丙肝肝硬化的分級抗病毒治療策略-劉光偉

丙肝肝硬化的分級(fēnjí)抗病毒

治療策略

劉光偉河南(hénán)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝病科共五十五頁合成解毒滅活代謝分解病毒(bìngdú)

酒精(jiǔjīng)

藥物中毒免疫引起肝臟炎癥的因素多共五十五頁作家路遙演員傅彪畫家陳逸飛共五十五頁丙型病毒性肝炎(ɡānyán)的危害

發(fā)病率高—病毒性丙型肝炎發(fā)病逐年(zhúnián)上升經(jīng)濟(jì)損失嚴(yán)重—直接經(jīng)濟(jì)損失逾800億具有中國特色—輸血,手術(shù)，吸毒虛假廣告多—“游醫(yī)”和“虛假廣告”欺騙病人并發(fā)癥多—肝外表現(xiàn)，糖尿病脂肪肝共五十五頁急性肝炎慢性肝炎重型肝炎肝炎肝硬化免疫(miǎnyì)細(xì)胞肝炎(ɡānyán)病毒共五十五頁肝炎(ɡānyán)病毒（HCV)慢性感染的自然史共五十五頁HCV的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)HoughtonM領(lǐng)導(dǎo)的研究組首次克隆、鑒定(jiàndìng)丙肝病毒基因序列衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989病毒顆粒（核心）蛋白病毒顆粒（核心）蛋白共五十五頁共五十五頁>3%（14省）2～3%（11?。?lt;2%（6?。┬陆?xīnjiānɡ)西藏四川貴州海南(hǎinán)廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶（1992-1995全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查）我國省市自治區(qū)抗-HCV流行率共五十五頁共五十五頁共五十五頁SidneyPestka1982年Roche公司生產(chǎn)(shēngchǎn)出基因工程干擾素共五十五頁在HC的發(fā)現(xiàn)同時(shí)(tóngshí)

開始探索IFN治療丙型肝炎

2項(xiàng)普通IFN對慢性(mànxìng)丙肝的前瞻性RCT，均證實(shí)對患者有效衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989IFN-αIFN-γIFN-βIFN-Ω↓共五十五頁SVR率(%)134480010203040506070普通(pǔtōng)干擾素1998年1普通(pǔtōng)干擾素+利巴韋林2002年4派羅欣?+利巴韋林2005年6派羅欣?2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韋林2001554單藥治療方案聯(lián)合治療方案丙型肝炎抗病毒治療的發(fā)展80共五十五頁慢性(mànxìng)丙肝抗病毒治療的歷程1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今(zhìjīn)羅氏派羅欣全球上市III期臨床派羅欣療效全面優(yōu)于普通干擾素1獲得國際多中心臨床試驗(yàn)最高總體SVR率4制定慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案3派羅欣是治療慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)用藥證實(shí)派羅欣治療獲得SVR即為徹底根治5NIH推薦派羅欣+利巴韋林作為丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn)2G1:SVR約40–50%G2/3:SVR約80%SVR=66%HCVRNA維持陰性>99%共五十五頁丙肝治療方案(fāngàn)的演變48周固定療程優(yōu)化基因型EVR更優(yōu)化基因型治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答病毒載量共五十五頁Hadziyannis研究奠定(diàndìng)

慢性丙肝個(gè)體化、規(guī)范化方案的基礎(chǔ)HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因(jīyīn)1型——派羅欣?180

g+RBV1000–1200mg/天，48周療程基因2/3型——派羅欣?180

g+RBV800mg/天，24周療程共五十五頁《丙型肝炎防治指南(zhǐnán)》的首選用藥以循證醫(yī)學(xué)為原則，參照國內(nèi)外研究成果制訂派羅欣+利巴韋林方案是《中國丙肝防治指南(zhǐnán)》推薦的首選方案中華肝臟病雜志,2004,12(4):194-198共五十五頁中國丙肝防治指南慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)治療方案PEGIFNa-2a180mg+利巴韋林1000mg/d48周>=2logHCVRNA考慮(kǎolǜ)停藥治療到24周HCVRNA檢測丙肝病毒定性試驗(yàn)(-)丙肝病毒定性試驗(yàn)(+)繼續(xù)治療至48周停藥觀察HCVRNA定性檢測（-）或定量(-)繼續(xù)治療至48周《中國丙肝防治指南》基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/ml<2logHCVRNA12周早期病毒學(xué)反應(yīng)共五十五頁中國丙肝防治指南

慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)治療方案治療方案：PEG-IFN

-2a180μg，每周1次，聯(lián)合(liánhé)應(yīng)用利巴韋林800mg/d，治療24周。注：不能耐受利巴韋林者：可單用PEG-IFN

《中國丙肝防治指南》基因非1型或(和)HCVRNA

<2

106

拷貝/ml

共五十五頁基因型別病毒載量病毒因素認(rèn)知水平藥物類型不良反應(yīng)治療因素應(yīng)答情況應(yīng)答快慢應(yīng)答程度身體狀況肥胖肝硬化合并癥宿主因素個(gè)體化治療(zhìliáo)患者(huànzhě)的個(gè)體差異需要更個(gè)體化的治療方案共五十五頁我國丙型肝炎病毒感染的臨床(línchuánɡ)特征以上世紀(jì)末輸血或血源感染者為多西部和農(nóng)村(nóngcūn)地區(qū)發(fā)病比例較高臨床表現(xiàn)隱匿，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)就診斷為肝硬化脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)較早，WBC和PLT下降明顯干擾素治療遇到困難缺乏疫苗和有效并可用于治療的中和抗體共五十五頁患者，女，45歲20年前有輸血(shūxuè)史抗HCV+,HCV-RNA

106copies/mlALT80u/L,AST58u/LB超未見異常血常規(guī)正常診斷慢性(mànxìng)丙型肝炎處理

PEG-IFN-α180ug皮下注射1/周利巴韋林300mg口服3/日

療程48周典型病例一共五十五頁病例(bìnglì)2患者，女，47歲，1989年生產(chǎn)時(shí)有輸血史抗-HCV+,HCV-RNA

2.8×105copies/mlALT65u/L,AST78/LB超肝光點(diǎn)增粗增強(qiáng)(zēngqiáng),

脾大,門靜脈內(nèi)徑1.4cm血常規(guī)WBC

2.1×109/L,PLT28×109/L典型病例二診斷丙肝肝硬化伴脾功能亢進(jìn)處理

失去了干擾素抗病毒機(jī)會

只能對癥處理

保肝、升白細(xì)胞、抗纖維化等

共五十五頁分析(fēnxī)討論已診斷為丙型肝炎10年前通干擾素規(guī)范治療病情穩(wěn)定5年本次病毒定量反彈再次應(yīng)用PEG-IFN治療病例1病例210年前發(fā)現(xiàn)HCV感染2年前發(fā)現(xiàn)PLT下降發(fā)展到丙肝肝硬化無法用PEG-IFN治療肝功能損傷恢復(fù)困難共五十五頁鐘某，女，46歲，(ID:10687216)15年前有輸血史“肝硬化伴門脈高壓(gāoyā)”住普通外科“脾功能亢進(jìn)”進(jìn)行了脾切除手術(shù)全面檢查發(fā)現(xiàn)，脾亢解除HCV-RNA在104

_106copies/mlALT/AST反復(fù)異常PEG-IFN-利巴韋林抗病毒丙肝肝硬化—脾切除(qiēchú)—抗病毒治療

共五十五頁丙肝肝硬化脾切除或皮栓塞后抗病毒治療的臨床(línchuánɡ)觀察

共五十五頁外科脾功能(gōngnéng)亢進(jìn)的脾切除指證對脾功能亢進(jìn)患者，首先(shǒuxiān)應(yīng)治療原發(fā)病。不能收效而原發(fā)病允許，可以考慮脾切除。脾亢脾切除的指征有以下幾點(diǎn)：①脾大顯著，造成明顯壓迫癥狀②嚴(yán)重溶血性貧血③相當(dāng)程度的血小板減少及出血癥狀④粒細(xì)胞極度減少并有反復(fù)感染史共五十五頁丙肝肝硬化—脾栓塞(shuānsè)—抗病毒治療應(yīng)用部分脾栓塞(PSE)方法治療脾亢是介入治療學(xué)發(fā)展的結(jié)果栓塞的范圍選擇一般在40-70%對脾亢的改善有明確的效果與脾切除相比其并發(fā)癥較多對脾臟較大者、伴門脈高壓(gāoyā)癥食道靜脈曲張明顯者，不主張進(jìn)行栓塞治療共五十五頁不同治療結(jié)束后各組病毒學(xué)應(yīng)答例數(shù)（%）分組RVREVR ETVR CHC組 10（35.7） 19（67.9） 23（82.1） GM-CSF組

7（28.0） 14（56.0） 17（68.0） PEG-IFN6（26.1） 9（39.1） 13（56.5）減量組 GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α聯(lián)合(liánhé)利巴韋林治療丙肝肝硬化

共五十五頁

各組隨訪時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(yìngdá)情況例數(shù)（%）分組 ETVR 隨訪24周隨訪48周

SVR復(fù)發(fā)SVR復(fù)發(fā) CHC組23 17（73.9）6（26.1）16（69.6）7（30.4） GM-CSF組

17 11（64.7）6（35.3）9（52.9）8（47.1） PEG-IFN減量組13 5（38.5）8（61.5）4（30.8）9（69.2）GM-CSF“陪伴(péibàn)”PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療停藥后的隨訪共五十五頁丙肝肝硬化“分級(fēnjí)”抗病毒概念的提出肝硬化的分期：代償期和失代償期對肝功能的分級臨床上常用Child分級，MELD分級，我們國家1983年武漢會議提出的分級標(biāo)準(zhǔn)對于(duìyú)丙肝肝硬化病人，干擾素治療的限制主要是脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的血細(xì)胞減少問題對脾功能亢進(jìn)的分級：主要是根據(jù)血細(xì)胞下降的程度，分為輕、中、重三個(gè)度共五十五頁我們提出(tíchū)：HCV肝硬化的“分級”抗病毒的建議Ⅰ級：HCV肝硬化，脾亢由骨髓(ɡǔsuǐ)代償，應(yīng)用一般升白細(xì)胞藥物可以耐受干擾素抗病毒Ⅱ級：輕度脾亢，應(yīng)用G-MSF和IL-11，可以耐受干擾素抗病毒治療Ⅲ級：中度脾亢，脾臟重大中度以下，可以應(yīng)用部分脾栓塞治療脾亢，然后耐受干擾素抗病毒治療Ⅳ級：中或重度脾亢，脾腫大明顯，伴中、重度食道靜脈曲張，采用脾切除后，可應(yīng)用正常劑量或減少劑量干擾素抗病毒Ⅴ級：丙肝肝硬化肝移植術(shù)后，可應(yīng)用干擾素抗病毒治療共五十五頁已上市的DAA藥物將歐美基因(jīyīn)1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究(yánjiū):boceprevir+Peg-IFNa-2b治療G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]

隨機(jī)分組隊(duì)列1=938非黑人患者;隊(duì)列2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5mg/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366對照組N=368TW8-24HCVRNA陰性TW8-24HCVRNA陽性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV20wk隨訪24wk隨訪24wk隨訪24wk隨訪24wk07247212472241247228241247248282412472048282412472共五十五頁DAA三聯(lián)方案為歐美基因1型患者

帶來更高的治愈(zhìyù)希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFN-2aSVR(%)SVR(%)4438020406080100020406080100三聯(lián)療法(liáofǎ)SOC三聯(lián)療法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFN-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=27共五十五頁但是(dànshì)同樣三聯(lián)治療也帶來的新的問題

更加復(fù)雜(fùzá)的治療方案是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐藥問題貧血、皮疹、味覺障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率高>30%和其它合并用藥之間的相互作用尚不明了共五十五頁治療模式選擇耐受性和安全性治療費(fèi)用全基因型耐藥療程療效肝臟病變情況（炎癥/纖維化程度）病毒特點(diǎn)（基因型，病毒載量）藥物特點(diǎn)（作用位點(diǎn)，降病毒能力，安全性等）宿主基因敏感性（CC/TT/TC等）未來中國丙型肝炎的個(gè)體化治療(zhìliáo)方案？第一代DAA從安全性及療效提高角度(jiǎodù)而言，對中國初治丙肝患者意義有限共五十五頁酶抑制劑±±免疫調(diào)節(jié)劑利巴韋林以干擾素為平臺的丙肝聯(lián)合治療方案病毒抑制(yìzhì)更高效更廣譜更高的耐藥屏障(píngzhàng)PEG-IFN是未來丙肝治療方案的基礎(chǔ)用藥共五十五頁中醫(yī)(zhōngyī)治療辨病治療(zhìliáo)辨證治療病因治療辨病與辨證結(jié)合治療共五十五頁食燥濕化痰之品，如薏苡仁、粳米、冬瓜、荷葉等，忌食肥甘厚味之品。食益氣健脾之品，如黃豆、扁豆、大棗等，少食具有耗氣作用的食物。食淡滲泄熱之品，如赤小豆、綠豆、莧菜、藕、荸薺等，忌食甘酸滋膩、辛溫助熱食物。食舒肝行氣、活血散結(jié)之品，如黑豆、海藻、海帶、紫菜、金橘，忌食滋膩食物。瘀血體質(zhì)濕熱體質(zhì)氣虛體質(zhì)痰濕體質(zhì)病因(bìngyīn)治療共五十五頁濕熱化痰祛濕半夏(bànxià)、陳皮、茯苓、澤瀉、貝母等氣虛血瘀四

治療(zhìliáo)策略—中醫(yī)治療健脾益氣黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)等理氣活血柴胡、香附、丹參、郁金等共五十五頁

NAFLD中西醫(yī)結(jié)合診療(zhěnliáo)共識中分辨證分型為：肝郁氣滯肝郁脾虛痰濕內(nèi)阻濕熱蘊(yùn)結(jié)痰瘀互結(jié)常用(chánɡyònɡ)方有柴胡疏肝散加減逍遙散加減二陳湯加減茵陳蒿湯合茵梔黃加減膈下逐瘀湯合二陳湯加減四

治療策略—中醫(yī)辨證治療共五十五頁茵梔黃口服液濕熱癥（清熱解毒）癥見小便赤黃，口干，口苦(kǒukǔ)，口臭（全科）2.新生兒黃疸等（新生兒科、兒科、產(chǎn)科）3.酒精肝、脂肪肝（肝膽科、傳染科）

適應(yīng)癥43共五十五頁中醫(yī)藥治療疾病的整體觀念及其多途徑、多環(huán)節(jié)的作用特點(diǎn)(tèdiǎn)決定了對HCV這一綜合性的疾病有潛在的優(yōu)勢和良好的前景。值得進(jìn)一步研究！整體性多途徑(tújìng)多靶位復(fù)雜性綜合性系統(tǒng)性