原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷與治療2024（全文）

自身免疫性肝臟疾病(AILD)主要包括以肝細胞損害為主的自身免疫性肝炎(AIH)、以肝內小葉間膽管損害為主的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、以大膽管損害為主的原發(fā)性硬化性族和民族。薈萃分析顯示，PBC發(fā)病率和患病率在全球均呈上升趨勢，年發(fā)病率為0.23/10萬～5.31/10萬，患病率為1.91/10萬～40.2/10萬，以北美和北歐國家最高[31。我國出中國的PBC患病率為20.5/10萬，在亞太地區(qū)位居第二位，與此同時，PBC又屬于少見病中的“常見病”。近期，馬雄教授作為共同第一者與日本及美國學者聯(lián)合在國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》(Lancet)發(fā)表綜述文章《原發(fā)性大學醫(yī)學院的AtsushiTanaka教授為本文的第一作者兼通訊作者，日本福島醫(yī)科大學的AtsushiTakahashi和美國貝勒醫(yī)科大學的JohnMVierling教授也參與了該文的撰寫。該綜述61涵蓋了PBC的流行病學、發(fā)病機制、臨床診斷、癥狀與并發(fā)癥、治療方案和預后等諸多方面，更新了該疾病的最新臨床處理和發(fā)病機制進展。其中，在發(fā)病機制層面，文章深入探討了遺傳學、性別、環(huán)境、免疫以及膽管上皮細胞在疾病發(fā)病機制中的關鍵作用及臨床轉化價值。谷氨酰轉移酶(GGT)明顯升高為主要特征，可同時伴有丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)的輕度至中度升斷PBC的特異性標志物，尤其是AMA-M2亞型，診斷PBC的敏感度和特異度高達90%～95%。在AMAs陰性時，抗一PBC的診斷需依據(jù)生物化學、免疫學、影像學及組織學檢查進行綜合評估。滿足以下3條標準中的2條即可診斷[4]:(1)存在膽汁淤積的生物化學證據(jù)(主要是ALP和GGT升高),且影像學檢查排除了肝外或肝內大膽管梗阻；(2)AMAs/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體(抗gp210抗體、抗sp100抗體)陽性；(3)組織學上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據(jù)。-gp210或一sp100陰性并不不能完全排除PBC;因此，推V臨床實戰(zhàn)·一位67歲女性，發(fā)現(xiàn)脾大伴血小板減少3年，ALT/AST:3.19U/ml,gp210:26.33U/m1,1gM:178mg/d1。V臨床實戰(zhàn)·病理檢查：匯管區(qū)可見明顯炎性細胞浸潤，旺熾性膽管炎?！⑹荆篈MA陰性、ALP正常也不能完全除外PBC。事實上，AMA在PBC診斷中的地位奠定于1996年發(fā)表于柳最后一次隨訪復查，存活患者的中位隨訪時間為17年，研究是PBC極早期的標志物。后續(xù)包括以色列、中國、瑞典在內的研究也進一步證實了AMA在PBC中的診斷價值，約60%-80%的AMA陽性、ALP正常者經病理檢查可確診為ALP在正常高限更高，AMA陽性但低水平升高的指導意義有·病例1:患者女，37歲，體檢AMA/AMA-M2陽性，AMA1:160,AMA-M2:134U/ml,ALP、GGT正常，2020年友誼醫(yī)院肝活檢，未見PBC?！げ±?:患者女，36歲，2019年因流產發(fā)現(xiàn)AMA-M2陽性，2020年1月外院AMA-M2+++,ALP、GGT正常，2021年友誼醫(yī)院肝活檢，未見PBC?！⑹荆簡渭傾MA陽性不一定是PBC。一項奧地利單中心研究[12對AMA陽性者隨訪平均5.8年，發(fā)現(xiàn)PBC發(fā)生率僅為10.2%,換言之，大多數(shù)AMA陽性者并另一項法國多中心研究[13中，66例AMA陽性、ALP正常且無肝硬化跡象者，PBC的5年累積發(fā)病率為16%。北京友誼<1%。單純AMA陽性者3年、5年、10年的PBC發(fā)生率為1.6%、4.2%和7.5%。率。在這一研究[151中，對476名PBC一級親屬隨訪8年，PBC發(fā)生率在AMA陽性者中為4%、陰性者中為0.4%。換陽性率約5%～34%,急性肝衰竭時陽性率也會升高，但AMA滴度會隨時間而逐漸現(xiàn)，在結締組織病患者中，AMA陽性率為8%～30%。有研究納入287例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者，在這些患者中，如根據(jù)PBC診斷標準來判斷，有6例患者可診斷為PBC,但陽性還可見于健康人群(約0.1-0.8%)[191。基于此，2022年APASLPBC指南明確指出：僅AMA陽性不足以診斷為PBC。血清肝臟檢查正常的AMA陽性患者應每IgM升高、AMA高滴度或ALP接近ULN)可考慮進行肝活檢，VPBC的治療主要是“三板斧”:治療PBC的一線藥物1。UDCA劑量選擇非常重要，13～15mg/kg優(yōu)于5~7mg/kg小劑量，也優(yōu)于23～25mg/kg大劑量。如患者同時還服用消膽胺等膽汁酸螯合劑，需提前1h或延后4h服用，以免影響UDCA藥效。對肝功能異常和腎功能不全的PBC患者，無需調整UDCA的劑量1。第二板斧：奧貝膽酸。對UDCA治療應答欠佳的PBC患者，F(xiàn)DA批準的二線治療藥物為6-乙基鵝去氧膽酸——奧貝膽酸[1,目前國內正在開展相關臨床試驗，可能在明年于我國獲批第三板斧：貝特類藥物。近年來國內外研究發(fā)現(xiàn)，貝特類降脂藥如非諾貝特、苯扎貝特等，有改善UDCA治療反應不佳的PBC患者生化指標的療效1。此外，PBC領域的新藥研發(fā)也取得了一定的進展，其中以PPAR激動劑、IBAT抑制劑進展較快。布拉諾(Elafibranor)治療PBC。埃拉菲布拉諾是一種PPARa/δ激動劑，相比于安慰劑，可顯著改善膽汁淤積的相關生化德帕(seladelpar)治療PBCl211。在3期試驗[211中，使用司拉德帕的PBC患者生化反應和ALT復常的百分比顯著高于安慰劑人群。司拉德帕還顯著減少了基線時患有中度至重度瘙癢的患者的瘙癢。兩組不良事件的發(fā)生率和嚴重程度相似。進展3:Linerixibat是一種IBAT小分子抑制劑，以口服片劑形式給藥。它通過阻斷小腸中膽汁酸的吸收，減少循環(huán)中瘙癢性膽汁酸，從而達到緩解瘙癢的目的。針對PBC膽汁淤積性瘙癢患者進行的雙盲、隨機、安慰劑對照2b期研究[221,評