第五章 多基因病課件

第五章多基因病主講：羅大極副教授醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系第五章多基因病本章節(jié)重點(diǎn)質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀多基因遺傳的特征多基因病的特點(diǎn)多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)第五章多基因病多基因遺傳的一些概念微效基因(minorgene)加性效應(yīng)(additiveeffect)多基因遺傳(polygenicinheritance)多因子遺傳(multifactorialinheritance)主基因第五章多基因病質(zhì)量性狀(qualitativetrait)：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個(gè)體分為2～3群，2～3群個(gè)體間差異顯著。120cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高第一節(jié)多基因遺傳的特點(diǎn)第五章多基因病第五章多基因病數(shù)量性狀

(quantitativetrait)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)第五章多基因病0~5%45~50%100%

aaAaAA苯丙酮尿癥(PKU)患者、攜帶者和正常人多環(huán)芳烴(PAH)的活性第五章多基因病數(shù)量性狀親代

極高個(gè)體極矮個(gè)體

AABB

A’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’第五章多基因病AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’數(shù)量性狀第五章多基因病親代

極高個(gè)體極矮個(gè)體

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代第五章多基因病1.兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交2.兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交3.子一代隨機(jī)雜交的群體20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮第一節(jié)多基因遺傳的特點(diǎn)FGalton：統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)回歸(regression)：數(shù)量性狀的遺傳過程中子代將向群體的平均值靠攏。第五章多基因病一、易患性與閾值假說易感性(susceptibility)——單純的遺傳因素影響易患性(liability))——遺傳因素和環(huán)境因素的加權(quán)決定是否患病閾值(threshold)

低高易患性605040302010變異數(shù)平均值第二節(jié)多基因病的特征第五章多基因病μ68.28%95.46%99.74%σ第五章多基因病二、遺傳率(h2)遺傳率：多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來表示。遺傳率高：表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小遺傳率低：表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小第五章多基因病1.從一般群體和患者親屬易患性的對比計(jì)算遺傳率2.從患者和對照組的一級親屬易患性的對比計(jì)算遺傳率h2＝brb：患者親屬對患者的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)b＝Xg—Xragb＝Pc(Xc—Xr)acXgagXrTGR二、遺傳率(h2)——Falconer公式第五章多基因病從一般群體和患者親屬易患性的對比計(jì)算遺傳率群體發(fā)病率為0.001第五章多基因病b

＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744第五章多基因病b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466b＝Pc(Xc—Xr)ac第五章多基因病二、遺傳率(h2)——Holgiger公式h2

＝CMZ—CDZ100—CDZ根據(jù)遺傳率越高的疾病，MZ的發(fā)病一致率與DZ的發(fā)病一致率相差越大。發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個(gè)患某種病，另一個(gè)也患同樣疾病的概念。第五章多基因病三、多基因病的遺傳特點(diǎn)1.包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1,000。2.發(fā)病有家族傾向。4.近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著。3.發(fā)病率有種族(或民族)差異。5.患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。6.隨著親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。第五章多基因病一、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系相當(dāng)多的多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％。這時(shí)可用Edward公式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f＝P，f為患者一級親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。斜線為遺傳率。第三節(jié)多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評估第五章多基因病二、多基因遺傳的加性效應(yīng)與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)1.發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系一個(gè)家庭中患病人數(shù)越多，則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115第五章多基因病三、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系

同一個(gè)父母所生患兒的病情越重，其同胞中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也就越高。第五章多基因病閾值♀♂易患性變異四、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率的性別差異Carter效應(yīng)低高第五章多基因病閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位是小兒比較常見的先天性畸形之一，主要由于髖臼、股骨頭、關(guān)節(jié)囊、韌帶和附近肌肉先天性發(fā)育不良或異常，導(dǎo)