第三十七章 合成抗菌藥課件

第三十七章合成抗菌藥第三十七章

喹諾酮類磺胺類及其他合成抗菌藥

磺胺類藥物人工合成抗菌藥喹諾酮類藥物其他合成抗菌藥

第三十七章合成抗菌藥第一節(jié)喹諾酮類

喹諾酮類(quinolonos)是人工合成的抗菌藥物，含4—喹諾酮基本結構。發(fā)展迅速，使用廣泛。

1962年萘啶酸(NalidixicAcid)首先用于臨床

，因抗菌譜窄、口服吸收差，副作用多，現(xiàn)已淘汰。第三十七章合成抗菌藥

1975年發(fā)現(xiàn)的第二代喹諾酮類吡哌酸，不良反應少，抗菌活性強于萘啶酸，用于敏感菌的尿路感染。

1978年合成了諾氟沙星，以后又合成了一系列含氟的喹諾酮類藥物，即在喹諾酮基本結構上連有氟原子的衍生物，稱為氟喹諾酮類(nuoroqinolnes)，是第三代喹諾酮類藥物。第三十七章合成抗菌藥常用的氟喹諾酮類藥物：諾氟沙星(氟哌酸，Norfloxacin)培氟沙星(甲氟哌酸，Perflpxacin)、依諾沙星(氟啶酸，Enoxacin)氧氟沙星(氟嗪酸，Ofloxacin)左氧氟沙星(可樂必妥，Levofloxacin)環(huán)丙沙星(環(huán)丙氟哌酸，Ciprofloxacin)洛美沙星(Lomexacin)、氟羅沙星(多氟哌酸，F(xiàn)leroxacin)

第三十七章合成抗菌藥一概述

氟喹諾酮類具有抗菌譜廣、高效、口服、不良反應少等特點，尤其是對綠膿桿菌、厭氧菌具有強大抗菌作用，受到醫(yī)藥界的重視。已成為重要的抗感染藥物。第三十七章合成抗菌藥氟喹諾酮類的共同特點：

（1）抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌抗菌活性高。

（2）體內(nèi)分布廣，在組織體液中藥物濃度高，可達有效殺菌水平。

（3）大多品種為口服制劑，且半衰期相對較長，因而減少了服藥次數(shù)，使用方便。

第三十七章合成抗菌藥抗菌作用抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強大的殺菌作用，對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對結核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；第三十七章合成抗菌藥抗菌作用機制

通過抑制DNA螺旋酶(DNAgyrase)，阻礙細菌DNA合成而起到殺菌作用。

第三十七章合成抗菌藥耐藥性

氟喹諾酮類藥物廣泛應用后，已出現(xiàn)細菌耐藥性。耐藥機理研究證實主要是染色體突變，不存在質(zhì)粒介導的耐藥性。耐藥機制有二：①細菌DNA螺旋酶的改變，與細菌高濃度耐藥有關；②細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失與低濃度耐藥有關。耐藥菌株DNA螺旋酶的活性改變主要由于gyrA基因突變所致。第三十七章合成抗菌藥藥動學

口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高，可達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，大多為3～7小時以上。血漿蛋白結合率低（14%～30%），多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度高。第三十七章合成抗菌藥臨床應用適用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革蘭陰性桿菌所致各種感染，骨、關節(jié)、皮膚軟組織感染；第三十七章合成抗菌藥不良反應不良反應少（5%～10%），大多輕微，常見的有惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、頭痛、眩暈。偶有抽搐精神癥狀，停藥可消退。

第三十七章合成抗菌藥應用注意事項

1.對幼年動物可引起軟骨組織損害，故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒。藥物可分泌于乳汁，乳婦應用時應停止哺乳。

2.可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。

3.可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物濃度升高引起不良反應。產(chǎn)生上述相互作用最顯著者為依諾沙星、其次為環(huán)丙沙星與培氟沙星，氧氟沙星無明顯影響。因此應避免與有相互作用的藥物合用，如有指征合用時，應對有關藥物進行必要的監(jiān)測。

4.制酸藥的同時應用，可形成絡合物而減少其自腸道吸收，宜避免合用。

5.腎功能減退者應用主要經(jīng)腎排的藥物如氧氟沙星和依諾沙星應減量。第三十七章合成抗菌藥

磺胺類藥，1933年發(fā)現(xiàn)，是最早治療全身性感染的人工合成抗菌藥，曾對控制細菌性感染作出過巨大貢獻。第二節(jié)磺胺類第三十七章合成抗菌藥20世紀40年代以后，抗生素的發(fā)展，70年代出現(xiàn)人工合成的喹諾酮類，使磺胺類的應用逐漸減少。第三十七章合成抗菌藥

磺胺類對流腦、鼠疫療效好、使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價格低廉，與60年代發(fā)現(xiàn)的甲氧芐啶(TMP)合用使抗菌作用明顯增強，抗菌范圍擴大，因此，磺胺藥在臨床治療中仍占有一定地位。第三十七章合成抗菌藥抗菌譜

抗菌譜較廣。

G＋菌中，高度敏感的有肺炎球菌和溶血性鏈球菌，中度敏感的有葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌等。

G—菌中，高度敏感的有腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌、流感桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌等。第三十七章合成抗菌藥抗菌譜

磺胺嘧啶銀及磺胺米隆局部應用可抗綠膿桿菌感染。衣原體、少數(shù)真菌、少數(shù)原蟲對磺胺藥也較敏感。對螺旋體、支原體、病毒感染無效。對立克次體無效，反而能刺激其生長。第三十七章合成抗菌藥第三十七章合成抗菌藥抗菌作用原理

細菌的生長繁殖需要葉酸參與。對磺胺敏感的細菌不能利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用對氨基苯甲酸(PABA)、二氫蝶啶及L—谷氨酸，在細菌體內(nèi)經(jīng)二氫葉酸合成酶催化合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸及活化四氫葉酸。第三十七章合成抗菌藥抗菌作用原理

活化四氫葉酸是一碳單位的傳遞體，在嘌呤及嘧啶核苷酸的合成過程起重要作用。磺胺藥的結構與PABA相似，二者競爭與二氫葉酸合成酶結合，抑制二氫葉酸合成酶的活性，妨礙二氫葉酸的合成從而影響葉酸的生成，抑制細菌生長繁殖。第三十七章合成抗菌藥耐藥性

較易產(chǎn)生耐藥性，特別是在藥量不足、用法不規(guī)則、療程太長時更容易發(fā)生。原因可能是細菌產(chǎn)生了更多的PABA，高濃度的PABA在與磺胺藥競爭二氫葉酸合成酶時占優(yōu)勢；或細菌改變代謝途徑，直接利用外源性葉酸。第三十七章合成抗菌藥耐藥性

容易產(chǎn)生耐藥性的細菌有金黃色葡萄球菌，其次是肺炎球菌、鏈球菌、淋球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌等。腦膜炎球菌較少產(chǎn)生耐藥性。各種磺胺藥間有交叉耐藥性，與TMP合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。第三十七章合成抗菌藥不良反應

(1)泌尿系統(tǒng)的損害

原形磺胺及乙酰化磺胺主要經(jīng)腎排泄，如果尿液偏酸，可在腎盂、輸尿管或膀胱內(nèi)析出結晶，產(chǎn)生刺激和阻塞，引起結晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿閉。第三十七章合成抗菌藥不良反應

(1)泌尿系統(tǒng)的損害

預防措施：①服藥期間多飲水。②同服等量碳酸氫鈉堿化尿液。③服藥1周以上，應定時檢查尿常規(guī)。老年及肝、腎功能不良者慎用。第三十七章合成抗菌藥不良反應

(2)過敏反應

皮疹、光敏性皮炎、藥熱等，停藥后可逐漸恢復。偶有嚴重的剝脫性皮炎、結節(jié)性多發(fā)性動脈炎或多形性紅斑?；前匪幹g有交叉過敏反應。第三十七章合成抗菌藥不良反應

(3)造血系統(tǒng)反應

長期用藥，可出現(xiàn)白細胞減少癥，偶見粒細胞缺乏癥、血小板減少癥或再生障礙性貧血。用藥期間應定期檢查血常規(guī)。先天性缺乏葡萄糖—6—磷酸脫氫酶的病人，服藥后可致溶血性貧血。第三十七章合成抗菌藥不良反應

(4)其他

對新生兒特別是早產(chǎn)兒易引起黃疸，因藥物與膽紅素競爭血漿蛋白，而使膽紅素游離，妨礙其轉(zhuǎn)運及代謝。

1％一2％的病人可出現(xiàn)頭昏、惡心、嘔吐、疲倦、萎靡、失眠、耳鳴等癥狀。第三十七章合成抗菌藥第三節(jié)抗菌增效劑

甲氧芐啶(甲氧芐胺嘧啶，

Trimethioprim，TMP)

能增強磺胺藥的作用，故稱磺胺增效劑。與某些抗生素合用也增效，又稱抗菌增效劑。抗菌譜與磺胺藥相似，有較強的抗菌作用，單用易引起細菌耐藥。

第三十七章合成抗菌藥甲氧芐啶

TMP可抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，阻止細菌核酸的合成。與磺胺藥合用，可從兩個環(huán)節(jié)阻斷葉酸合成，增強磺胺藥的抗菌作用數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至對某些細菌呈現(xiàn)殺菌作用；還可減少耐藥菌株的產(chǎn)生，甚至可抑制耐藥菌。第三十七章合成抗菌藥第三十七章合成抗菌藥甲氧芐啶

復方新諾明片：

TMP80mg＋SMZ400mg

雙嘧啶片：

TMP50mg+SD500mg

治療呼吸道、尿路、腸道感染和腦膜炎、敗血癥、傷寒、副傷寒等。

TMP與長效磺胺藥合用防治耐藥的惡性瘧。第三十七章合成抗菌藥硝基呋喃類(nitrofurans)

包括呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林等?？咕V廣，對多種G＋菌和G—菌有殺菌作用。但對綠膿桿菌作用差?？咕饔貌皇苣撘汉徒M織分解產(chǎn)物的影響，不易產(chǎn)生耐藥性?？诜笱杆倨茐?，部分以原形自尿中排出，故血藥濃度低，與磺胺藥和抗生素無交叉耐藥性，主要用于泌尿道感染及外用消毒。第三十七章合成抗菌藥呋喃妥因(Nitrofurantoin)

又名呋喃坦啶(Furadantin)，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌有殺菌作用?？诜蘸笤隗w內(nèi)迅速破壞，約40％～50％以原形從腎排泄，血中有效濃度低，不適用于全身感染，但尿中濃度高，適用于泌尿道感染，如敏感菌所致的急性腎炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等。第三十七章合成抗菌藥呋喃妥因

不良反應有胃腸道癥狀，少數(shù)人有皮膚過敏反應。劑量過大或腎功能不全者，可引起外周神經(jīng)炎、溶血性貧血等。久用可引起不可逆性神經(jīng)損害，如感覺異常、疼痛及運動障礙。第三十七章合成抗菌藥呋喃唑酮(Furazolidon)

又名痢特靈?？诜丈?，腸道濃度高。適用于菌痢、腸炎。也可用于霍亂、傷寒等。栓劑可治療陰道滴蟲病。有報道可用于治療消化性潰瘍。

第三十七章合成抗菌藥呋喃西林（Flaocilin）

因毒性大，僅外用，治療化膿性中耳炎、淚囊炎、傷口感染等。第三十七章合成抗菌藥喹諾酮類藥物抗菌特點抗菌機制：抑制DNA回旋酶，阻礙DNA合成抗菌譜：廣譜殺菌藥，G+/G-球菌、桿菌有效（對綠膿桿菌有效）軍團菌、彎曲桿菌有效；產(chǎn)酶金葡菌，部分結核菌、支原體、厭O2菌有效。體內(nèi)過程：口服，分布廣、組織濃度高，T1/2較長，血漿旦白結合率低。應用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道，前列腺及G-菌所致各種感染，骨、關節(jié)、皮膚、軟組織感染不良反