藥物制劑的設(shè)計(jì) 概論

1第八章藥物制劑的設(shè)計(jì)

第一節(jié)

概

述

①對(duì)處方前工作包括理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)有一個(gè)較全面的認(rèn)識(shí)。②根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要，結(jié)合各項(xiàng)臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型。③根據(jù)所確定的劑型的特點(diǎn)，選擇適合于該劑型的輔料或添加劑，通過各種測定方法考察制劑的各項(xiàng)指標(biāo)，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化法對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。2化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則

劑型的選擇處方工藝研究藥品包裝材料（容器）的選擇質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究3第二節(jié)制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)

（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定1.口服給藥：主要在胃腸道內(nèi)吸收而轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)，以全身治療為目的的給藥方式。4要求：①在胃腸道內(nèi)吸收良好；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過效應(yīng)；④具有良好的外部特征：如芳香氣味、可口的味覺、適宜的大小及給藥方法；⑤適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應(yīng)采用液體劑型或易于吞咽的小體積劑型。52．注射給藥

皮下、肌肉、血管內(nèi)、脊髓腔、關(guān)節(jié)腔、腹腔、眼內(nèi)、顱內(nèi)注射。

特點(diǎn)起效快，可迅速地通過體循環(huán)將藥物運(yùn)送至全身各處，發(fā)揮藥理作用。尤其適用于急救或快速給藥的情況或無法采用其他方式給藥的情況。缺點(diǎn)是病人的順應(yīng)性較差，在多數(shù)情況下有疼痛感或不適感。63．皮膚或粘膜部位給藥

制劑與皮膚有良好親和性、鋪展性或粘著性。

7（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和劑型的確定

1、溶解度

2．穩(wěn)定性

8二、制劑設(shè)計(jì)的基本原則

1.安全性(safety)2．有效性(effectiveness)3．可控性(contro11ability)4．穩(wěn)定性(stability)5．順應(yīng)性(compliance)9三、制劑的劑型與藥物的吸收

（一）固體制劑與藥物吸收在體內(nèi)一般需經(jīng)崩解、分散、溶出過程，才可以被生物膜吸收。固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程的限制。藥物本身的理化性質(zhì)。溶出速率快慢：包衣片<片劑<膠囊劑<散劑。

10（二）液體制劑與吸收

靜脈注射劑藥物直接進(jìn)入體循環(huán)；

肌內(nèi)注射藥物由于肌肉組織的血流量大，因此吸收迅速；對(duì)于口服的液體制劑，其生物利用度大于固體制劑?；鞈覄┡c乳劑中的藥物存在溶出過程，粒子越小，藥物的溶出越快，吸收也越快，但這種制劑的吸收一般比溶液劑慢，然而乳劑粒子小到一定程度，可被胃腸道的巨噬細(xì)胞所吞噬，故吸收量大大增加。

11（三）皮膚、粘膜給藥與吸收

藥物穿透生物膜的被動(dòng)擴(kuò)散，油/水分配系數(shù)大，則脂溶性大，有利于藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的被動(dòng)吸收速率與藥物的擴(kuò)散系數(shù)有關(guān)，分子量大的藥物，其擴(kuò)散阻力大，擴(kuò)散速率慢。分子量不宜超過1000，否則可要考慮加入促透劑，或采用離子導(dǎo)入等方法來促進(jìn)吸收。

12四、制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度

1．毒理學(xué)評(píng)價(jià)

2．藥效學(xué)評(píng)價(jià)

3．藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度

13第三節(jié)藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作

一、目的包括：①藥理活性篩選；②初步毒理學(xué)及分析方法研究；③處方前工作；④臨床研究；⑤處方與制備工藝研究；⑥申報(bào)工作。

14處方前工作的主要任務(wù)是：①獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)；②測定其動(dòng)力學(xué)特征；③測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；④測定藥物與輔料間的相互作用。15二、文獻(xiàn)檢索（一）檢索引擎1．通用檢索引擎

①http：//www.yahoo．com；②http：//www．google．com。2．醫(yī)學(xué)檢索引擎http://

http://www.medmatrix．org

16

(一)光盤檢索1．IPA光盤檢索

2．Drugs&Pharmacology光盤數(shù)據(jù)庫

3．MEDLINE光盤數(shù)據(jù)庫

4．中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫

5.中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫

17（三）網(wǎng)絡(luò)檢索1．Rxlist-TheInternetDruglndex(http：//www.rxlist．com)

(1)藥物數(shù)據(jù)檢索(2)TheTop2002.Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,andBiopharmaceuticshomepage/～

gkrishna/PK/pk.Html18三、藥物理化性質(zhì)測定

（一）溶解度和pKa

解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性的生物膜。

19Handerson—Hasselbach公式可以說明藥物的解離狀態(tài)，pKa和pH的關(guān)系：弱酸性藥物：pH=pKa+log［Aˉ］/［HA］

弱堿性藥物：pH=pKa+log［B］/［BH+］20上述兩式可用來解決如下問題:1．根據(jù)不同pH值時(shí)所對(duì)應(yīng)的藥物溶解度測定pKa值。2．如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預(yù)測任何pH條件的藥物的溶解度(非解離型和解離型溶解度之和)。3．有助于選擇藥物的合適鹽。4．預(yù)測鹽的溶解度和pH值的關(guān)系。21pKa通?？梢杂玫味ǚy定。如測定某酸的pKa，可用堿滴定，將結(jié)果以被中和的酸的分?jǐn)?shù)(X)對(duì)pH值作圖，同時(shí)還需滴定水，得二條曲線，每一點(diǎn)時(shí)兩者的差值也得一曲線，為校正曲線。

pKa即為50％的酸被中和時(shí)的pH值。22溶解度的測定一般測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，可將過量藥物置于欲測定的溶劑內(nèi)測定平衡溶解度，一般可比較一下在水、0.9％NaCl、0.1mol/l鹽酸和pH為7.4的緩沖液中的溶解度。在一定溫度下測定出達(dá)到平衡后的藥物濃度即為其溶解度。通常需60～72h才能達(dá)到平衡。23（二）分配系數(shù)一個(gè)藥物藥效的產(chǎn)生首先要求藥物分子通過生物膜。生物膜相當(dāng)于類脂屏障，這種屏障作用與被轉(zhuǎn)運(yùn)分子的親脂性有關(guān)。油／水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量。分配系數(shù)(partitioncoefficient)代表藥物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度／在水相中藥物的濃度24（三）熔點(diǎn)和多晶型多晶型(polymorphism)是藥物的重要物理性質(zhì)之一。藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型。多晶型物的化學(xué)成分相同，晶型結(jié)構(gòu)不同，某些物理性質(zhì)，如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速度等不同。25（四）吸濕性能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的藥物稱具有吸濕性(hygroscopicity)，一般，吸濕程度取決于周圍空氣中相對(duì)濕度(relativehumidity，RH)?？諝獾南鄬?duì)濕度越大，露置于空氣中的物料越易吸濕。26（五）粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)主要包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動(dòng)性、潤濕性和吸濕性等。27（六）藥物的生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物利用度主要指制劑中藥物吸收的速度和程度。藥物制劑的劑型因素可大大影響藥物的吸收，從而影響到藥效。有些藥物即使是同一藥物、同一劑量、同一種劑型，也不一定藥效完全一樣。28四、穩(wěn)定性研究（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)前：測定新藥的理化穩(wěn)定性和影響藥物穩(wěn)定性的因素。熱、光、氧氣、水分、pH及輔料等對(duì)藥物的穩(wěn)定性都可能產(chǎn)生重大影響。29（二）固體制劑的配伍研究

通常將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，膠塞封蠟密閉(可阻止水汽進(jìn)入)，貯存于室溫以及55℃(硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40℃)，然后于一定時(shí)間檢查其物理性質(zhì)，如結(jié)塊、液化、變色、嗅、味等，同時(shí)用DSC、DTA、TLC或HPLC進(jìn)行分析。30（三）液體制劑的配伍研究1.pH—反應(yīng)速度圖對(duì)液體進(jìn)行配伍研究最重要的是建立pH-反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配置注射液或口服液體制劑時(shí)，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。2．液體制劑對(duì)注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑的溶液中進(jìn)行研究，通常是含重金屬(同時(shí)含有或不含螯合劑)或抗氧劑(在含氧或氮的環(huán)境中)的條件下研究。對(duì)口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。

31第四節(jié)藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)

優(yōu)化法

(一)單純形優(yōu)化法(二)拉氏優(yōu)化法(三)效應(yīng)面優(yōu)化法

(四)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.析因設(shè)計(jì)

2．星點(diǎn)設(shè)計(jì)

3．正交設(shè)計(jì)

4．均勻設(shè)計(jì)法

32第五節(jié)新藥制劑的研究與申報(bào)

、、

一、藥品注冊申請(qǐng)藥品注冊，是對(duì)擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決定的審批過程，包括對(duì)變更藥品批準(zhǔn)證明文件的申請(qǐng)及其附件中聲明內(nèi)容的審批。藥品注冊申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)和進(jìn)口藥品申請(qǐng)及其補(bǔ)充申請(qǐng)。

33新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請(qǐng)。已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)，是指在國內(nèi)已經(jīng)生產(chǎn)由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請(qǐng)。進(jìn)口藥品申請(qǐng)，是指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)，是指新藥申請(qǐng)、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的注冊申請(qǐng)。

34二、新藥的分類

（一）化學(xué)藥品注冊分類

1．未在國內(nèi)外上市銷售的藥品①通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；②天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；③用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；④由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；⑤新的復(fù)方制劑。

352．改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3．已在國外上市銷售，但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；③改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4．改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

365．改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6．已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

37（二）中藥、天然藥物注冊分類

1．未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑。2．未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。3．中藥材的代用品。4．未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。5．未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天