抗高血壓藥物的合理應(yīng)

抗高血壓藥物的合理應(yīng)用中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院湖南省高血壓研究中心

袁洪腦卒中病人李欣等，抗生素合理應(yīng)用倡議中國處方藥2002.11,（9）：9醫(yī)院不合理用藥年“殺”50萬人—唐靜波教授我國5千萬殘疾人中，1/3為聽力殘疾，病因的60-80%是氨基糖苷類抗生素使用不當(dāng)。1千3百萬人是氨基糖苷類抗生素耳聾，巧合的是21位千手觀音演員有17位是抗生素所致聾?。ㄑ胍晥蟮溃┻@種ADE所致藥源性耳聾占80.9%安全性有效性適當(dāng)性經(jīng)濟性合理用藥基本要素01一般人群及特殊人群05影響藥物作用的因素04個體化治療02藥物的選擇03降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用06藥物的相互作用07藥物的安全性評價高血壓合理用藥研究基本內(nèi)容2007ESC/ESH治療目標2007ESH/ESC中國高血壓防治指南2005血壓目標至少應(yīng)<140/90mmHg，如能耐受，全體高血壓患者均可進一步降低有糖尿病或腎病的高血壓患者，其血壓應(yīng)<130/80mmHg老年高血壓患者目標血壓為150/90mmHg以下，主要是根據(jù)已有的臨床試驗?zāi)繕酥?同時考慮到老年高血壓患者收縮壓的控制難度相對較大及自身特點抗高血壓藥作用部位及機制中樞性降壓藥β受體阻斷藥減少交感神經(jīng)放電活動（減少心排出量、降低外周阻力）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥β受體阻斷藥減慢心率和減弱收縮力（減少心排出量）α受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴張藥RAS抑制藥鉀通道開放藥舒張血管平滑肌（降低外周阻力）利尿藥RAS抑制藥β受體阻斷藥

降低血容量（減少心排出量）科學(xué)的理論基礎(chǔ)及選擇性的作用機理簡單的藥代動力學(xué)持續(xù)的降壓效果突出的安全性和耐受性優(yōu)于目前其他降壓藥物治療易于特殊人群的使用降壓外的其他有利作用理想抗高血壓藥物的條件藥物選擇的臨床參考英國高血壓學(xué)會(BHS)建議青年(如<55歲)

和非黑人老年人(如

55歲)

或黑人Step1

Step2

Step3

Step4

頑固性高血壓加用:利尿劑；或

-阻滯劑；或β-阻滯劑A:ACEI或ARB C:CCB D:噻嗪類利尿劑A

A

CorDCorD+++CDHypertension:managementofhypertensioninadultsinprimarycare:partialupdate.London:RoyalCollegeofPhysicians,2006.AALLHAT研究中藥物使用和血壓控制年年年%患者1種藥物01基線2種026個月控制%<140/90mmHg04Cushmanetal.JClinHypertens.2002;4:393-404.3種03試驗設(shè)計DavisBR,etal.AJH.1996;9:342-360.42,418名高危高血壓患者隨機絡(luò)活喜?氯噻酮多沙唑嗪賴諾普利X適合降脂治療不適合降脂治療普伐他汀常規(guī)治療(UsualCare)隨訪：發(fā)生冠心病，死亡，或研究結(jié)束隨機ALLHAT:冠心病事件和腦卒中JAMA2000;283:1967-75;JAMA2002;288:2981-97.-2氯塞酮更好新藥更好CHD復(fù)合CHD–40–200+20+40腦卒中-1+30+5+10-7+15+19*每1000病人年；?Cox回歸分析苯磺酸氨氯地平賴諾普利多沙唑嗪0.650.810.710.970.180.050.280.020.0418.819.015.733.234.732.69.010.510.619.231.29.3氯塞酮*新藥*p?ALLHAT:ACEIvsCCB

RR(95%CI)賴諾普利更好苯磺酸氨氯地平更好

1.01(0.91-1.11)CHD

1.05

(0.97-1.13)

死亡

1.04(0.97-1.12)復(fù)合CHD

腦卒中復(fù)合CVD

ESRD

癌癥GI出血HF心絞痛

血管再通術(shù)PAD0.51.02.01.23(1.08-1.41)1.06(1.00-1.12)

0.99(0.77-1.26)

1.01(0.91-1.12)1.20(1.06-1.37)p=0.004

0.87(0.78-0.96)p=0.0071.12(1.00-1.24)

1.00(0.91-1.11)1.19(1.01-1.40)p=0.036p=0.045p=0.047p=0.003高血壓病的藥物治療降壓藥的聯(lián)合應(yīng)用“規(guī)范化”要求相同一致，而“個體化”要求因人而異，必須同時堅持“規(guī)范化”和“個體化”1規(guī)范化就是按“指南”辦事2個體化的核心是緊密結(jié)合每一位患者的“具體情況”3高血壓治療的規(guī)范化和個體化抗高血壓藥物個體差異藥物劑量范圍（mg）速尿20-250利尿酸50-400氨體喋啶25-200普萘洛爾10-240美托洛爾12.5-200卡托普利6.25-25異喹胍20-400纈沙坦80-320維拉帕米80-480利血平0.125-1不同類型降壓藥物單藥治療總有效率比較

——BarryJ.Materson,DomenicJ，etal.Single-DrugTherapyforHypertensioninMen–AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo.NEnglJMed,1993,328:914-921地爾硫卓阿替洛爾可樂定氫氯噻嗪卡托普利哌唑嗪N=1292P>0.05amonggroups導(dǎo)致降壓療效個體差異的影響因素年齡01體重02性別03身高04遺傳（基因型）05環(huán)境因素06妊娠07并發(fā)癥08病程09臨床醫(yī)師一直夢想有一種方法能夠預(yù)測患者屬何種反應(yīng)人群，以便為患者選擇有效藥物和劑量經(jīng)驗治療階梯治療循證醫(yī)學(xué)個體化治療屬于群體治療，不能指導(dǎo)個體用藥經(jīng)驗治療階梯治療個體化治療循證醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)診斷導(dǎo)向治療診斷常規(guī)劑量安全/有效無效/毒性調(diào)整劑量/改藥安全/有效基因?qū)蛐粤矿w裁衣治療診斷依基因型選藥/確定劑量安全、有效確定基因型根據(jù)指南確定一線降壓藥物基因篩查排除療效和不良反應(yīng)方面不適個體合并用藥有無不良藥物相互作用根據(jù)多因素預(yù)測個體藥物反應(yīng)根據(jù)激素水平、血流動力參數(shù)推薦藥物優(yōu)化的藥物降壓治療方案高血壓個體化用藥優(yōu)化方案遺傳決定了多少性狀？遺傳可以決定身高、體重……同樣，遺傳也決定了藥物反應(yīng)的個體差異β1腎上腺素受體基因多態(tài)性的指導(dǎo)作用

基因型相應(yīng)基因型診斷用藥建議藥物名稱平均劑量(mg)推薦劑量(%)Arg389純合子親和力正常美托洛爾25mg/次，2次/日100％阿替洛爾50mg/次，1日/次100％比索洛爾5mg/次，1日/次100％Arg389/Gly389雜合子親和力下降美托洛爾25mg/次，2次/日150％阿替洛爾50mg/次，1日/次150％比索洛爾5mg/次，1日/次150％Gly389純合子無親和力美托洛爾25mg/次，2次/日建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，1日/次建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次，1日/次建議改用其他藥物藥物代謝酶-CYP2D6基因多態(tài)性對降壓藥物的影響基因型表型相應(yīng)代謝酶活性用藥建議藥物名稱平均劑量(mg)推薦劑量(%)CYP2D6*1/*1EM活性正常美托洛爾25mg/次，2次/日140％普羅帕酮100mg/次，3次/日130％曲匹西隆10mg/日130％卡維地洛25mg/次，1次/日110％氟卡尼200110％CYP2D6*1/*10IM活性下降美托洛爾25mg/次，2次/日60％普羅帕酮100mg/次，3次/日80％曲匹西隆1080％卡維地洛25mg/次，1次/日100％氟卡尼20090％CYP2D6*10/*10PM無正?；钚悦劳新鍫?5mg/次，2次/日30％普羅帕酮100mg/次，3次/日40％曲匹西隆1030％卡維地洛25mg/次，1次/日80％氟卡尼20080％體內(nèi)藥物濃度差異藥物效應(yīng)差異代謝酶功能差異受體功能差異臨床療效差異不良反應(yīng)差異基因多態(tài)性酶蛋白差異受體蛋白差異β受體阻滯劑基因?qū)蚪祲褐委煰熜гu價CYP2D6*10*10基因型患者給予25mg/d～100mg/d即有較好的療效老年人β1-AR數(shù)目減少，但若為Arg389Arg敏感基因型，給予高劑量美托洛爾可減弱這種作用使血壓進一步下降CellBioInt,2008,(31)S7JINTMEDRES,2008,inpressCYP2D6*10基因型的影響β1-AR基因389位基因型的影響

N=128P＜0.05

N=98P＜0.01

CCB基因?qū)蚪祲褐委煰熜гu價攜帶CYP3A5*3*3基因型腎移植后高血壓患者血壓下降值顯著高于CYP3A5*1*1

中華心血管病學(xué)雜志，2008，36（s）：241CYP3A5基因型對5mg/d氨氯地平降壓療效的影響

N=150P＜0.05*絡(luò)活喜?:獨特的CCB

好的安全性,迄今無藥物相互作用報道絡(luò)活喜?硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片有相互作用的藥物未發(fā)現(xiàn)地高辛阿卡波糖西咪替丁酮康唑伊曲康唑氟康唑苯巴比妥卡馬西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑紅霉素苯巴比妥卡馬西平01強效02平穩(wěn)03持久04有效控制晨峰血壓05聯(lián)合降壓的理想選擇苯磺酸氨氯地平高質(zhì)量降壓高質(zhì)量降壓：強效VALUE:

JuliusSetal.Lancet.June2004;363.FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384ASCOT-BPLA:BjornDahlof,etal.Lancet2005;366:895–906降壓幅度(mmHg)5年4.2年5.5年治療時間病人數(shù)152451810219257基線血壓155/88mmHg146/84mmHg164/95mmHg-11.5-10-17.3-15.2-27.5-25.7賴諾普利纈沙坦阿替洛爾高質(zhì)量降壓：平穩(wěn)CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.在同等條件下比較3種長效CCB的T/P比值苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片硝苯地平控釋片60mg苯磺酸氨氯地平10mg非洛地平緩釋片5mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值高質(zhì)量降壓：平穩(wěn)ZannadFetal.AmJHypertens1996;9:633-643.ZanchettiAJournalofHypertension1994;12(Suppl8):S97-S106.苯磺酸氨氯地平100%患者T/P比值>50%，這一分布規(guī)律說明它在普遍人群中擁有降壓平穩(wěn)性100%患者

T/P比值>50%72%患者

T/P比值>50%硝苯地平控釋片苯磺酸氨氯地平高質(zhì)量降壓：持久OleLederballePedersenetal.JournalofHypertension2007,25:707–712苯磺酸氨氯地平控制服藥后20-24小時血壓,顯著優(yōu)于纈沙坦VALUE研究24小時動態(tài)血壓亞組(n=695):服藥后24小時內(nèi)纈沙坦組vs.苯磺酸氨氯地平組收縮壓差值*P=0.0392.7mmHg最后4個小時

收縮壓差值達1611162124給藥后時間(小時)210-1-2-3-4兩組平均收縮壓差值(mmHg)苯磺酸氨氯地平藥代動力學(xué)KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990血藥濃度達峰時間(小時)血漿半衰期(小時)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-緩釋片2734-43-控釋片62-334-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37與硝苯地平的顯著區(qū)別：

氯離子取代硝基；二氫吡啶環(huán)的側(cè)鏈上有一個堿性氨基硝苯地平氨氯地平帶正電荷的氨基側(cè)鏈

苯磺酸氨氯地平的分子作用機制苯磺酸氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷，可與帶負電荷的細胞膜結(jié)合，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離，持久發(fā)揮阻滯鈣通道的作用。苯磺酸氨氯地平安全性高1苯磺酸氨氯地平降壓治療不僅強效、長效，而且安全，不良反應(yīng)相對較少、較輕，具有較高的服藥依從性和治療持續(xù)性。2與安慰劑相比:不良反應(yīng)較少、較輕NORVASC?(amlodipinebesylate)Tablets[prescribinginformation].;NewYork,NY:PfizerLabs;2003.苯磺酸氨氯地平(n=1730)安慰劑

(n=1250)停藥率(%)P=NS較少的不良反應(yīng)增加治療依從性ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.1年2年3年4年5年未服用隨機分配藥物的患者比例(%)ALLHAT研究：苯磺酸氨氯地平治療組的患者治療依從性和最高苯磺酸氨氯地平降壓治療優(yōu)點具有強效、平穩(wěn)、持久的高質(zhì)量降壓和改善動脈內(nèi)皮功能作用的苯磺酸氨氯地平能有效改善動脈彈性，進而有效阻遏動脈粥樣硬化病變進展。苯磺酸左旋氨氯地平苯磺酸氨氯地平?左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻斷L型鈣離子通道不促進內(nèi)源NO釋放阻斷L型鈣離子通道促進內(nèi)源NO釋放降壓無血管內(nèi)皮功能保護降壓保護血管內(nèi)皮功能+右旋氨氯地平具有抗動脈粥樣硬化作用PREVENT:頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)內(nèi)膜中層厚度變化(mm)苯磺酸氨氯地平Pittetal.Circulation2000;102:1503-10P=0.007安慰劑

0.033

0.013CAMELOT/NORMALISE:

阻遏和消退冠狀動脈粥樣硬化的進展安慰劑(n=49)依那普利

(n=40)苯磺酸氨氯地平

(n=47)P<.001所有隨機入組患者N=274基線血壓>平均值患者N=136安慰劑

(n=95)依那普利

(n=88)苯磺酸氨氯地平

(n=91)粥樣斑塊體積百分比的改變(%)P=0.02P<0.001P=0.08P=0.31P<0.01P=0.20P=0.76ACEI基因?qū)蚪祲褐委煰熜гu價同時攜有ACEII和BDKRB2

TT基因型患者，咳嗽不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于其他基因型組合，降壓療效無差別

中華心血管病學(xué)雜志，2006，34（s）：153中華高血壓雜志，2008，inpressACE基因型的預(yù)測價值咳嗽例數(shù)發(fā)生率(%)II組(n=56)3257.14ID組(n=74)2635.14DD組(n=36)1027.78BDKRB2基因型的預(yù)測價值咳嗽例數(shù)發(fā)生率(%)CC組(n=42)1433.33TC組(n=90)3437.78TT組(n=34)1058.82P＜0.05P＜0.05年齡與氨氯地平降壓療效－－ZhaoXE，YeTP.ClinicalMedcine，2006，26（6）：71<50歲51-59歲＞60歲三個年齡組總有效率比較，P<0.05總有效率（％）n=204n=206n=248N=658藥物的相互作用（二）影響藥動學(xué)的相互作用（一）配伍禁忌吸收血漿蛋白結(jié)合肝臟生物轉(zhuǎn)化腎排泄（三）影響藥效學(xué)的相互作用生理性拮抗或協(xié)同受體水平的拮抗或協(xié)同干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運藥物方面的因素機體方面的因素影響藥物作用的因素影響藥物相互作用結(jié)果的因素藥物相互作用的臨床結(jié)果根據(jù)Hanston,Science&Medicine,1998;5:16-25.修改病人因素藥物使用遺傳疾病飲食/營養(yǎng)環(huán)境吸煙飲酒劑量持續(xù)時間使用次數(shù)使用頻率用藥途徑劑型高度可變性No.1藥物相互作用一般分為藥動學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用兩大類No.2藥動學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄四個階段，其中代謝性相互作用發(fā)生率最高，占到40％。就是兩種或兩種以上藥物合用或先后使用時，彼此間在代謝過程中發(fā)生相互影響，使藥效和不良反應(yīng)發(fā)生改變的作用CYP450系列藥物代謝同功酶的人種差異同功酶人種差異CYP2C9在1-5%的高加索人、<2%的非裔美國人或韓國人中活性弱CYP2C19缺乏：_20%的亞洲人和2-5%的高加索人CYP2D6缺乏：_8%的高加索人、1-3%的非裔美國人、_1%的亞洲人LevyRH,ThummelKE,TragerWF,HanstenPD,EichelbaumM.MetabolicDrugInteraction,LippincottWilliams&Wilkins,2000.致死的藥物相互作用

對乙酰氨基酚+乙醇慶大霉素+二性霉素苯妥英+異煙肼胺碘酮+造影劑勞拉西泮+氯氮平噴司他汀+環(huán)磷酰胺匹羅齊特+克拉霉素三唑侖+阿米替林

氟西汀+氯氮平美貝地爾+硝苯地平氟脲嘧啶+索立夫定美貝地爾+美托洛爾西伐他汀+吉非貝齊特非那定+多種被CYP3A4代謝藥物阿司米唑+多種被CYP3A4代謝藥物美國1976－1995年，因ADR死亡447例，其中26例為藥物相互作用致死危及生命的藥物相互作用伊曲康唑+特非那定卡馬西平+地爾硫卓克拉霉素+麥角胺環(huán)磷酰胺+吲哚美辛依那普利+別嘌呤醇洛伐他丁+吉非貝齊氨甲喋呤+萘普生對乙酰胺基酚+華法林胺碘酮+地高辛卡馬西平+紅霉素西咪替丁+美沙酮環(huán)丙沙星+茶堿雷尼替丁+麻醉椒(Kava)環(huán)孢素+地爾硫卓地高辛+阿普唑侖地高辛+紅霉素

美國1976~1997年共發(fā)生1520例,其中184例為藥物相互作用所致地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+鋰鹽氨甲喋呤+復(fù)方新諾明美托洛爾+氟西汀咪達唑侖+舒芬太尼硝苯地平+鎂諾氟沙星+茶堿苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛爾+氟西汀羅紅霉素+地高辛索他洛爾+地爾硫卓鏈霉素+泮庫溴銨布洛芬+芬太尼常用心血管藥物相互作用表中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院湖南省高血壓研究中心監(jiān)制藥物相互反應(yīng)失誤A+B開具處方者的知識計算機監(jiān)測藥劑師的知識患者風(fēng)險因素藥物使用患者教育監(jiān)控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990防御潛在失敗不良藥物反應(yīng)DCBA一般安全性評價低血壓和血壓反跳影響心率（律）作用器官損傷作用E伴隨疾病的不利影響F伴隨危險因素的作用安全性評價心血管藥24.8%利尿藥22.1%非阿片鎮(zhèn)痛藥15.4%降血糖藥10.9%抗凝藥10.2%致ADR主要藥物:1結(jié)論:非住院老人ADR很普遍,但多數(shù)是可預(yù)防的,尤其是嚴重反應(yīng),預(yù)防的重點是處方和用藥監(jiān)護階段,預(yù)防的重點是教育患者按醫(yī)囑或說明書用藥2非住院老人ADR越來越多新藥的安全性受到質(zhì)疑美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員從PDR中,檢查了1975~1999年所有FDA批準上市的新藥共548個，經(jīng)分析顯示其中有20%的藥品曾受到警告或撤出市場。JAMA2002/287:2215抗高血壓藥物ADR的發(fā)生男性多于女性；從年齡結(jié)構(gòu)來看，ADR發(fā)生集中于45～75歲年齡段，且男性多于女性；而45歲以下，女性多于男性抗高血壓藥物的ADR是以心血管系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、精神紊亂、呼吸系統(tǒng)損害為主抗高血壓藥物心血管和神經(jīng)系統(tǒng)損害的ADR中，鈣拮抗劑占絕大多數(shù)；呼吸系統(tǒng)損害主要由卡托普利引起ACEI與血管再狹窄意大利和比利時最近進行的一項回顧性研究表明，在平均61歲的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,與未服ACEI者相比，兩組血管再狹窄發(fā)生率分別為36.3%與22.9%，即增加了60%，經(jīng)各種因素修正后，OR為1.84，證明ACE