第1章 藥物化學(xué)-緒論課件

藥物化學(xué)制藥工程系趙琳靜linjingzhao2012@.cn第1章_藥物化學(xué)_緒論第一章緒論(Introduction)一、藥物化學(xué)的研究內(nèi)容和任務(wù)二、藥物化學(xué)與其它學(xué)科的關(guān)系三、藥物化學(xué)的發(fā)展概況四、我國藥物化學(xué)發(fā)展

第1章_藥物化學(xué)_緒論DefinitionofMedicinalChemistry

Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.——IUPAC第1章_藥物化學(xué)_緒論藥物化學(xué)(MedicinalChemistry)藥物化學(xué)是建立在化學(xué)學(xué)科、醫(yī)學(xué)和生物學(xué)科基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)、合成新的活性化合物，研究構(gòu)效關(guān)系，解析藥物的作用機(jī)理，創(chuàng)制并研究用于預(yù)防、診斷和治療疾病藥物的一門學(xué)科。藥物化學(xué)研究的對(duì)象是化學(xué)藥物。第1章_藥物化學(xué)_緒論化學(xué)藥物(ChemicalDrugs)化學(xué)藥物是指對(duì)疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的物質(zhì)。這些化學(xué)藥物并具有一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。根據(jù)來源，化學(xué)藥物可分為：無機(jī)藥物、合成藥物和天然藥物三大類。第1章_藥物化學(xué)_緒論制藥化學(xué)

（PharmaceuticalChemistry）關(guān)于已知藥理作用并在臨床應(yīng)用的藥物的合成、提取分離、分析確證、質(zhì)量控制以及化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的研究。它回答的問題是如何得到一個(gè)安全有效的藥物，側(cè)重于現(xiàn)有藥物的實(shí)際應(yīng)用。早期的藥物化學(xué)主要是研究這一方面的內(nèi)容。第1章_藥物化學(xué)_緒論青霉素的發(fā)現(xiàn)德國生物化學(xué)家錢恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強(qiáng)化

英國病理學(xué)家弗洛里負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物觀察試驗(yàn)

英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素1945年，三人共同獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第1章_藥物化學(xué)_緒論藥物化學(xué)

（Medicinalchemistry）研究化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和（或）性質(zhì)同機(jī)體相互作用的關(guān)系，即構(gòu)效關(guān)系（Structure－ActivityRelationships，SAR

）并通過研究化合物與生物體相互作用的物理或化學(xué)過程，從分子水平上解析藥物的作用機(jī)理（MechanismofAction）和作用方式（ModeofAction）?；卮鸬膯栴}是怎樣發(fā)現(xiàn)一個(gè)安全有效的藥物，以及為什么是個(gè)好藥。第1章_藥物化學(xué)_緒論構(gòu)效關(guān)系

（Structure-activityrelationship,SAR）SAR：Studyontherelationshipbetweenstructureandactivityofmedicine.研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系。第1章_藥物化學(xué)_緒論R-(-)和S-(-)腎上腺素與受體結(jié)合示意圖一般認(rèn)為，該類藥物有三部分和受體結(jié)合，即氨基、苯環(huán)和二個(gè)酚羥基、β－醇羥基。第1章_藥物化學(xué)_緒論藥物化學(xué)的研究內(nèi)容

（Thescopesofmedicinalchemistry）研究藥物的構(gòu)效關(guān)系（SAR）。研究化學(xué)藥物的制備原理、合成路線及其穩(wěn)定性。闡明藥物與受體（包括酶和核酸）的相互作用。研究藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布的規(guī)律及代謝產(chǎn)物。通過藥物分子設(shè)計(jì)(Moleculardrugdesign)或?qū)哂幸欢ㄉ锘钚曰衔锏姆蛛x、鑒定或結(jié)構(gòu)修飾，獲得新化學(xué)實(shí)體(Newchemicalentities)，創(chuàng)制可用于臨床的藥物、發(fā)展新藥。第1章_藥物化學(xué)_緒論藥物化學(xué)的任務(wù)

(Thepurposeofmedicinalchemistry)1.不斷探索研究和開發(fā)新藥發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步研究、開發(fā)價(jià)值的先導(dǎo)化合物（LeadCompounds），對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，創(chuàng)制出療效好，毒副作用小的新藥；改造現(xiàn)有藥物或有效化合物，以期獲得更為有效、安全的藥物。2.實(shí)現(xiàn)藥物的產(chǎn)業(yè)化研究化學(xué)藥物的合成原理和路線，選擇和設(shè)計(jì)適合國情的產(chǎn)業(yè)化工藝。3.為合理用藥服務(wù)研究藥物的理化性質(zhì)、變化規(guī)律、雜質(zhì)來源和體內(nèi)代謝等，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、劑型設(shè)計(jì)和臨床藥學(xué)研究服務(wù)。第1章_藥物化學(xué)_緒論先導(dǎo)化合物

（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologicalactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.第1章_藥物化學(xué)_緒論先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

（DiscoveryofLeadCompounds）RandomScreeningNonrandomScreeningDrugMetabolismStudiesClinicalObservationsRationalApproachestoLeadDiscovery第1章_藥物化學(xué)_緒論二、藥物化學(xué)與其它學(xué)科的關(guān)系

（Therelationshipbetweenmedicinalchemistry

andotherscience）始于19世紀(jì)，當(dāng)時(shí)統(tǒng)稱作藥物學(xué)，包括現(xiàn)在的藥物化學(xué)、藥理學(xué)和藥劑學(xué)等。百多年來，隨著人類社會(huì)的進(jìn)步和自然科學(xué)的發(fā)展，上述內(nèi)容逐漸從藥物學(xué)中獨(dú)立出來，由粗曠的整合型知識(shí)分解成彼此獨(dú)立的學(xué)科，藥物化學(xué)成為一門有特定研究范圍的應(yīng)用基礎(chǔ)學(xué)科。近年來，隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，其所涉及的學(xué)科越來越多，計(jì)算機(jī)科學(xué)、量子化學(xué)、分子力學(xué)和數(shù)學(xué)也逐漸滲透到藥物化學(xué)學(xué)科中。藥物化學(xué)學(xué)科的發(fā)展向這些學(xué)科提出更多的問題，推動(dòng)了這些學(xué)科的發(fā)展，反過來這些學(xué)科的發(fā)展以及新的研究成果或新的學(xué)說的出現(xiàn)又促進(jìn)了藥物化學(xué)的發(fā)展，為新藥的創(chuàng)制、藥物的合理使用提供了基礎(chǔ)。第1章_藥物化學(xué)_緒論藥物化學(xué)涉及的主要學(xué)科化學(xué)學(xué)科Chemicalscience生命科學(xué)Lifescience計(jì)算機(jī)信息技術(shù)Computerinformationtechnology第1章_藥物化學(xué)_緒論化學(xué)學(xué)科（ChemicalScience）有機(jī)化學(xué)：研究藥物的合成原理和方法；其結(jié)構(gòu)理論和反應(yīng)機(jī)理，通過借鑒或直接應(yīng)用，對(duì)討論藥物分子和機(jī)體內(nèi)生物大分子間相互作用和分析構(gòu)效關(guān)系，往往可以得到滿意的解釋。分析化學(xué)和物理化學(xué)：研究藥物的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)的鑒定、質(zhì)量的控制，為藥物的質(zhì)量研究提供保證。同時(shí)也為新藥的設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。如近年提出的“Ruleof５“理論。量子化學(xué)：計(jì)算藥物分子的軌道參數(shù)、能量和電荷密度，物理化學(xué)和物理有機(jī)化學(xué)涉及的能量過程和分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)，成為藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)的重要表達(dá)方式。第1章_藥物化學(xué)_緒論TheRuleof5forPredicting

thepoorabsorptionorpermeation

ofbioactivecompoundsTheMWisover500;ThelgPisover5;Therearemorethan10rotarybonds;Therearemorethan5H-bonddonors;Therearemorethan10H-bondacceptors.第1章_藥物化學(xué)_緒論生命科學(xué)（LifeScience）藥理學(xué)、毒理學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)為評(píng)價(jià)藥物的活性、安全性和在體內(nèi)的處置過程，提供動(dòng)物模型、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)，得出的量效關(guān)系和時(shí)—效關(guān)系，可推斷藥物作用的理化本質(zhì)和作用機(jī)理。分子藥理學(xué)和生物化學(xué)從分子水平上研究藥物的作用與過程，解析藥物與受體部位的相互作用。通過藥物與機(jī)體內(nèi)物質(zhì)（酶、蛋白、核酸、膜等）的化學(xué)或物理化學(xué)的反應(yīng)，揭示藥物產(chǎn)生的效應(yīng)（活性或毒性）的微觀過程，以把握受體部位的理化環(huán)境和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，以及與藥物的相互作用本質(zhì)。生理學(xué)和病理學(xué)提示正常組織與器官同病態(tài)的組織器官之間結(jié)構(gòu)與功能的變化和差異，這種差異為合理地設(shè)計(jì)新藥，尤其是研制具有特異選擇性作用的新藥，提供生理學(xué)和生物化學(xué)依據(jù)。第1章_藥物化學(xué)_緒論計(jì)算機(jī)信息技術(shù)

（Computerinformationtechnology）計(jì)算機(jī)輔助藥物研究（Computer-aiddrugdesign,CADD）是最近發(fā)展的新技術(shù)，將構(gòu)效關(guān)系的研究和藥物設(shè)計(jì)提高到新的水平。定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitativestructure-activityrelationship,QSAR）精確地揭示化合物影響藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的結(jié)構(gòu)因素和物理化學(xué)因素，并且可以預(yù)測化合物的生物活性與體內(nèi)命運(yùn)。和X—線結(jié)晶學(xué)、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)相結(jié)合反應(yīng)藥物分子與受體分子在三維空間中的相互位置和作用，為研究藥物分子的藥效構(gòu)象、誘導(dǎo)契合和與受體作用的動(dòng)態(tài)過程，提供了方便而直觀的手段。第1章_藥物化學(xué)_緒論三、藥物化學(xué)的發(fā)展概況

(TheBriefDevelopmentofMedicinalChemistry)

藥物研究與開發(fā)的歷史，是個(gè)由粗到精，由盲目到自覺，由經(jīng)驗(yàn)性的試驗(yàn)到科學(xué)的合理設(shè)計(jì)的過程，大致可以分為3個(gè)階段：（一）發(fā)現(xiàn)階段（Discovery）（二）發(fā)展階段(Development）（三）設(shè)計(jì)階段（Design）第1章_藥物化學(xué)_緒論（一）發(fā)現(xiàn)階段（Discovery）始自19世紀(jì)末至20世紀(jì)30年代。當(dāng)時(shí)從動(dòng)植物體中分離、純制和測定許多天然產(chǎn)物。“神農(nóng)嘗百草，日三毒”，反映了我國史前對(duì)植物藥的應(yīng)用。西方也是首先使用天然產(chǎn)物作為藥物。第1章_藥物化學(xué)_緒論嗎啡的發(fā)現(xiàn)從阿片中提取嗎啡是發(fā)現(xiàn)天然藥物的另一成就。雖然嗎啡有嚴(yán)重的成癮性和引起便秘等副作用，但迄今嗎啡仍是臨床使用的重要的鎮(zhèn)痛藥。第1章_藥物化學(xué)_緒論強(qiáng)心苷從毛花洋地黃葉中分離的強(qiáng)心苷有強(qiáng)心作用，也是19世紀(jì)藥物發(fā)展的重要成就。洋地黃毒苷、地高辛和甲地高辛等是重要的強(qiáng)心藥物。第1章_藥物化學(xué)_緒論可卡因可卡因是從南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯葉以驅(qū)除疲勞和饑餓，并有欣快感。19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)可卡因有局麻作用，至今仍為外用局部麻醉藥。第1章_藥物化學(xué)_緒論阿托品從顛茄、莨菪和曼陀羅等茄科植物中分離的莨菪類生物堿，是一類抗膽堿藥物，能夠解除平滑肌痙攣，有代表性的藥物是阿托品，臨床上仍在廣泛使用。第1章_藥物化學(xué)_緒論其它植物藥從金雞納樹皮中分離的抗瘧藥奎寧，從南美馬錢子科和防己科植物提取的肌肉松弛藥筒箭毒堿等在藥物的發(fā)展史、新藥的創(chuàng)制和藥物化學(xué)和藥理學(xué)的發(fā)展上也都有重要的作用。第1章_藥物化學(xué)_緒論合成化合物的應(yīng)用化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，某些天然的和合成的有機(jī)染料和中間體，經(jīng)藥理學(xué)試驗(yàn)證明有效，此時(shí)也開始了在臨床用于致病菌的感染治療。乙醚和氯仿用作全麻藥，阿司匹林和水楊酸類化合物用于解熱鎮(zhèn)痛，水合氯醛和烏拉坦等用作催眠藥，亞甲藍(lán)可對(duì)細(xì)胞染色，具有抗瘧作用，錐蟲砷胺治療梅毒病等，都是當(dāng)時(shí)合成藥物的重要代表。第1章_藥物化學(xué)_緒論理論上的發(fā)展（1）

（Thetheoretic

developmentofDiscovery）由于生物化學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)的進(jìn)展，逐漸了解到一些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)類似的藥效都具有共同的基本結(jié)構(gòu)，提出了藥效團(tuán)（Pharmacophore）的概念，指導(dǎo)簡化改造天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)展了作用相似，結(jié)構(gòu)簡單的合成藥物。第1章_藥物化學(xué)_緒論普魯卡因的發(fā)現(xiàn)第1章_藥物化學(xué)_緒論理論上的發(fā)展（2）

（Thetheoretic

developmentofDiscovery）1900年，Ehrlich根據(jù)抗體對(duì)抗原性物質(zhì)具有高度特異性提出了受體這一概念，他在研究化療藥物作用于錐蟲的作用部位時(shí)提出了“鎖與鑰”的配體受體作用模型假說，認(rèn)為藥物必須與原生質(zhì)中的某些物質(zhì)的特定基團(tuán)結(jié)合“固定”才能發(fā)揮作用。這一理論被認(rèn)為是現(xiàn)代化學(xué)治療（Chemotherapy）和分子藥理學(xué)（MolecularPharmacology）的始點(diǎn)。第1章_藥物化學(xué)_緒論理論上的發(fā)展（3）

（Thetheoretic

developmentofDiscovery）Langmiur后來用電子等排概念（Isosterism〕解釋有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中的構(gòu)-性和構(gòu)－效關(guān)系。第1章_藥物化學(xué)_緒論（二）發(fā)展階段(Development）大致是在20世紀(jì)30年代到60年代。其特點(diǎn)是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分離、測定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應(yīng)用等，可稱為藥物發(fā)展的“黃金時(shí)期”。第1章_藥物化學(xué)_緒論發(fā)展階段涌現(xiàn)的合成藥物由百浪多息(Prontosil)研究發(fā)展磺胺藥。以青霉素為代表的抗生素的出現(xiàn)和半合成抗生素的研究。甾體激素類藥物如腎上腺皮質(zhì)激素和性激素研究和應(yīng)用，對(duì)調(diào)整內(nèi)分泌失調(diào)起重要作用，皮質(zhì)激素類藥物治療牛皮癬。神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學(xué)治療等都顯示出長足的進(jìn)步。第1章_藥物化學(xué)_緒論磺胺藥物的研制1932年12月20日，德國藥物學(xué)家、病理學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家德國Dumagk首先發(fā)現(xiàn)紅色染料百浪多息(Prontosil)可治愈小鼠的細(xì)菌感染，并證明百浪多息體外實(shí)驗(yàn)對(duì)細(xì)菌無抑制作用，是由于肝臟酶的還原作用生成磺胺而奏效，從而開辟了化學(xué)治療的新紀(jì)元?；前返幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類似于對(duì)氨基苯甲酸，是二氫葉酸合成酶抑制劑，阻止了細(xì)菌的生長。由百浪多息開始，研制出多種強(qiáng)效的磺胺藥物。磺胺藥的發(fā)現(xiàn)使人們首次有了治療諸如肺炎、產(chǎn)褥熱等疾病的藥物。1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第1章_藥物化學(xué)_緒論百浪多息(Prontosil)水溶性第1章_藥物化學(xué)_緒論利尿藥降血糖抗瘧藥抗炎藥抗通風(fēng)藥格列齊特格列吡嗪甲苯磺丁脲氯磺丙脲磺胺異丙噻唑磺胺丁脲乙酰唑胺氫氯噻嗪氯噻嗪第1章_藥物化學(xué)_緒論抗生素類藥物研制的歷史青霉素G1929半合成青霉素頭孢菌素C1945第一代頭孢菌素(1962)第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素鏈霉素（1944）氯霉素（1947）紅霉素（1952）萬古霉素（1956）金霉素（1948）土霉素（1950）四環(huán)素（1952）半合成四環(huán)素類半合成紅霉素類利福霉素（1958）卡那霉素（1957）慶大霉素（1963）利福平氨基糖苷類

β—內(nèi)酰胺類氯霉素全合成（1949）第1章_藥物化學(xué)_緒論激素類藥物的研制皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素和孕激素等是體內(nèi)產(chǎn)生的微量物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)機(jī)體的生長、發(fā)育和維持性器官功能等作用。通過對(duì)這些甾體激素的結(jié)構(gòu)解析和構(gòu)效關(guān)系的研究，創(chuàng)制出可的松、氫化可的松、氟輕松、地塞米松、丙酸睪丸素、雌二醇、黃體酮等合成的天然激素和類似物等。第1章_藥物化學(xué)_緒論合成雄激素1.為增加睪酮的作用持續(xù)時(shí)間，將17β－羥基酯化，得到睪酮的長效衍生物。2.在17α－位增加一個(gè)甲基，不易代謝，可以口服。甲睪酮具有口服活性。第1章_藥物化學(xué)_緒論合成甾類雌激素1.雌二醇的酯雌二醇的3和17β－都有羥基，通過成酯修飾，使成為長效肌肉注射藥物。2.解決雌二醇口服問題的成功方法是在17α－位引入乙炔基來穩(wěn)定17β－羥基。第1章_藥物化學(xué)_緒論糖皮質(zhì)激素的發(fā)展第1章_藥物化學(xué)_緒論抗結(jié)核藥的研制一向認(rèn)為是不治之癥的肺結(jié)核病，由于研制出雷米封、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉，以及后來的利福平、利福噴丁等藥物的問世，結(jié)核病能夠完全治愈而不再威脅人類生命，從而曾全球性地控制了結(jié)核病。但是，近年來由于環(huán)境和營養(yǎng)問題，以及藥物的濫用而造成的耐藥性，導(dǎo)致結(jié)核病在世界范圍的卷土重來，研制新型抗結(jié)核病藥物已成為迫切的任務(wù)。第1章_藥物化學(xué)_緒論烷化劑的研制在尋找抗腫瘤藥的過程中，人們憶起自第二次世界大戰(zhàn)中使用的化學(xué)戰(zhàn)劑芥子氣所引起的細(xì)胞毒作用，有可能成為殺滅腫瘤組織的手段，從而創(chuàng)制出例如氮芥類烷化劑。這類藥物可對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA發(fā)生烷基化反應(yīng)，導(dǎo)致遺傳信息的破壞，達(dá)到治療目的。環(huán)磷酰胺、美發(fā)侖、塞替哌、環(huán)己亞硝脲等是有代表性的烷化劑藥物。第1章_藥物化學(xué)_緒論抗腫瘤藥抗代謝物的研制在研究核苷和核苷酸的生物合成，了解酶在合成核苷酸的作用，確定了抗代謝物原理基礎(chǔ)上合成了另一類抗腫瘤藥，例如氟尿嘧啶是RNA的堿基尿嘧啶的5位氫被氟原子置換，氟原子作為“蒙騙基團(tuán)”被腫瘤細(xì)胞誤認(rèn)為正常成分而使用，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。第1章_藥物化學(xué)_緒論理論上的發(fā)展分子藥理學(xué)形成和酶學(xué)的發(fā)展，對(duì)闡明藥物的作用原理起了重要的作用。從藥物化學(xué)的角度看，這一階段的成就同有機(jī)化學(xué)的理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展有密切的關(guān)系。藥物化學(xué)中的某些假說和原理，往往打上了有機(jī)化學(xué)的印記。第1章_藥物化學(xué)_緒論（三）設(shè)計(jì)階段（Design）始于20世紀(jì)60年代。在這之前藥物的研究與開發(fā)遇到了困難。一方面，由于許多藥物的發(fā)現(xiàn)，使得大部分疾病能夠得到治愈或緩解，而那些疑難重癥的藥物治療水平相對(duì)較低，這類藥物的研制難度較大，因而仍按以前的方法與途徑研究開發(fā)，人力物力不僅有巨大的耗費(fèi)，而成效并不令人滿意；另一方面，各國衛(wèi)生部門制定法規(guī)，規(guī)定對(duì)新藥進(jìn)行致畸(Teratogenic)、致突變(Mutagenic)和致癌(Carcinogenic)性試驗(yàn)，從而增加了研制周期和經(jīng)費(fèi)。第1章_藥物化學(xué)_緒論反應(yīng)停致海豹樣?jì)雰旱?章_藥物化學(xué)_緒論藥物設(shè)計(jì)及其發(fā)展將藥物的研究和開發(fā)過程，建立在科學(xué)合理的基礎(chǔ)上，即藥物設(shè)計(jì)。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同時(shí)提出了定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法。定量構(gòu)效關(guān)系研究的篷勃開展，對(duì)于解析作用機(jī)理和新藥設(shè)計(jì)起著日益重要的作用。用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)技術(shù)、結(jié)合X-射線結(jié)晶學(xué)和定量構(gòu)效關(guān)系的研究，發(fā)展成所謂3D-QSAR（三維定量構(gòu)效關(guān)系）。用計(jì)算機(jī)輔助研究藥物在體內(nèi)的過程(計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì))，從整體水平為研究設(shè)計(jì)新藥提供了新的方法和參數(shù)。第1章_藥物化學(xué)_緒論體內(nèi)微量內(nèi)源性物質(zhì)如花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物、肽類以及興奮性氨基酸等生理作用的解析。體內(nèi)微量內(nèi)源性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物以及用基因工程和其它生物技術(shù)發(fā)展新藥都取得了很大進(jìn)展。受體學(xué)說及受體分離純化技術(shù)的發(fā)展，探索藥物分子與受體結(jié)合的模式和選擇性。受體激動(dòng)劑和拮抗劑的設(shè)計(jì)與合成，離子通道的激動(dòng)劑和阻滯劑的發(fā)現(xiàn)，酶的自殺性底物（EnzymeSuicideSubstrate）的臨床應(yīng)用。第1章_藥物化學(xué)_緒論合理藥物設(shè)計(jì)

（rationaldrugdesign）合理藥物設(shè)計(jì)是依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，再參考其內(nèi)源性配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶位的新藥這些藥物往往具有活性強(qiáng)、選擇性好、副作用小的特點(diǎn)。第1章_藥物化學(xué)_緒論以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效，同時(shí)必須具有高度的選擇性和特異性。受體的亞型和新受體不斷地被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，如腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體、組胺受體、５－羥色胺受體。例如60～70年代間β受體阻斷劑類心血管藥物和H2受體阻斷劑類抗?jié)兯幍陌l(fā)展。第1章_藥物化學(xué)_緒論以酶為靶點(diǎn)酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用，對(duì)靶酶具有高度親和力和特異性。世界上銷售量最大的２０個(gè)藥物中近一半為酶抑制劑。研究較多的有：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、腎素抑制劑、HMG－CoA抑制劑、環(huán)氧酶－２抑制劑、芳構(gòu)酶抑制劑、５ａ－還原酶抑制劑、一氧化氮合酶抑制劑。第1章_藥物化學(xué)_緒論以離子通道為靶點(diǎn)鈉通道阻斷劑（I類抗心律失常藥）鈣拮抗劑（抗高血壓藥、心絞痛藥和心律失常藥）鉀通道激活劑（抗高血壓藥、抗心絞痛藥）和拮抗劑（III類抗心律失常藥）氯離子通道啟開劑（苯二氮卓類）第1章_藥物化學(xué)_緒論以核酸為靶點(diǎn)以癌基因?yàn)樗幬镌O(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)抑制細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥為先導(dǎo)，以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥?？拐婢幍?章_藥物化學(xué)_緒論前藥、硬藥和軟藥的應(yīng)用前藥(Prodrug)、硬藥(Hard-drug)和軟藥(Soft-drug)原理的廣泛使用，把藥物化學(xué)提高到了新的水平。第1章_藥物化學(xué)_緒論P(yáng)rodrugProdrugisreferedtoapharmacologicallyinactivecompoundthatistransformedbythemammaliansystemintoanactivesubstancebyeitherchemicalormetabolicmeans.Thisincludedbothcompoundsthataredesignedtoundergoatransformationinordertoyieldanactivesubstanceandthosethatwerediscoveredbyserendipitytodoso.前藥是指一些在體外活性較小或者無活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮其藥理作用的化合物第1章_藥物化學(xué)_緒論Hard-drugHarddrugsarecompoundsdesignedtocontainthosestructuralcharacteristicsnecessaryforpharmacologicalactivitybutinaformnotsusceptibletometabolicorchemicaltransformation.Inthisway,theproductionofanytoxicmetaboliteisavoided,andthereisanincreasedefficiencyofaction.硬藥是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。第1章_藥物化學(xué)_緒論Soft-drugSoftdrugareactivecompoundsthat,afterexertingtheirdesiredpharmacologicaleffect,aredesignedtoundergometabolicinactivationtogiveanontoxicproduct.軟藥是指本身具有治療作用的藥物，在生物體內(nèi)作用后常轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。第1章_藥物化學(xué)_緒論組合化學(xué)２０世紀(jì)９０年代初發(fā)展的組合化學(xué)（CombinatorialChemistry）方法，快速大量合成新化合物，并運(yùn)用高通量和自動(dòng)化篩選枝術(shù)，大大加快了新藥尋找過程。第1章_藥物化學(xué)_緒論藥物化學(xué)學(xué)科面臨挑戰(zhàn)和機(jī)遇21世紀(jì)藥物研究將從經(jīng)驗(yàn)式普篩的機(jī)遇方式進(jìn)入組合化學(xué)(Combinatorialchemistry)與合理藥物設(shè)計(jì)(RationalDrugDesign)相結(jié)合的研究途徑。但至今為止人們對(duì)心腦血管疾病、惡性腫瘤、免疫缺損、精神和遺傳性疾病、老年病等尚沒有或缺少有效藥物。第1章_藥物化學(xué)_緒論四、我國藥物化學(xué)發(fā)展

(AchievementofPRCinMedicinalChemistry)我國在古代，草藥即被用來治療疾病，有“神農(nóng)嘗百草”的傳說，著于公元1到2世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》收載365種藥物，經(jīng)過歷代不斷實(shí)踐總結(jié)至1587年明代李時(shí)珍的《本草綱目》，收載1892種植物、動(dòng)物和礦物藥，現(xiàn)已被譯為英、法、德、俄、曰等文字出版為世界藥學(xué)名著。第1章_藥物化學(xué)_緒論新藥研究(

Newdrugresearch)1949年以前，由于我國在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究方面比較落后，特別是化學(xué)工業(yè)幾乎是空白，極大的影響了我國藥學(xué)事業(yè)的發(fā)展。當(dāng)時(shí)僅能生產(chǎn)幾種化學(xué)合成藥物，對(duì)中藥的研究仍然是傳統(tǒng)和經(jīng)驗(yàn)的方式。建國后，我國藥物化學(xué)事業(yè)有很大發(fā)展，幾十年以來我國藥品生產(chǎn)和新藥研究從無到有，已建成了比較完整的生產(chǎn)和研究體系，目前，我國已能生產(chǎn)原料藥1000余種。我國經(jīng)濟(jì)處于恢復(fù)發(fā)展時(shí)期，難于對(duì)新藥研究提供大量經(jīng)費(fèi)支持。改革開放以來，對(duì)新藥研究投資逐年加大。1993年1月起我國開始實(shí)施藥品專利法，藥品生產(chǎn)開始從仿制轉(zhuǎn)向創(chuàng)新。第1章_藥物化學(xué)_緒論新藥研究投資

(Investmentnewdrugresearch)據(jù)美國國會(huì)技術(shù)評(píng)價(jià)局1993年報(bào)告，美國開發(fā)一個(gè)新藥成本為3.59億美元，平均5000個(gè)化合物只有5個(gè)能進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中只有一個(gè)能夠上市，研究開發(fā)一個(gè)新藥平均需要12年。第1章_藥物化學(xué)_緒論我國醫(yī)藥工業(yè)研究和生產(chǎn)的發(fā)展50年代青霉素類、四環(huán)素類、氯霉素。60年代計(jì)劃生育藥、甾體激素類藥物。70~80年代半合成青霉素類和頭孢菌素類抗生素藥、抗腫瘤藥、心血管藥物、消化系統(tǒng)藥和喹諾酮類藥物。第1章_藥物化學(xué)_緒論我國中藥研究取得很大成績我國豐富的中草藥資源及其活性成分和寶貴的中醫(yī)藥臨床經(jīng)驗(yàn)為我國的優(yōu)勢(shì)。因此，以有效天然產(chǎn)物為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，合成其衍生物/類似物，獲得更