得普利麻抑菌配方

得普利麻抑菌配方得普利麻抑菌配方?

得普利麻抑菌配方的理論基礎(chǔ)?

得普利麻微生物污染的醫(yī)學(xué)研究證據(jù)◆得普利麻抑菌配方的開發(fā)◆得普利麻抑菌配方的藥代動(dòng)力學(xué)和配伍◆含亞硫酸鹽的丙泊酚及乳劑的穩(wěn)定性◆得普利麻抑菌配方的優(yōu)點(diǎn)◆得普利麻抑菌配方的安全性◆得普利麻在ICU的應(yīng)用◆得普利麻對(duì)病人生存率的影響◆可能的作用機(jī)制得普利麻抑菌配方的理論基礎(chǔ)得普利麻靜脈內(nèi)使用pH

7-8.5無菌的含丙泊酚1%或

2%含油水乳劑非致熱原性得普利麻的特性感染群?

對(duì)病人發(fā)生術(shù)后感染的影響是無法預(yù)

見的?定義：?jiǎn)沃行某^2次感染/發(fā)熱的報(bào)

道（排除外源性微生物

污染的證據(jù)）得普利麻的歷史?

在美國(guó)的應(yīng)用–1989年用于麻醉的誘導(dǎo)和維持–

1993年作為鎮(zhèn)靜劑用于ICU?至1990年，130例報(bào)道和16個(gè)術(shù)后感染群可

能與麻醉中應(yīng)用得普利麻有關(guān)–術(shù)后發(fā)熱，敗血癥以及死亡得普利麻感染的報(bào)道'Diprivan':USA

and

ROW

spontaneous

reports

of

infectionUSA和ROW感染的報(bào)道1401201008060402001986

1987198819891990199119921993

199419951996199719981999

USA

ROW得普利麻抑菌配方的理論基礎(chǔ)?

醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中術(shù)后感染病例的報(bào)道?與標(biāo)準(zhǔn)得普利麻作為麻醉劑應(yīng)用的時(shí)間相

關(guān)性?產(chǎn)品處理不當(dāng)導(dǎo)致意外的外源性微生物污

染的觀點(diǎn)可能的處理方法?與臨床醫(yī)生加強(qiáng)交流–致醫(yī)生的一封信?改變包裝–應(yīng)用預(yù)充注射器?

配方的改變公司采取的措施?

修改藥品使用說明及標(biāo)簽的改變?

致信在職醫(yī)務(wù)人員包括麻醉學(xué)者、護(hù)

士、麻醉師以及主管藥師Educational

campaign培訓(xùn)行動(dòng)給醫(yī)生建議的效果No.

reportsofclusters16141210864201986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999Updated

from

Hart2000

USA

ROW公司采取的措施?

培訓(xùn)行動(dòng)僅部分奏效–FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)有加入合適抑菌添加

劑改良得普利麻的配方1614121086420Diprivan#1

into

USAEducationalcampaign培訓(xùn)行動(dòng)1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999No.reports

Diprivan:USAand

ROWspontaneous

reportsofclusters

of

of

clusters

（USA和ROW感染群報(bào)道）改良配方的效果

USA

ROWUpdated

from

Hart2000infection總結(jié)得普利麻配方改變的理論基礎(chǔ)?

在美國(guó)早期配方和感染有關(guān)?

采取以下措施–

標(biāo)簽改變–

無菌技術(shù)的培訓(xùn)–

配方改變?

配方的改變僅僅是為了消除與應(yīng)用得普利

麻有關(guān)的感染群的報(bào)道得普利麻微生物污染的醫(yī)學(xué)研究證據(jù)微生物生長(zhǎng)的可能性?未開封的產(chǎn)品是經(jīng)消毒的?高脂質(zhì)性內(nèi)容物可能支持細(xì)菌生長(zhǎng)?

外來性污染的來源–

麻醉師的誤操作–

其他人員的誤操作–

與非消毒物品的接觸如注射器、注射連接管–

據(jù)估計(jì)，在正常的臨床實(shí)踐中有6%的可能性被污染Bataietal

1999,EuropeanJ.Anaesthesiology

16,pp425-440

(AN55384)外部污染?接觸皮膚（如麻醉師,技術(shù)員）–

泰斯樂等人報(bào)導(dǎo)麻醉師、技術(shù)員經(jīng)手污染注

射器的概率為20%–

細(xì)菌培養(yǎng)，菌落計(jì)數(shù)大于100個(gè)有意義的細(xì)

菌污染Tessleretal

1993,

CanadianJournalof

Anaesthesia40

(5),abstractA23.

(AN28042)外部污染?

10名接受試驗(yàn)的麻醉師用常規(guī)操作方式抽

取丙泊酚和其他注射藥物–不洗手–20%注射器受到污染–經(jīng)污染的誘導(dǎo)藥物導(dǎo)致細(xì)菌感染的危險(xiǎn)

性增加Mageeetal

1995,EuropeanJAnaesthesiology

12,suppl

12,pp41-43

(AN37804)外部污染?

貝那特等人歷時(shí)3年調(diào)查7家醫(yī)院62例術(shù)后

感染的病人得到以下原因–

暴露于室內(nèi)空氣中的異丙酚是引起感染的常見

原因–

有兩家醫(yī)院給注射器作了細(xì)菌培養(yǎng)，即注射器

也是引起感染的原因–

在使用脂質(zhì)藥物時(shí)觀察到各種無菌操作的小過

失是一個(gè)重要原因Bennettetal

1995,NewEnglandJournalof

Medicine333,pp

147-

154

(AN36136)外部污染?菲伯回顧美國(guó)、法國(guó)術(shù)后感染事件?美國(guó)臨床藥物中心24例報(bào)導(dǎo)–

8天內(nèi)5例是由同一醫(yī)院、同一麻醉師引起的，且

從這一麻醉師的鼻部培養(yǎng)中分離到了短梗霉菌–

在14天內(nèi)13例與同一麻醉護(hù)士有關(guān)，從其手中分

離培養(yǎng)到了短梗霉菌?

1989年7月-1995年5月:159例中4例病人死亡Veber1998,Ann.Francaisesd’Anesth.etReanimation,

17(10),pp

1253-

1256

(AN52199)外部污染?

對(duì)準(zhǔn)備使用得普利麻的使用方式調(diào)查–一個(gè)病人應(yīng)用一次性注射器–多個(gè)病人應(yīng)用的注射器–一個(gè)病人應(yīng)用的安瓿–多個(gè)病人應(yīng)用的安瓿?

多個(gè)病人應(yīng)用的安瓿組經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)明確為污染

的占4.9%?得出污染的結(jié)論有一個(gè)誤差來源于廠家的操作

規(guī)程?一旦發(fā)生感染就會(huì)增加病人的費(fèi)用Soong

1999,AnaesthesiaandIntensive

Care27(5),pp493-

496

(AN

56157)得普利麻抑菌配方的開發(fā)得普利麻抑菌配方的開發(fā)?

配方上的考慮?

什么是得普利麻抑菌配方??

什么是抑菌配方?藥代動(dòng)力學(xué)

?

相容性沉淀乳劑穩(wěn)定性直接影響間接影響（PH，

電解質(zhì)）作用光譜PH作用概況

油水分離吸收至閉和化學(xué)穩(wěn)定性

抗微生物作用配方上的考慮0.005%依地酸二鈉添加劑丙泊酚脂質(zhì)賦型劑物理穩(wěn)定性可能的添加劑?

苯甲基乙醇?

苯汞基硝酸和乙酸

?

氯丁醇?

氯甲酚?

苯酚?偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉?

甲酚鈉和丙酚鈉?

依地酸鈣鈉?

依地酸二鈉微生物學(xué)檢測(cè)?

分別檢測(cè)以下內(nèi)容–

偏亞硫酸氫鈉–

亞硫酸鈉–甲酚鈉和丙酚鈉–

依地酸鈣鈉–

依地酸二鈉?在與原配方相當(dāng)?shù)牟煌瑵舛人缴蠙z測(cè)添

加劑物理相容性及抑菌性微生物學(xué)檢測(cè)?有些添加劑由于毒性被摒棄–

苯甲基乙醇–

苯汞基硝酸?

以下這些不符合其他標(biāo)準(zhǔn)

–

氯丁醇–

氯甲酚–

苯酚–

苯汞基乙酸什么是得普利麻抑菌配方?它是得普利麻的改良配方，含有0.005%的

依地酸二鈉?它的出現(xiàn)是由于反映原配方的得普利麻有外

源性微生物污染導(dǎo)致的術(shù)后感染什么是依地酸二鈉??強(qiáng)有力的金屬螯合劑，特別對(duì)鈣、鎂、鋅?

不是殺菌劑?

不是保存劑?

它會(huì)減緩細(xì)菌生長(zhǎng)依地酸二鈉是怎樣減緩微生物生長(zhǎng)的？?二價(jià)陽離子對(duì)微生物細(xì)胞壁的穩(wěn)定性及其

復(fù)制是必要的，無論是革蘭氏陰性/陽性菌?依地酸二鈉與Ca2+,

Mg2+,Zn2+

結(jié)合?影響細(xì)胞壁穩(wěn)定性而抑制其繁殖革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁胞壁脂酸細(xì)胞壁細(xì)胞膜糖肽胞壁酸革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁胞漿外空隙外膜細(xì)胞膜脂多糖糖肽脂蛋白孔病原菌log10

cfusurvivors

perml

每毫升不同時(shí)間存活的菌落數(shù)zero

24

hours

48

hoursS.短梗霉菌2.6

7.4(4.8)

8.4

(5.8)C.

白色念珠菌2.4

3.9(1.5)

3.7

(1.3)P.綠膿桿菌1.9

7.2(5.3)

8.6

(6.7)E.大腸桿菌3.0

8.8(5.8)

9.2

(6.2)括號(hào)內(nèi)的結(jié)果是溫度從30度升至35度，每毫升增加的菌落數(shù)（PH7.5)AstraZenecadataonfile原配方得普利麻的微生物生長(zhǎng)情況原配方得普利麻的微生物生長(zhǎng)情況柱狀圖(cfu

per

ml

increase30to

35oC,

pH

7.5)

Zero

24

hrs

48

hrs109876543210綠膿桿菌短梗霉菌白色念珠菌log10cfu

survivors

per

ml大腸桿菌Time病原菌log10

cfusurvivors

perml

每毫升不同時(shí)間存活的菌落數(shù)zero

24

hours

48

hours短梗霉菌2.6

1.8(NI)

<1.3

(NI)白色念珠菌2.3<1.3

(NI)

<1.3

(NI)綠膿桿菌1.9

<1.3(NI)

<1.3

(NI)大腸桿菌3.0<1.3

(NI)<1.3(NI)NI=no

increase

inviablecount（括號(hào)內(nèi)的結(jié)果是溫度從30度升至35度，每毫升增加的菌落數(shù)（PH7.5）AstraZeneca

data

on

file含0.005%抑菌配方得普利麻的微生物生長(zhǎng)情況NINI含0.005%依地酸二鈉的得普利麻的微生物生長(zhǎng)情況柱狀圖(cfu

per

ml

increase30to

35oC,

pH

7.5)

Zero

24

hrs

48

hrs109876543210NI=Noincreaseinviablecount

at

24

and

48

hrsalbicans

P綠膿桿菌短梗霉菌白色念珠菌大腸桿菌log10cfu

survivors

per

mlNITimeNI依地酸二鈉濃度S.aureusC.albicansP.

aeruginosaE.coli0.05NINININI0.025NINININI0.0125NINI0.2NI0.005NINI0.2NI0.00250.50.51.0NI0.0010.30.82.1NI0.004.81.55.35.824小時(shí)不同濃度依地酸二鈉的微生物生長(zhǎng)變化情況Meanlog10

cfu/ml

increase

NI

=

No

Increase依地酸二鈉?作為得普利麻的添加劑，其最佳濃度是0.005%?其他添加劑由于毒性，對(duì)乳劑的副作用或缺乏

活性?達(dá)到FDA規(guī)定的抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)–

24h內(nèi)外源性污染比相當(dāng)?shù)慕佑|污染增加不到10倍Hart2000,EuropeanJournalof

Anaesthesiology

18,pp

71-73(AN58046)依地酸二鈉?得普利麻含小劑量的依地酸二鈉（0.005%)?在這種劑量下體外試驗(yàn)證明對(duì)20種有關(guān)病原菌

有抑菌作用?

對(duì)鈣鎂水平無影響?其臨床療效同原配方得普利麻Hart2000,EuropeanJournalof

Anaesthesiology

18,pp

71-73(AN58046)Hannallah

etal

1997,Anaesthesia

and

Analgesia84,Supplabs

S433

(AN44857)小

結(jié)?在測(cè)試的添加劑中只有依地酸二鈉符合FDA標(biāo)準(zhǔn)并能減緩細(xì)菌生長(zhǎng)?

得普利麻抑菌配方如果受到污染仍有潛能生長(zhǎng)細(xì)菌?

得普利麻抑菌配方仍需無菌操作?如果操作不當(dāng)或無菌技術(shù)失敗的話，麻醉中偶然的外源性微生物污染

仍會(huì)發(fā)生?

抑菌配方對(duì)微量金屬元素的影響–

對(duì)微量金屬元素的影響已有1千例的臨床研究?

8項(xiàng)病人隨機(jī)實(shí)驗(yàn)?

麻醉實(shí)施和ICU?

共有773病例?

評(píng)估Ca2+,

Mg2+,Zn2+效應(yīng)–對(duì)Ca2+或Mg2+無臨床效應(yīng)的影響在使用說明中提及Intensive

Care

Medicine

Supplement,2000,

Vol26,

Supplement4,

S397-462ICU靜脈中與其他不含抑菌配方的標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜劑的對(duì)比試驗(yàn)?得普利麻抑菌配方vs標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜劑(不含抑菌

配方)–

測(cè)量血漿和24h尿中Zn2+,Co,2+

Cu2+,

Fe2+,Ca2+

的濃度?24h尿鋅分泌量在使用得普利麻抑菌配方的

病人中較高核心處方資料?

4.4

警告–

依地酸二鈉是對(duì)包括鋅離子在內(nèi)的金屬鰲合

劑，在長(zhǎng)期應(yīng)用得普利麻的病人中，尤其是

疾病本身有缺鋅離子傾向時(shí)，比如燒傷、腹

瀉和敗血癥，應(yīng)考慮是不是需要補(bǔ)鋅得普利麻抑菌配方的藥代動(dòng)力學(xué)和配伍丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)?在24名志愿者中觀察得普利麻抑菌配方靜注

及靜滴后的藥代動(dòng)力學(xué)?得普利麻抑菌配方在臨床輸注速率范圍25-200ug/kg/min呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征?在丙泊酚加入依地酸二鈉不會(huì)改變藥代動(dòng)力

學(xué)、化學(xué)性質(zhì)和臨床特征?給藥注射方法（如靜注和靜滴）對(duì)藥代動(dòng)力

學(xué)有影響Schnider1998,Anaesthesiology88

(5),pp

1170-

1182

(AN49861)Hannallah

etal

1997,Anaesthesia

and

Analgesia84,Supplabs

S433

(AN44857)Plasmaconcentrations(mean+1.5SEM)ofpropofolafteradministrationof

‘DIPRIVAN’EDTA(ZD0859#1)or‘DIPRIVAN’200mg/kg/min(healthyadultsubjects);anaesthesia(Trial0859IL/0051)健康志愿者應(yīng)用得普利麻EDTA（ZD0895）或得普利麻200ug/kg/min后的血漿丙泊酚濃度 ZD0859#1,

n=4 Diprivan,

n=4100

10

1

-100

0

100200300400500600Plasma

propofol

concentration

(礸/ml)Protocoltime

(min)(mean

+

1.5SEM)0.01

0.1

配

伍?得普利麻抑菌配方與其他112種藥物配伍?混合后用高效液相色譜檢查有無顆粒形成?

98種能配伍?14種不能配伍（沉淀，凝膠形成或乳劑破壞)Trissel

et

al

1997,Am.J.Health

System

Pharmacy54

(11)pp

1287-1292

(AN49861)小

結(jié)?提供得普利麻抑菌配方–

使有效的抑菌技術(shù)更有保障–

防止發(fā)生意外污染?加入依地酸二鈉后藥代動(dòng)力學(xué)沒有改變?

能與很多其他藥物配伍?主要處方資料與適應(yīng)癥、劑量不變含亞硫酸鹽的異丙酚及乳化劑的穩(wěn)定性乳化劑的穩(wěn)定性紊狀結(jié)合聚集乳化OilMechanical

barrierElectrostaticrepulsion乳化劑的穩(wěn)定性Surfacecharge(‘zeta

potential’)

表面電荷zeta電壓Aqueous

phase

親水相Emulsifier

乳化劑靜電排斥分隔機(jī)制40

20

0

-20

-40

',

4

5

6

7

8

9zeta電壓的PH依賴性

pHZetapotential(mV)moderate

stability

中等穩(wěn)定goodstability

高穩(wěn)定性Mediumcharge–中電荷Highcharge–高電荷poorstability

低穩(wěn)定性Lowcharge-

低電荷乳化液穩(wěn)定性的研究?zeta電壓的測(cè)量方法?

微滴分布的檢測(cè)?

速成穩(wěn)定性試驗(yàn)加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)加速聚集試驗(yàn)的可操作性時(shí)間表?

振動(dòng)實(shí)驗(yàn)–振動(dòng)2、4、6、8、10、12和16小時(shí)?

熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)–30oC

8小時(shí)，4-6oC

16小時(shí)–在7、14和21天取樣?凍—融實(shí)驗(yàn)–

冰凍一整夜得普利麻抑菌配方與含亞硫酸鹽配方（SCP）不同點(diǎn)的簡(jiǎn)述L8140/B

K8179/A

>X9015/A

Propofol抑菌配方Zeta電壓與PH值的相關(guān)圖2.04.0

6.0pH0-10-20-30-40-50-60Zetapotential(mV)8.0

10.0L8140/B

K8179/A

>X9015/A

99E301

99E309

>99E312

」Propofol抑菌配方SCPZeta電壓與PH值的相關(guān)圖2.04.0

6.0pH0-10-20-30-40-50-60在PH5.0時(shí),SCP的負(fù)電壓比抑菌配方大Zetapotential(mV)8.0

10.0

L8140/B

K8179/A

X9015/A

99E301

-.-99E309

99E312Propofol抑菌配方SCP游離油滴游離油滴游離油滴0

510

15振動(dòng)時(shí)間(h)振動(dòng)試驗(yàn)的比較0.50.30.1微滴大小<90%

(μm)振動(dòng)試驗(yàn)震動(dòng)16小時(shí)后的外觀圖0.010.1

1100.010.1110微滴直徑

(μm)

微滴直徑

(μm)未做處理時(shí)

經(jīng)過凍—融試驗(yàn)后凍

—

融試驗(yàn)

抑菌配方

SCP10

8

6

4

2

10

8-6

4

2

Volume

(%)00L8140/B

K8179/A>X9015/A

99E301

99E309

>99E312

Propofol抑菌配方SCP0

510

15

20熱循環(huán)后的時(shí)間

(天)熱循環(huán)試驗(yàn)300250200150100微滴大小

(nm)總

結(jié)?

得普利麻抑菌配方–

在各種標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)中的高穩(wěn)定性–

在符合要求的PH值時(shí)所有有機(jī)組織的實(shí)驗(yàn)中

均表現(xiàn)為比SCP能抑制微生物生長(zhǎng)–

在振動(dòng)和凍—融試驗(yàn)中表現(xiàn)為過度聚集–

在熱循環(huán)中表現(xiàn)穩(wěn)定–

具有PH依賴性的抗微生物活性ForAstraZeneca

internal

useonly得普利麻抑菌配方的優(yōu)點(diǎn)ForAstraZeneca

internal

useonly推廣指南文件?

醫(yī)療事務(wù)管理局（PS&L對(duì)所用公司的營(yíng)

銷指南）–

關(guān)鍵信息–

可能的營(yíng)銷報(bào)告–

證明材料–

總的指南ForAstraZeneca

internal

useonly得普利麻抑菌配方的優(yōu)點(diǎn)?

在得普利麻中加入依地酸二鈉抑

制微生物的生長(zhǎng)–使有效的抑菌技術(shù)更有保障–

防止發(fā)生意外污染ForAstraZeneca

internal

useonly得普利麻抑菌配方的優(yōu)點(diǎn)?加入0.005%EDTA，在成人及小孩的藥代動(dòng)

力學(xué)不變?

不降低使用安全?加入0.005%EDTA后，仍可與術(shù)中及ICU常

用的藥物配伍ForAstraZeneca

internal

useonly小

結(jié)?

得普利麻抑菌配方–

穩(wěn)定的乳劑–

在合適的PH環(huán)境下，有效的阻抑微生物的活性–

與得普利麻相同的藥代動(dòng)力學(xué)–

相同的劑量–

相同的適應(yīng)癥和療效–

主要處方資料改變較小得普利麻抑菌配方的安全性Diprivan#1into

USAEducationalcampaign教育活動(dòng)感染發(fā)生的改變‘Diprivan’:USAand

ROWspontaneousreportsof

clusters

of

infection美國(guó)和其他國(guó)家關(guān)于得普利麻致感染的一些報(bào)道1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

19991614121086420

USA

ROWNo.

reports

ofclustersUpdated

from

Hart2000感染UGermany

SouthAfrica

Yugoslavia

口

France

Belgium

Canada

Mexico

Korea

Thailand

Greece

Indonesia

Turkey

Croatia

Italy

USA得普利麻發(fā)生感染報(bào)道2018161412108642019891990

199119921993199419951996199719981999NumberofClusters在美國(guó)得普利麻導(dǎo)致機(jī)體并發(fā)癥的報(bào)道 Jan93-Jun96-

Diprivan Jul96-Dec99

-ZD0859#1250200150100500A

D

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receivedBodysystem得普利麻抑菌配方的安全性?臨床上近5千萬病人的應(yīng)用及阿斯利康有

關(guān)安全性方面的綜述資料提示：在得普

利麻中加入0.005%依地酸二鈉對(duì)機(jī)體沒

有不良影響小

結(jié)?得普利麻抑菌配方安全性–在應(yīng)用得普利麻抑菌配方以前，公司接到一些由于受

到意外的外源性微生物污染而導(dǎo)致并發(fā)癥的報(bào)道–

自1996年得普利麻抑菌配方已在5千多萬病人中使用–

自得普利麻抑菌配方應(yīng)用以來，公司未接到由于外源

性微生物污染而導(dǎo)致并發(fā)癥的報(bào)道–機(jī)體能象耐受得普利麻一樣耐受得普利麻抑菌配方得普利麻抑菌配方在ICU的應(yīng)用得普利麻抑菌配方可能改善生存率得普利麻的臨床應(yīng)用?ICU機(jī)械通氣病人的鎮(zhèn)靜–

與咪唑安定的不同點(diǎn)?

更短的脫機(jī)時(shí)間

?

可控性?

性價(jià)分析美國(guó)臨床試驗(yàn)的測(cè)定參數(shù)?危重病人的安全性及效應(yīng)?與得普利麻藥代動(dòng)力學(xué)的比較?

陽離子及微量元素平衡–

對(duì)健康人Ca2+

及甲狀旁腺素的影響–

對(duì)危重病人微量元素的影響(Ca2+,Zn2+,Co2+,Cu2+,

Fe2+)–

肺功能障礙的內(nèi)科ICU病人的礦物質(zhì)代謝–

腎功能不全病人的陽離子代謝–

心臟手術(shù)期間鈣和鎂的平衡得普利麻與得普利麻抑菌配方在ICU的臨床試驗(yàn)?

三個(gè)臨床試驗(yàn)?

外科ICU?內(nèi)科ICU

?

腎衰竭?

雙盲、隨機(jī)?

臨床鎮(zhèn)靜最長(zhǎng)達(dá)21天No

EDTA