以患者為中心的中藥新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則 -征求意見稿

技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)202411月 3 4 4 5（一）收集患者體驗數(shù)據(jù) 8 （四）獲益-風(fēng)險的綜合評估 34一、概述5以患者為中心的藥物研發(fā)理念正在被藥物研發(fā)各相關(guān)6方重視并逐漸應(yīng)用于藥物研發(fā)中。中醫(yī)藥理論以整體觀為指7導(dǎo)，以辨證思維來判斷疾病的變化、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，形成了中8醫(yī)藥具有多途徑、多靶點、多層次的整體調(diào)節(jié)作用的療效特9點，并側(cè)重從患者的癥狀體征、機體功能、生存質(zhì)量、治療10滿意度等維度評價中藥療效，天然與“以患者為中心的藥物11研發(fā)”理念相契合。因此，以患者為中心建立與中藥臨床實12際相適應(yīng)，充分體現(xiàn)中醫(yī)藥作用特點和優(yōu)勢以及患者臨床獲13益的中藥療效評價標準和方法，如臨床結(jié)局評估（Clinical14OutcomeAssessment,COA可以更好地解決中藥療效評價15中部分存在的“削足適履”問題，也可以更好地反映中藥在16診療實踐中發(fā)揮的實際作用特點。17本指導(dǎo)原則旨在闡明以患者為中心的中藥新藥研發(fā)的18總體原則和關(guān)鍵問題，指導(dǎo)申請人基于患者需求挖掘符合當19前診療實際和中醫(yī)藥療效特點的臨床定位，在人用經(jīng)驗研究20及臨床試驗中如何收集患者體驗數(shù)據(jù)，選擇、開發(fā)、應(yīng)用符21合中醫(yī)藥特點的療效評價工具，綜合評估獲益與風(fēng)險，助力22“說明白、講清楚”中醫(yī)藥的療效，為開展以患者為中心的23中藥新藥研發(fā)提供技術(shù)參考。24本指導(dǎo)原則提出的觀點及要求僅代表監(jiān)管部門當前的25認識，隨著科學(xué)研究進展和實踐經(jīng)驗的不斷積累，本指導(dǎo)原26則相關(guān)內(nèi)容將不斷更新與完善。27二、適用范圍28本指導(dǎo)原則適用于在當前診療實踐中具有中醫(yī)藥治療29特點，存在廣泛的、尚未滿足的患者臨床需求且具有行業(yè)共30識的中藥新藥研發(fā)。適用于在藥物研發(fā)程中考慮患者聲音，31融入患者體驗數(shù)據(jù)（PatientExperienceData,PED使用、改32良或研發(fā)符合中醫(yī)藥療效特點的COA作為研究終點評價工34三、將以患者為中心的理念貫穿于中藥新藥研發(fā)全過程35以患者為中心的理念可貫穿于中藥新藥研發(fā)全過程。在36中藥新藥研發(fā)立項階段，通過調(diào)查傾聽患者的聲音，了解患37者的實際臨床需求和最關(guān)心的健康問題；通過人用經(jīng)驗信息38等方式獲取可靠的患者體驗數(shù)據(jù)，確定獲益最大化的目標人39群，根據(jù)臨床定位選擇或開發(fā)符合中醫(yī)藥療效特點的COA為40研究終點的評價工具，定義具有臨床意義的閾值，并對患者41和研究者進行COA工具的使用培訓(xùn)。在臨床研究實施階段，42努力改善患者體驗，減輕患者負擔，包括精準的患者招募、43充分的知情同意、方便患者的訪視和藥物送達、及時的安全44性監(jiān)測和告知、必要的經(jīng)濟補償?shù)龋辉讷@益-風(fēng)險評估方面，45納入患者對獲益-風(fēng)險評估的數(shù)據(jù)。在藥物上市后階段，不斷46積累患者治療體驗數(shù)據(jù)，包括真實世界診療環(huán)境下的患者體47驗數(shù)據(jù)、患者調(diào)查所產(chǎn)生的經(jīng)濟負擔與精神負擔數(shù)據(jù)等。48在整個研發(fā)周期中注重持續(xù)傾聽患者聲音、收集患者觀50四、收集患者體驗數(shù)據(jù)與發(fā)現(xiàn)中藥臨床價值優(yōu)勢和定位51中醫(yī)藥理論初步提示了中藥組方的功能主治，包括預(yù)期52的目標人群及治療作用。因此，在中藥新藥研發(fā)立項階段或53人用經(jīng)驗研究過程中，通過系統(tǒng)性收集可靠的患者體驗數(shù)據(jù)，54重點從患者角度了解其在中醫(yī)藥治療過程中的核心需求，包55括但不限于患者對疾病的感知、癥狀、機體功能與生存質(zhì)量56等方面的影響以及對中醫(yī)藥療法的期望。明確患者在診療過57程中最關(guān)心的問題，有助于判斷擬定的臨床定位是否與患者58的治療需求和目標相一致，是否符合臨床診療實際，以及是59否能夠為患者帶來獲益。60（一）患者體驗數(shù)據(jù)的收集61患者是疾病狀態(tài)和藥物治療的直接感受者和體驗者?；?2者體驗數(shù)據(jù)是指由患者、患者家屬、監(jiān)護人、看護者等自愿63提供的，關(guān)于患者對疾病、狀態(tài)及相關(guān)治療的體驗、觀點、64需求和偏好等信息。65在中藥新藥研發(fā)及決策的全過程中，患者體驗數(shù)據(jù)應(yīng)被66視為研發(fā)與實施的重要考慮因素，特別是在獲益-風(fēng)險評估體67系中，應(yīng)充分納入患者體驗數(shù)據(jù)。這為開發(fā)符合患者需求的68中藥新藥提供了科學(xué)依據(jù)，確保其研發(fā)和上市過程更加契合69臨床實際需求，具備更高的臨床價值。準確、全面、科學(xué)地70收集患者體驗數(shù)據(jù)至關(guān)重要。71數(shù)據(jù)來源主要有兩個方面，即醫(yī)療記錄或臨床研究數(shù)據(jù)72和調(diào)查數(shù)據(jù)。前者主要反映患者的感受，包括病歷數(shù)據(jù)、患73者登記數(shù)據(jù)、疾病自然史研究數(shù)據(jù)和臨床研究產(chǎn)生的COA數(shù)74據(jù)；后者主要體現(xiàn)患者聲音，一般通過調(diào)查手段獲取，包括76屬、照護者、患者組織/社團等）調(diào)查數(shù)據(jù)等，有時也可能需77要了解臨床醫(yī)生的觀點，例如通過對醫(yī)生進行診療現(xiàn)狀調(diào)查78以了解現(xiàn)有治療未滿足的臨床需求。79根據(jù)研究目的確定數(shù)據(jù)收集對象，患者代表應(yīng)與目標人80群特征基本一致，如具備明確的診斷和辨證標準等；應(yīng)包括81目標適應(yīng)癥患者，特別是使用過或尚未使用目標處方的患者，82以充分反映不同臨床特征和治療反應(yīng)。應(yīng)確保收集的數(shù)據(jù)能83夠代表真實的患者特征和治療需求。84在以患者為中心的藥物研發(fā)過程中，如涉及特殊人群，85應(yīng)重視該人群的患者聲音。如可通過定期與兒童及其監(jiān)護人86進行溝通，能夠更好地理解他們的需求和期望，從而為制定87更符合兒童特征的研究方案提供寶貴的參考。91②現(xiàn)有治療手段相關(guān)：包括患者對于當前西醫(yī)治療和中醫(yī)治92療的可及性、安全性和有效性方面的局限性、依從性、偏好93信息等，未滿足的臨床需求等；③患者對于中醫(yī)藥治療的預(yù)95療不確定性（如是否能從治療中獲益）的接受程度以及對不96同類型的治療方式和給藥方式的偏好性。97可根據(jù)不同數(shù)據(jù)來源采用相應(yīng)的數(shù)據(jù)收集方法。醫(yī)療記98錄通常需要經(jīng)過數(shù)據(jù)治理然后錄入或?qū)霐?shù)據(jù)系統(tǒng)，形成規(guī)99范的分析數(shù)據(jù)集。臨床研究數(shù)據(jù)如果從一開始就根據(jù)研究目100的按照注冊研究的遞交標準進行采集，則無需進一步處理；101否則，需要經(jīng)數(shù)據(jù)治理過程形成規(guī)范的分析數(shù)據(jù)集。102調(diào)查數(shù)據(jù)來自于專門開展的調(diào)查。調(diào)查可分為線下調(diào)查103和非線下調(diào)查兩種類型。線下調(diào)查主要包括現(xiàn)場調(diào)查和核心104組調(diào)查。非線下調(diào)查主要包括線上調(diào)查、電話調(diào)查、信函調(diào)105查等。無論何種調(diào)查方式，都應(yīng)根據(jù)調(diào)查目的制定調(diào)查計劃，106內(nèi)容至少應(yīng)包括：目的、研究類型、調(diào)查對象、入排標準、107調(diào)查問卷設(shè)計、抽樣框及抽樣方法、調(diào)查方法、樣本量、統(tǒng)108計分析計劃、質(zhì)量控制、組織與實施等，其中調(diào)查問卷的設(shè)109計是關(guān)鍵。110為保證收集數(shù)據(jù)的質(zhì)量，對數(shù)據(jù)收集對象（如患者、患111者的代理方、醫(yī)護人員等）進行規(guī)范的培訓(xùn)是非常必要的。112（二）發(fā)現(xiàn)中藥臨床價值優(yōu)勢和定位113通過患者體驗數(shù)據(jù)的深入分析，能夠有效幫助確定臨床114定位，發(fā)現(xiàn)患者在現(xiàn)有治療中未被滿足的需求，了解他們對115癥狀緩解、功能改善及生活質(zhì)量提升的實際期望。同時，對116數(shù)據(jù)的進一步解析有助于評估中藥新藥在滿足這些需求中117的作用和潛力。這種分析不僅能夠確保研發(fā)的新藥與患者需118求相契合，還能為其臨床應(yīng)用提供重要的價值參考，幫助研119發(fā)團隊更精準地確定藥物的主治病證和應(yīng)用場景。120五、符合中藥療效特點的臨床結(jié)局評價工具的應(yīng)用與開122中醫(yī)藥具有多靶點綜合治療的獨特優(yōu)勢，因此，臨床研123究中以反映中醫(yī)藥療效特點的COA為關(guān)鍵終點指標，是以124患者為中心的中藥臨床研發(fā)理念的重要體現(xiàn)。COA可分為患125者報告結(jié)局(patient-reportedoutcome，PRO)、醫(yī)生報告結(jié)局126(clinician-reportedoutcome，ClinRO)、觀察者報告結(jié)局127(observer-reportedoutcome，ObsRO)和功能結(jié)局(performance128outcome，PerfO)四種。在中醫(yī)藥領(lǐng)域，PRO量表是目前研究129最多、使用最廣泛的COA工具。130關(guān)于COA工具的選擇，首選現(xiàn)有的、權(quán)威的、適用的131COA工具；如果認為現(xiàn)有的COA工具尚存在一些缺陷，可132開展研究對其改良，并將改良COA工具用于臨床研究；如133果目前尚無針對擬開展臨床研究的COA工具或現(xiàn)有COA工134具有重大缺陷，則需要研發(fā)一種新的COA工具。135（一）選擇136應(yīng)根據(jù)目標主治病證、人群特征、臨床研究設(shè)計、終點138等，選擇已有的、權(quán)威的、經(jīng)過臨床驗證的COA工具。所選139的COA工具應(yīng)符合目標人群，具有良好的度量性能（即足140夠的信度、效度和反應(yīng)度明確定義具有臨床意義的閾值，141在使用時具有可行性且不涉及知識產(chǎn)權(quán)問題，有規(guī)范的相關(guān)143（二）改良已有的COA工具144如果現(xiàn)有的COA工具尚存在一些缺陷，可以考慮對其145進行改良。以量表為例，改良內(nèi)容包括量表結(jié)構(gòu)的調(diào)整、維146度和/或條目賦值的改變、修改條目的表述和/或應(yīng)答、條目的147增加或減少。原則上，COA工具的改良應(yīng)僅限于小范圍調(diào)整148或變動，如果調(diào)整或變動范圍較大，則需要考慮其它更合適149的COA工具或研發(fā)新的COA工具。改良后的COA工具需150要得到臨床驗證，其度量性能應(yīng)與原COA工具相當方可應(yīng)151用。此外，改良COA工具的適用人群和具有臨床意義的閾152值是否會發(fā)生變化，是需要明確的。153原研COA工具如果是外語，一般需要翻譯成中文才能154使用。翻譯過程除了語言的準確表達外，可能需要考慮文化155調(diào)適等問題，此外，中文化后的版本也需要臨床驗證，應(yīng)保 156證其度量性能與原研COA工具相當方可應(yīng)用。具體可參見 159若針對擬開展的臨床研究尚無可用的COA工具或現(xiàn)有160COA工具存在重要缺陷，可考慮研發(fā)新的COA工具。仍以161量表為例，其研發(fā)的過程為：根據(jù)研究目的定義目標人群→162查閱文獻→構(gòu)建概念性框架→建立條目池→通過訪談和163Delphi法等改進概念性框架→形成量表測試版→預(yù)調(diào)查→改164進量表測試版→第1輪正式測試→繼續(xù)改進測試版→第2165（3…）輪正式測試（如需要，直至滿足對量表的度量性能要166求）→形成正式版本。具體內(nèi)容可參見《患者報告結(jié)局在藥168經(jīng)驗研究中進行COA工具的應(yīng)用和驗證。170應(yīng)根據(jù)已收集的患者體驗數(shù)據(jù)，結(jié)合研究目的、目標主171治病證的特點、中醫(yī)藥理論及臨床定位等因素綜合考慮COA172在關(guān)鍵臨床研究中的定位。COA是否作為主要終點、共同主173要終點、關(guān)鍵次要終點或探索性終點，取決于其在評估患者174體驗和治療效果中的重要性。175一般而言，對于顯著影響患者的感受、功能、生存狀態(tài)176的疾病，可選擇COA終點作為主要終點（單一、復(fù)合177主要終點）。當研究藥物的療效采用患者生存時間等客觀指178標評價時，適用情形下可以將重要的COA終點與客觀指標179同時作為共同主要終點或復(fù)合終點。對于已建立實驗室檢查180或其他客觀指標作為替代終點評價臨床療效的疾病，COA數(shù)181據(jù)可用于提供其他背景信息或支持性數(shù)據(jù)，全面評估臨床獲182益。尤其是需要長期使用的藥物，當同類產(chǎn)品對客觀指標的183改善相似時，COA可以為評估整體獲益提供更多依據(jù)。1841.COA作為主要或關(guān)鍵次要指標185當COA作為關(guān)鍵臨床試驗的主要終點時，應(yīng)在研究方186案中預(yù)先詳細定義，并說明理由及依據(jù)，例如，COA如何反187映患者的癥狀、功能或生活質(zhì)量的變化等。如果所采用的188COA工具鮮有應(yīng)用，方案中應(yīng)適當介紹其背景，包括但不限189于研發(fā)的背景和過程、臨床驗證結(jié)果、臨床研究的應(yīng)用情況、191研發(fā)過程和結(jié)果、數(shù)據(jù)采集方式（如使用APP等）、具有臨192床意義的閾值等。如果所采用的COA工具屬常規(guī)應(yīng)用，例193如，度量疼痛的單一條目VAS量表，不需要特別介紹。194當COA指標作為主要終點之一或關(guān)鍵次要終點時，需195要預(yù)先考慮多重性問題。與其他終點指標一樣，COA指標的196有效性結(jié)論需要同時具備臨床意義和統(tǒng)計意義的支持。197在關(guān)鍵研究中應(yīng)用新研發(fā)的COA工具時，建議相關(guān)工198具在早期臨床試驗/人用經(jīng)驗研究階段完成開發(fā)。如果早期臨199床研究只進行了初步驗證，在關(guān)鍵臨床試驗階段使用該工具200并進行最后驗證，應(yīng)非常謹慎。不鼓勵在關(guān)鍵臨床試驗階段201對新研發(fā)的COA工具進行初步驗證。2022.COA作為探索性指標203當COA作為探索性指標時，其主要作用是為關(guān)鍵臨床204研究提供支持性數(shù)據(jù)或背景信息，幫助進一步全面了解患者205體驗及療效，為未來的研究設(shè)計提供依據(jù)。206在臨床研究的不同階段，新研發(fā)的COA工具作為探索207性指標均可以對其進行初步的或最后的臨床驗證。208六、以患者為中心的中藥新藥獲益-風(fēng)險評估209以患者為中心的中藥新藥獲益-風(fēng)險評估，應(yīng)基于系統(tǒng)的210藥物臨床研究的有效性和安全性證據(jù)，關(guān)注能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥211臨床治療特點和優(yōu)勢的有臨床意義/上市價值的治療獲益，同212時融入患者體驗數(shù)據(jù)，特別是COA數(shù)據(jù)，進行綜合的獲益-213風(fēng)險評估。215需關(guān)注COA的臨床相關(guān)性、是否契合患者需求、獲益216程度、是否有臨床意義等。COA指標如作為主要或關(guān)鍵次要217終點，應(yīng)充分說明選擇的依據(jù)，并提供COA數(shù)據(jù)的采集方220（二）基于COA的臨床獲益考慮221臨床獲益是否具有臨床意義是以患者為中心的獲益-風(fēng)222險評估的重要考量因素之一，即臨床獲益應(yīng)同時具備統(tǒng)計意223義和臨床意義。在方案制定時，應(yīng)預(yù)先定義COA指標的臨224床意義閾值，或稱最小臨床意義差別(minimalclinically225importantdifference,MCID)，作為評價獲益的依據(jù)。226（三）COA相關(guān)證據(jù)的重要程度227擬在確證性研究中應(yīng)用的新研發(fā)的COA工具要在早期228研究階段完成驗證。對于采用“三結(jié)合”研發(fā)路徑的中藥新229藥，可在前瞻性人用經(jīng)驗研究中對新研發(fā)的COA工具進行231COA擬作為關(guān)鍵性證據(jù)或關(guān)鍵性證據(jù)之一支持獲益-風(fēng)232險評估時，應(yīng)事先在研究方案和統(tǒng)計分析計劃中明確，重視233納入樣本的代表性、數(shù)據(jù)采集