藥物代謝動力學(xué) (2)課件

02+第二章++藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)----應(yīng)用動力學(xué)原理和計算公式闡明藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。

藥物機(jī)體02+第二章++藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

從藥物進(jìn)入機(jī)體至排出體外的過程稱藥物的體內(nèi)過程，也稱人體對藥物的處置（disposition）過程。它包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)一、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(transmembrane)：藥物在體內(nèi)經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)。（一）濾過濾過(filtration)：藥物分子借助流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜的水性通道由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。上皮細(xì)胞水性通道小(4-8?)：<100~150Da毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間隙>40?(60~120?)：20~30kDa02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（二）簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散(simplediffusion)是指藥物以濃度梯度為動力使藥物通過生物膜的一種被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式。特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）不耗能；（3）各藥物間無競爭性抑制。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)影響因素：1.膜兩側(cè)濃度差;2.

藥物的脂溶性;3.

藥物的解離度;4.

藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)HAHHAH+++A+A--Ka=[H+][A-][HA]pKa=pH-log[A-][HA]pH-pKa=log[A-][HA]10pH-pKa=即[HA][A-][離子型][非離子型]10pKa-pH=即BH+H++BKa=[H+][B][BH+][BH+][B][離子型][非離子型]pKa=pH-log[B][BH+]pKa-pH=log[BH+][B]弱酸性藥物弱堿性藥物02+第二章++藥物代謝動力學(xué)pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離子化程度受pKa值及所在溶液的pH值決定。pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。特點(diǎn)：對轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有選擇性(specificity)；飽和性(saturation)：載體的數(shù)量有限；競爭性(competition)：結(jié)構(gòu)相似的藥物或內(nèi)源性物質(zhì)可競爭同一載體而具有并可發(fā)生競爭性抑制(competitiveinhibition)。部位：腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道02+第二章++藥物代謝動力學(xué)1.主動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)是逆濃度梯度進(jìn)行的載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式。特點(diǎn)：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）耗能；（3）需要載體，有特異性；（4）有飽和限速及競爭性抑制。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)2.易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）不耗能；（3）需要載體，有特異性。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（四）影響藥物通過細(xì)胞膜的因素簡單擴(kuò)散方式：通透量(單位時間分子數(shù))=(C1-C2)×面積×通透系數(shù)厚度血流量及血流速度02+第二章++藥物代謝動力學(xué)二、吸收藥物的吸收(absorption)是指藥物自體外或給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。（一）胃腸道給藥口服給藥(peros,p.o.)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素1.物理化學(xué)因素2.生物學(xué)因素

(1)胃腸pH(2)胃排空速度和腸蠕動

(3)胃腸食物及其他內(nèi)容物3.首過消除(first-passelimination)，又稱首過效應(yīng)或首過代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（二）舌下含服(sublingual)由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（三）直腸給藥(perrectum)直腸中下段的毛細(xì)血管血液流入下痣靜脈和中痣靜脈，然后進(jìn)入下腔靜脈，其間不經(jīng)過肝臟。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（四）注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)動脈注射(intra-arterial,ia)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)時間血中藥物濃度02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（五）呼吸道給藥氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。容易氣化的藥物；難溶于一般溶劑，水溶液不穩(wěn)定的藥物制成氣霧劑。（六）局部用藥藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全身療效。經(jīng)皮給藥可以延長藥物作用時間，吸收后發(fā)揮全身作用。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)三、分布分布(distribution)是指藥物從體循環(huán)向組織液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。藥物的分布速率主要取決于：藥物的理化性質(zhì)、局部的pH值；各器官組織的血流量與對藥物的通透性；藥物與血漿蛋白親和力；藥物與組織的親和力；一些特殊屏障。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（一）血漿蛋白結(jié)合率藥物進(jìn)入體循環(huán)后部分與血漿蛋白結(jié)合(plasmaprotein-binding)。特點(diǎn)：①差異性；②暫時失活和暫時貯存血液中；③可逆性；④飽和性及競爭性。藥物+血漿蛋白結(jié)合型藥物02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（二）組織血流量和藥物與組織的親和力再分布(redistribution):藥物進(jìn)入體循環(huán)后首先分布到血流豐富以及與藥物親和力高的組織，然后向血流量小以及藥物親和力較低的組織轉(zhuǎn)移。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（三）組織細(xì)胞結(jié)合藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度---藥物分別具有選擇性。碘、鈣、慶大霉素、氯喹、四環(huán)素等02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（四）體液的pH和藥物pKa藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)（pH約7.0）濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液（pH約7.4）濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進(jìn)行解毒。提升血液pH值可使弱酸性藥物向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血液pH值使其向細(xì)胞內(nèi)濃集。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（五）細(xì)胞膜屏障

1.血腦屏障(bloodbrainbarrier)：腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接，基底膜以及星狀膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成了血腦屏障。是血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)2.胎盤屏障(placentalbarrier)：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。3.另外還有血-眼屏障(blood-eyebarrier)、血-關(guān)節(jié)囊屏障。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)三、生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)又稱代謝或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。轉(zhuǎn)化后的藥物活性降低或失去藥理活性，極性增加，易于排泄。藥物代謝部位：主要在肝臟，胃腸道、肺、皮膚、腎等。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（一）生物轉(zhuǎn)化的方式、步驟

第一步：藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸、醋酸、甘氨酸，硫酸等）結(jié)合

第二步：藥物或代謝物

結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）02+第二章++藥物代謝動力學(xué)藥物代謝的兩相02+第二章++藥物代謝動力學(xué)代謝的結(jié)果：1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物；（滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。）

3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（二）藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如AChE、MAO等。2、肝藥酶（非專一性酶）是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450,或者CYP)酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。DH+NADPH+H++O2→DOH+H2O+NADP+02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（三）肝藥酶的特點(diǎn)：①專一性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化。②變異性大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個體差異。③酶活性有限。④易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（四）肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制藥酶誘導(dǎo)劑：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。藥酶抑制劑：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)利福平環(huán)孢菌素伊曲康唑02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（五）生物轉(zhuǎn)化的差異性及其影響因素

1.遺傳因素遺傳多態(tài)性所致差異2.環(huán)境因素

(1)酶的誘導(dǎo)：苯巴比妥是酶誘導(dǎo)劑。

(2)酶的抑制：氯霉素是酶抑制劑。3.生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)種屬差異、種族差異和個體差異4.病理因素02+第二章++藥物代謝動力學(xué)五排泄藥物排泄(excretion)是指藥物原型及其代謝物被排出體外的過程。（一）經(jīng)腎臟排泄1.腎小球?yàn)V過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細(xì)胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)2.腎小管主動分泌：近曲小管細(xì)胞能以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。丙磺舒可抑制青霉素、對氨水楊酸及頭孢噻啶的主動分泌。噻嗪類利尿藥，水楊酸鹽、保泰松競爭尿酸分泌。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)3.腎小管重吸收腎臟主要在遠(yuǎn)曲小管以被動擴(kuò)散的方式對腎小管內(nèi)藥物進(jìn)行重吸收。影響因素：

(1)血、尿液的pH值；

(2)藥物本身的pKa；

(3)藥物和血漿蛋白結(jié)合率；

(4)腎血流量。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（二）消化道排泄

胃腸道壁脂質(zhì)膜（被動擴(kuò)散）血漿中藥物胃腸腔腸上皮細(xì)胞P-糖蛋白（主動轉(zhuǎn)運(yùn)）血液中藥物腸道02+第二章++藥物代謝動力學(xué)腸肝循環(huán)(enterohepaticcycle)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，使得藥物作用時間延長。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（三）其他排泄途徑通過唾液、淚液、汗液、乳汁等排泄。頭發(fā)、皮膚。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)藥物藥物吸收生物轉(zhuǎn)化代謝型排泄游離型藥物體循環(huán)結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物分布作用部位肝臟膽囊小腸體外血管或血管外腸肝循環(huán)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)一、時量關(guān)系時量關(guān)系(time-concentrationrelationship)是指血漿藥物濃度(C)隨時間(t)的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。第二節(jié)房室模型02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)時量曲線(time-concentrarioncurve)tcCmaxMECMTCTpeak效應(yīng)持續(xù)時間02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)二、房室模型房室模型是將機(jī)體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按照動力學(xué)特點(diǎn)分為若干房室。房室的劃分主要取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率，而與解剖學(xué)部位或生理學(xué)功能無關(guān)。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)一房室模型（one-compartmentmodel）

假定身體由一個房室組成。藥物進(jìn)入全身循環(huán)后迅速分布到機(jī)體各部位，并瞬即達(dá)到動態(tài)平衡。機(jī)體藥物機(jī)體消除02+第二章++藥物代謝動力學(xué)二房室模型

（two-compartmentmodel）假定身體由兩個房室組成：中央室與周邊室。藥物首先進(jìn)入中央室并在該室瞬間均勻地分布，而后才緩慢地分布到周邊室。中央室包括血液、細(xì)胞外液以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等；周邊室則包括血流灌注比較貧乏的組織，如肌肉、皮膚、脂肪等。大多數(shù)藥物屬二室模型藥物。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)中央室藥物中央室消除周邊室周邊室二房室模型02+第二章++藥物代謝動力學(xué)110100t血藥濃度(mg/L)●●●●●●●●●●●●●●●●●BA斜率=–β/2.303斜率=–α/2.303Ct=Ae-αt+Be-βt02+第二章++藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)藥物消除動力學(xué)藥物消除動力學(xué)是指進(jìn)入血中的藥物由于分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄，使其血藥濃度不斷衰減的過程。dcdt-kcn=c為血藥濃度，t為時間，K消除速率常數(shù)n=0時，零級動力學(xué)；n=1時，一級動力學(xué)。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)一、一級消除動力學(xué)（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）血中藥物消除速率(dc/dt)與血中藥物濃度成正比。即血藥濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥量多。dcdt-kc=Ct=C0e-ktlnCt=lnC0-kt

lgCt=lgC0-kt

/2.303t=lg(C0/Ct)×(2.303/k)Ct=C0/2時，t1/2=0.693/k02+第二章++藥物代謝動力學(xué)一級消除動力學(xué)的特點(diǎn)（1）定比消除血中藥物消除速率與血中藥物濃度的一次方成正比。（2）半衰期恒定t1/2=0.693/k

（3）按相同劑量相同間隔時間給藥，約經(jīng)5個t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。（4）時量曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)二、零級消除動力學(xué)（恒量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時間消除的藥量）進(jìn)行消除，與血藥濃度無關(guān)。dcdt-K=Ct=C0-KCt=C0/2時，t1/2=0.5C0/K02+第二章++藥物代謝動力學(xué)零級消除動力學(xué)的特點(diǎn)（1）定量消除；（2）t1/2不恒定：它與初始血藥濃度（給藥量）有關(guān)，劑量越大，t1/2越長。t1/2=0.5C0/K；（3）時量曲線下面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積可以超比例增加。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)ct藥物用量超過機(jī)體最大消除能力，機(jī)體按最大能力消除。Ct=C0-K藥物用量未超過機(jī)體最大消除能力，機(jī)體按恒定比例消除。Ct=C0e-ktlgct02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（一）生物利用度生物利用度(bioavailability,F)是指藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。即血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。第四節(jié)藥動學(xué)基本參數(shù)A(體內(nèi)藥物總量)D(用藥劑量)×100%F=02+第二章++藥物代謝動力學(xué)曲線下面積(areaundercurve)：藥物時量曲線下面積。反映藥物進(jìn)入血液循環(huán)的總量。Ct02+第二章++藥物代謝動力學(xué)絕對生物利用度：靜脈注射與血管外途徑給藥時的AUC值所得比值。評價同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度。F=AUC

(血管外給藥)AUC(靜脈給藥)×100％相對生物利用度：由于藥物劑型不同，口服吸收率不同，以某一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥比較AUC。F=AUC

(受試藥物)AUC(標(biāo)準(zhǔn)藥物)×100％02+第二章++藥物代謝動力學(xué)生物等效性(bioequivalence)：兩個藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無顯著差別，則稱生物等效。Ct最低有效濃度最低中毒濃度ABC02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（二）表觀分布容積表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)是指藥物吸收達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時，體內(nèi)藥物總量(A)按血藥濃度(C)推算，理論上應(yīng)占有的體液容積。Vd可用L/kg體重表示。Vd=A(體內(nèi)藥物總量)C(血藥濃度)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿；Vd≈10~20L表示藥物分布于全身體液；Vd>40L表示藥物分布于組織器官；Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)意義：反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。Vd越小，藥物排泄越快，體內(nèi)存留時間越短；Vd越大，可能分布在特定的組織或器官中。根據(jù)分布容積計算所需的給藥劑量。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（三）消除半衰期消除半衰期(eliminationhalf-life,t1/2)通常是指血漿消除半衰期，它是指血漿藥物濃度降低一半所需的時間，是表述藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)。02+第二章++藥物代謝動力學(xué)02+第二章++藥物代謝動力學(xué)（四）清除率清除率(clearance,CL)是指單位時間內(nèi)能把多少容積血中的某藥全部清除。又稱血漿清除率(plasmaclearance)C