《藥物化學抗膽堿藥》課件

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第二節(jié)抗膽堿藥北京大學藥學院藥物化學系徐萍精品文檔抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑精品文檔M受體拮抗劑

muscarinicreceptorantagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑精品文檔茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine精品文檔硫酸阿托品AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯穩(wěn)定性代謝鑒別反應精品文檔托品Tropine的立體化學椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個手性碳原子C-1和C-5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有3個手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。精品文檔托品酸的立體化學天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。精品文檔茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine

精品文檔Atropine的半合成類似物精品文檔Scopolamine的半合成類似物支氣管胃腸道精品文檔合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式精品文檔合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關系1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。精品文檔合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。精品文檔合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關系3、X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類精品文檔格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨精品文檔合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關系4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。精品文檔溴丙胺太林PropanthelineBromide

N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl]-2-propanaminiumbromidePropantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。精品文檔SynthesisofPropanthelineBromide

精品文檔M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎精品文檔M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯精品文檔M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁精品文檔N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonistsN受體的結(jié)構(gòu)及功能神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。精品文檔N受體的結(jié)構(gòu)配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體。由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨細胞膜通道。隨分布不同兩個亞基的類型和數(shù)目有所不同。每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁表面。精品文檔N受體5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)精品文檔乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制

在每個

亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點，當乙酰膽堿與這兩個位點結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋、Ca2＋內(nèi)流，K＋外流，使細胞膜去極化，從而發(fā)揮相應功能。

精品文檔神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。精品文檔nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨精品文檔氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

化學結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒副作用大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術。精品文檔氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

有兩個手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構(gòu)型，b為R-構(gòu)型，a和b上的各一個氫原子互呈反式。分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構(gòu)象。甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強于單季銨9倍。兩個季銨氮原子間隔10~12個碳原子是活性必需的。精品文檔生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理，加速藥物代謝精品文檔Hofmann消除反應精品文檔生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的

位上引入吸電子的酯基

精品文檔苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。其非去極化型肌松作用強度約為d-TubocurarineChloride的1.5倍，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。精品文檔Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應b:酯水解反應

精品文檔Atracurium的同型藥物Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心，以1R-cis，1

R-cis的順苯磺阿曲庫銨（CisatracuriumBesilate）活性最強，為AtracuriumBesilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。精品文檔Atracurium的同型藥物精品文檔泮庫溴銨PancuroniumBromide1，1

-[3

，17

-雙-（乙酰氧基）-5

-雄甾烷-2

，16

-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物5

雄甾烷雙季銨衍生物無雄性激素作用大手術輔助藥首選藥物2