticepilepsi(4):866-874.DOI:10.1111/epi.17530.[12]LagaeL,SullivanforthetreatmentofseizuresinDravete-blind,placebo-controlledtrial[J].Lancet,2019,394(10216):2243-2254.DOI:10.1016/S0140-6736(19)32500-0.[13]GuinD,HasijaY,Kukrpharmacogeneticmarkerstostratifyanti-seizuremedications[J].PharmacogenomicsJ,2023,23(6):149-160.DOI:10.1038/s41397-023-003 andsuggestionsforcontinuedprogress[J].Epilepsia,2022,63(10):2461-2475.DOI:10.1111/epi.17332.dgeneticepilepsies:currentandfutureperspec