明星靶點(diǎn)IL4R：雙重阻斷IL-4和IL-13炎癥信號通路

明星靶點(diǎn)IL4R：雙重阻斷IL-4和IL-13炎癥信號通路前

言IL4R信號通路在免疫系統(tǒng)中具有重要作用，介導(dǎo)過敏性和Ⅱ型炎癥反應(yīng)。IL4R在各種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，通過遷移、浸潤、存活、增殖等促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。目前FDA已批準(zhǔn)幾種靶向IL4R信號通路的藥物用于治療哮喘，但這些藥物也被用于腫瘤治療的開發(fā)?！禢atureReviewsDrugDiscovery》的文章預(yù)測2023年全球暢銷藥Top10，認(rèn)為IL-4R單抗Dupixent將首次躋身其中。作為可治療多種自身免疫疾病的靶點(diǎn)，針對IL-4R的研發(fā)熱度近年來不斷升溫，是目前開發(fā)火熱的靶點(diǎn)之一。01IL4R基礎(chǔ)生物學(xué)白介素IL-4屬于多效免疫細(xì)胞因子，主要由活化的Ⅱ型輔助性T細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生。IL-4參與免疫細(xì)胞的存活、發(fā)育，調(diào)控B細(xì)胞發(fā)育和成熟，以及Ⅱ型輔助性T細(xì)胞的增殖分化。IL-4與IL4R結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能。IL4R主要包含2種類型，Ⅰ型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，主要位于T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面。Ⅱ型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成，常見于各種實(shí)體瘤表面，如肺癌、腎癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌等。Ⅱ型IL-4R中含有一個IL-13Rα1亞基，雖然IL-4與Ⅱ型IL-4R親和力大于IL-13，但I(xiàn)L-13也可以與該受體結(jié)合，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。IL-13可以與氣道上皮細(xì)胞表面Ⅱ型IL-4R中的IL-13Rα1亞基結(jié)合促使哮喘的發(fā)生，除此之外，還參與過敏和特異性皮炎等疾病進(jìn)程。IL-4對于腫瘤遷移和侵襲有很強(qiáng)的促進(jìn)作用，同時IL-4在乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤的微環(huán)境中上調(diào)。同時，由于IL-4R在腫瘤細(xì)胞表面的過表達(dá)，因此可以將其作為抗腫瘤的靶分子設(shè)計(jì)藥物。IL4R信號通路（源自參考文獻(xiàn)）02IL4R信號通路IL-4R自身無激酶活性，其生物學(xué)功能主要通過非受體型酪氨酸激酶JAK激活。IL-4R與配體結(jié)合后，使蛋白發(fā)生磷酸化，激活下游信號通路。研究發(fā)現(xiàn)IL-4Rα、γc和IL-13Rα1分別激活JAK1、JAK2和Tyk2。在免疫細(xì)胞中，IL4R信號通路會激活2種下游信號：IRS-PI3K-AKT途徑和JAK-STAT6途徑。STAT6是轉(zhuǎn)錄因子，可被JAK進(jìn)一步磷酸化，促進(jìn)IL-4和IL-13轉(zhuǎn)錄表達(dá)。IL-4Rα的表達(dá)與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中STAT6、AKT和ERK活化增加有關(guān)，說明IL-4R信號通路及其下游蛋白可以作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)。03IL4R從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用雖然目前已開發(fā)靶向IL-4或IL-13的治療性抗體，但由于它們的信號通路存在重疊，這些抗體可能具有一些局限性。能同時阻斷IL-4和IL-13結(jié)合以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子具有良好的治療潛力。L4Rα可被IL-4或IL-13激活，這是一種類似于雙特異性靶向作用的創(chuàng)新機(jī)制。通過靶向IL4Rα雙重阻斷IL-4和IL-13可阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制Th2細(xì)胞分化、IgE合成和炎性物質(zhì)分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能。IL4R在免疫系統(tǒng)中具有很重要的調(diào)節(jié)作用，在惡性腫瘤中促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。惡性上皮癌細(xì)胞中IL4R對細(xì)胞遷移和侵襲具有很重要的作用。目前已批準(zhǔn)上市的藥物會抑制造血細(xì)胞上的Ⅰ型受體產(chǎn)生的信號和骨髓細(xì)胞上Ⅱ型受體產(chǎn)生的信號，因此設(shè)計(jì)特異性靶向Ⅱ型IL4R的策略非常有潛力。04IL4R在研究中的應(yīng)用表面等離子體共振(SPR)用于實(shí)時表征受試分子之間的結(jié)合特異性、親和力和動力學(xué)特性。蛋白相互作用/親和試驗(yàn)廣泛用于早期藥物研發(fā)、藥物篩選和發(fā)現(xiàn)、臨床前和臨床研究以及下游生產(chǎn)中的質(zhì)量控制。SPR測定IL4R（Cat：10402-H08H）的結(jié)合動力學(xué)特征。使用洗滌器2獲得的標(biāo)準(zhǔn)化(A)[AP1-V12]6蛋白(125nM-1μM)、(B)AP1肽(3.125-50μM)和(C)[V14]6(1μM)的結(jié)合曲線（黑線）及擬合曲線（紅線）。?義翹神州IL4R特色產(chǎn)品義翹神州已開發(fā)多種屬、多標(biāo)簽的IL-4R重組蛋白以及抗體、ELISA試劑盒、基因產(chǎn)品，支持靶向IL-4R信號通路研究。HumanIL4RProtein(HisTag)(Cat:

10402-H08H)MeasuredbyitsabilitytoinhibitIL-4-inducedproliferationofTF-1humanerythroleukemiccells.TheED50

forthiseffectistypically5-25ng/mlinthepresenceof0.2ng/mLofrecombinanthumanIL-4.【參考文獻(xiàn)】1.McCormickandHeller.Commentary:IL-4andIL-13receptorsandsignaling.Cytokine,2015.

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