第9章單基因遺傳病課件

普通高等教育國家級“十一五”規(guī)劃教材醫(yī)學(xué)細胞生物學(xué)和遺傳學(xué)第九章單基因遺傳與單基因遺傳病第9章單基因遺傳病第九章單基因遺傳和單基因遺傳病第一節(jié)單基因遺傳的基本定律第二節(jié)單基因遺傳病第9章單基因遺傳病第一節(jié)單基因遺傳的基本定律分離定律一自由組合定律二連鎖互換律三第9章單基因遺傳病一、分離定律奧國人，天主教神父。主要工作：1856-1864經(jīng)過8年的雜交試驗，1865年發(fā)表了《植物雜交試驗》的論文。1雜交試驗子二代個體數(shù)高莖矮莖787∶277第9章單基因遺傳病一、分離定律2理論假設(shè)和解釋（1）生物性狀的遺傳由遺傳因子決定（遺傳因子后來被稱為基因。基因分為顯性基因和隱性基因。分別用大寫字母和小寫字母表示。（2）在生物的體細胞內(nèi)，遺傳因子是成對存在的。（3）生殖細胞中只含有單個基因Ｄ或單個基因ｄ（4）當(dāng)顯性基因和隱性基因經(jīng)雜交同存于一個細胞時，Ｆ１為顯性性狀。第9章單基因遺傳病一、分離定律第9章單基因遺傳病一、分離定律3測交：子一代和隱形親本雜交的方法。分離定律的內(nèi)容

在雜合體內(nèi)，等位基因分別位于一對同源染色體上，具有一定的獨立性，在雜合體形成配子時，等位基因隨著同源染色體的分開而分離，分別進入兩個不同的配子，獨立地隨著配子遺傳給后代。第9章單基因遺傳病一、分離定律4分離定律的細胞學(xué)基礎(chǔ)：第9章單基因遺傳病二、自由組合定律1兩對相對性狀的遺傳試驗

PF1F2個體數(shù)第9章單基因遺傳病二、自由組合定律2對自由組合現(xiàn)象的解釋第9章單基因遺傳病二、自由組合定律黃圓9/16黃皺3/16綠圓3/16綠皺1/16第9章單基因遺傳病二、自由組合定律4側(cè)交黃圓黃皺綠圓綠皺1∶1∶1∶1第9章單基因遺傳病二、自由組合定律生物在形成配子時，等位基因彼此分離，非等位基因以均等的機會隨機組合到不同的配子中。5自由自合定律內(nèi)容第9章單基因遺傳病三、.基因的連鎖和交換定律1完全連鎖摩爾根把位于同一條染色體上的不同基因伴隨傳遞的現(xiàn)象稱為連鎖。第9章單基因遺傳病三、基因的連鎖和交換定律完全連鎖如果連鎖的基因沒有發(fā)生交換，作為一個整體想后代傳遞，這種連鎖叫完全連鎖第9章單基因遺傳病三、基因的連鎖和交換定律2不完全連鎖如果位于同一條染色體的基因大部分聯(lián)合傳遞，少部分發(fā)生了基因重組，這種現(xiàn)象稱不完全連鎖。第9章單基因遺傳病第二節(jié)單基因遺傳病單基因遺傳病(monogenicdisease)簡稱單基因病(single-genedisorder)，是指主要受一對等位基因控制而發(fā)生的遺傳病，其傳遞方式遵從孟德爾定律。常染色體顯性遺傳二常染色體隱性遺傳三X-連鎖顯性遺傳四X-連鎖隱性遺傳五Y連鎖遺傳六系譜及系譜分析一影響單基因病的因素七第9章單基因遺傳病一系譜及系譜分析系譜(pedigree)是指從先證者（proband）或索引病例（indexcase）開始，追溯調(diào)查其家族各個成員的親緣關(guān)系和某種遺傳病的發(fā)?。ɑ蚰撤N性狀分布）情況等資料，用特定的系譜符號按一定方式繪制而成的圖解第9章單基因遺傳病一系譜及系譜分析第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳

1定義：致病基因在常染色體上，是顯性基因

2病例：短指，多指等．

3遺傳分析：致病基因－Ａ，正常基因－a正常人：aa

患者：ＡＡ（少見）Ａa

4患病家庭：Ａa×aaＡa×Ａa（少見）第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳患病家庭第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳5家族特點

（1）患者的雙親中往往有一個是患者，且大多為雜合體；

（2）患者的同胞中約有1/2的個體患病，且男女發(fā)病機會均等；

（3）患者的每個子女都有1/2的發(fā)病風(fēng)險，故系譜中可看到本病的連續(xù)遺傳現(xiàn)象；

（4）雙親無病時，子女—般不患病，只有在基因突變的情況下，才能看到雙親無病時子女患病的病例。第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳

6完全顯性完全顯性是指雜合子患者表現(xiàn)出與顯性純合子患者完全相同的表型。病例家族性結(jié)腸息肉是一種常染色體顯性遺傳性疾病，全結(jié)腸與直腸均可有多發(fā)性腺瘤，多數(shù)腺瘤有蒂，乳頭狀較少見，息肉數(shù)從100左右到數(shù)千個不等，自黃豆大小至直徑數(shù)厘米，常密集排列，有時成串，其組織結(jié)構(gòu)與一般腺瘤無異。本病患者早期大多數(shù)可無癥狀，最早的癥狀為腹瀉，也可有腹絞痛、貧血、體重減輕和腸梗阻。常在青春期或青年期發(fā)病，好發(fā)年齡為20～40歲。第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳一例多發(fā)性結(jié)腸息肉家族系譜第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳7不完全顯性

在AD遺傳中，雜合體的隱性基因也有一定程度的表達，使雜合體的表型介于顯性純合體與隱性純合體的表型之間，稱為不完全顯性

12ⅠⅡⅢ

123

1軟骨發(fā)育不全系譜(MIM100800)第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳8共顯性

共顯性是指一對等位基因之間，彼此沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)下，兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。人類ABO血型中AB血型的遺傳就屬于共顯性遺傳。ABO血型決定于一組復(fù)等位基因。所謂復(fù)等位基因是指在群體中一對同源染色體的某一特定位點有三種或三種以上的基因。IA

、IB對i為顯性，IA

、IB為共顯性ABO血型

IAIA和IAi—決定A抗原—A型血

IBIB和IBi—決定B抗原—B型血

ii—決定H物質(zhì)—O型血

IAIB—決定A、B抗原—AB型血第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳9不規(guī)則顯性不規(guī)則顯性是指有些常染色體顯性遺傳病，有時由于某種原因雜合體并不表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，在系譜中會出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。帶有顯性基因的某些個體，本身雖然不表現(xiàn)出顯性性狀，但他們卻可以生出具有該性狀的后代。不規(guī)則顯性也稱外顯不全，多指(見右圖)是不規(guī)則顯性的典型實例。第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳

上圖是一個多指的系譜，Ⅲ2一定是雜合體患者,其父母表型均正常，那么Ⅲ2的致病基因到底來自父親還是來自母親?從系譜特點可知，Ⅲ2的致病基因是來自父親(Ⅱ3)，這可從Ⅲ2的二伯父為多指患者得到旁證。Ⅱ3帶有的致病基因由于某種原因未能得到表達，所以未發(fā)病。但該基因有1/2的可能性向下一代傳遞，下一代在適宜的條件下又可表現(xiàn)出多指癥狀。第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳10延遲顯性延遲顯性是指某些帶有顯性致病基因的雜合體，在生命的早期不表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，當(dāng)發(fā)育到一定年齡時，致病基因的作用才表現(xiàn)出來。

第9章單基因遺傳病二常染色體顯性遺傳慢性進行性舞蹈病就是一種延遲顯性遺傳的疾病，致病基因位于4號染色體上。雜合體在青春期無任何臨床表現(xiàn)，常于40歲以后發(fā)病，多數(shù)以舞蹈動作為首發(fā)癥狀。開始不自主運動較輕，以后癥狀不斷進展。雜合子患者的后代都有1/2的發(fā)病風(fēng)險，對于未患病的個體，并不能確定其沒有致病基因，可能還沒到發(fā)病年齡。如系譜中Ⅲ1、Ⅲ2、Ⅲ4、Ⅲ5一例慢性進行性舞蹈病家族系譜第9章單基因遺傳病三常染色體隱性遺傳病

1定義：致病基因在常染色體上，是隱性基因

2病例：白化，先天聾啞等．

3遺傳分析：致病基因－a，正?；颍琳Ｈ耍海粒粒羇(攜帶者）患者：aa

4患病家庭：Ａa×Ａa第9章單基因遺傳病三常染色體隱性遺傳病患病家庭第9章單基因遺傳病三常染色體隱性遺傳病5家族特點①由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會相等；②系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；③患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；④近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。第9章單基因遺傳病三常染色體隱性遺傳病一例常染色體隱形遺傳病家族系譜第9章單基因遺傳病三常染色體隱性遺傳病

6病例：白化病是一種常見的常染色體隱性遺傳病。

由于患者體內(nèi)編碼酪氨酸酶的基因發(fā)生突變，使患者體內(nèi)酪氨酸酶缺乏而導(dǎo)致黑色素的合成發(fā)生障礙，從而引起白化癥狀?；颊吆缒?、皮膚、毛發(fā)缺乏黑色素，羞明?，F(xiàn)以a表示該病的致病基因，與其等位的正?；驗锳，當(dāng)一對夫婦均為攜帶者時，他們的后代將有1/4的幾率是白化病患兒，3/4的幾率為表型正常的個體，在表型正常的個體中，2/3為白化病基因攜帶者。

第9章單基因遺傳病三常染色體隱性遺傳病7近親婚配的危害醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)上通常將3-4代內(nèi)有共同祖先的一些個體稱為近親。近親婚配的危害主要是子女中患病風(fēng)險比非近親婚配高，這是由于近親婚配后代基因純合的幾率比隨機婚配高。

父母和子女之間以及同胞之間，任何一個基因相同的可能性為1/2，稱為一級親屬；一個人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母之間，基因相同的可能性為1/4，稱為二級親屬；表兄妹或堂兄妹之間基因相同的可能性為1/8，稱為三級親屬；依次類推。

如果某種常染色體隱性遺傳病，在群體中攜帶者的頻率為1/50，隨機婚配出生患兒的風(fēng)險為1/50×1/50×1/4＝1/10000，表親婚配出生患兒的風(fēng)險為1/50×1/8×1/4＝1/1600，二者相差6.25倍。如果群體中攜帶者的頻率為1/500，二者相差60多倍，因此近親婚配會增加群體中隱性遺傳病的發(fā)病率。而且常染色體隱性遺傳病愈少見，近親婚配的危害愈大。第9章單基因遺傳病三常染色體隱性遺傳病8選擇偏倚與校正

第9章單基因遺傳病四X-連鎖顯性遺傳

1定義：致病基因在Ｘ染色體上是顯性基因

2病例：抗維生素Ｄ性佝僂病

3遺傳分析：致病基因－ＸD正常基因－Ｘd男性正常男性患者ＸdＹＸDＹ女性患者女性正常ＸDＸD（少見）ＸDＸdＸdＸd

第9章單基因遺傳病四X-連鎖顯性遺傳4患病家庭第9章單基因遺傳病四X-連鎖顯性遺傳5家族特點①人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常較輕；②患者的雙親中必有一名是該病患者；③男性患者的女兒母親全部都為患者，兒子全部正常④女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；⑤系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。第9章單基因遺傳病四X-連鎖顯性遺傳6病例抗維生素D性佝僂病是X連鎖顯性遺傳病，它與一般佝僂病不同，其發(fā)病原因是由于腎小管對磷的重吸收能力和小腸對鈣、磷的吸收能力均不健全，造成尿磷增加，血磷降低，使患者的骨質(zhì)鈣化不全而引起佝僂病?；純嚎捎蠴形腿、X形腿、雞胸等骨骼發(fā)育畸形和生長緩慢等癥狀。治療這種佝僂病時，采用普通劑量的維生素D和曬太陽均難有療效，必須使用大劑量的維生素D和磷酸鹽才能收到治療效果，所以人們通常稱之為抗維生素D性佝僂病。第9章單基因遺傳病四X-連鎖顯性遺傳一例抗維生素D性佝僂病的家族系譜第9章單基因遺傳病五X-連鎖隱性遺傳

1定義：致病基因在Ｘ染色體上是隱性基因2病例：紅綠色盲，血友病

3遺傳分析：致病基因－Ｘd正?；颍谼男性正常男性患者ＸDＹＸdＹ女性正常攜帶者女性患者ＸDＸDＸDＸdＸdＸd

第9章單基因遺傳病五X-連鎖隱性遺傳4患病家庭第9章單基因遺傳病五X-連鎖隱性遺傳5家族特點①人群中男性患者遠較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；（雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病）②男子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也為攜帶者（或患者）③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。第9章單基因遺傳病五X連鎖隱性遺傳病例：血友病第9章單基因遺傳病五X-連鎖隱性遺傳英國的維多利亞女王血友病A家系譜

第9章單基因遺傳病五X-連鎖隱性遺傳第9章單基因遺傳病

六Y連鎖遺傳決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的傳遞過程叫Y-連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)。由于Y染色體只存在于男性個體，其遺傳方式為全男性遺傳(holandricinheritance)，即Y-連鎖性狀只由父親傳遞給兒子，再由兒子傳遞給孫子。

多毛耳(MIM425500)第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素基因多效性1遺傳異質(zhì)性2遺傳印記3從性遺傳和限性遺傳4遺傳早現(xiàn)與動態(tài)突變5同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變6X染色體失活8擬表型7第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素1基因多效性基因多效性(pleiotropy)：一個基因有多種生物學(xué)效應(yīng)?；虻某跏夹?yīng)：指基因通過轉(zhuǎn)錄和翻譯過程指導(dǎo)一條多肽鏈的合成。基因的次級效應(yīng)：指由多肽鏈所構(gòu)成的蛋白質(zhì)或酶所參與或控制的各種生理過程。如鐮形細胞貧血癥，正常紅細胞為雙凹形圓餅狀，異常血紅蛋白引起紅細胞鐮變,這是初級效應(yīng)，紅細胞鐮變后使血液粘滯度增加、局部血流停滯、各組織器官的血管梗塞、壞死，引起各種臨床表現(xiàn)，這些臨床表現(xiàn)都是次級效應(yīng)。第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素2遺傳異質(zhì)性遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)：幾種基因型可以表現(xiàn)為同一種或相似的表型，這種表型相似而基因型不同的現(xiàn)象叫做遺傳異質(zhì)性。等位基因異質(zhì)性(allelicheterogeneity):同一基因座位上相同基因的不同突變可引起不同疾病的現(xiàn)象稱為等位基因異質(zhì)性(allelicheterogeneity)。

基因座異質(zhì)性(locusheterogeneity):不同基因座上的突變引起同一種遺傳病的現(xiàn)象稱為座位異質(zhì)性

表型模擬：在個體發(fā)育過程中，由于環(huán)境因素的作用，使個體所產(chǎn)生的表型與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相似或相同的現(xiàn)象，稱為表型模擬(phenocopy)，也稱為擬表型。基因型模擬：基因型不同而表型相同稱為基因型模擬

第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素3遺傳印記來自父母雙方的同源染色體或等位基因，表現(xiàn)出功能上的差異，因此，所表現(xiàn)出的表型也不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記（geneticimprinting）。如同為del(15)(q11-13),有兩種病癥：WPS（父親）、AS（母親）有多個印記基因PWS綜合癥（父親）

吃不飽綜合癥

PWS由染色體15q上PWS臨界區(qū)域內(nèi)缺失父親表達的基因所引起。至少有10個不正?；蚺c普氏癥有關(guān)

第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素AS綜合癥（母親）

特點包括智力發(fā)育遲緩,智力的殘疾,嚴(yán)重的語音障礙,運動協(xié)調(diào)能力差(共濟失調(diào))。也有兒童復(fù)發(fā)最嚴(yán)重癲癇發(fā)作，小腦袋(頭小畸型癥)。6~12個月發(fā)育遲緩特征明顯,其他常見的癥狀和體征通常出現(xiàn)在兒童早期。Angelman綜合癥孩子通常有個快樂、興奮的舉止經(jīng)常微笑,大笑,揮手運動加上獨特的面部特征,被描述為“天使”。父系等位基因不表達，稱為父系印記；母系等位基因不表達稱為母系印記。第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素如Huntington病的致病基因如是從母親傳來，則子女的發(fā)病年齡與母親的發(fā)病年齡相同且病情較輕；如致病基因是從父親傳來，則子女的發(fā)病年齡要比父親的發(fā)病年齡提前且病情較重。若致病基因從父親傳來，發(fā)病年齡小，多在20歲之前發(fā)病且病情重。若致病基因從母親傳來，發(fā)病年齡大，多在40歲以后前發(fā)病且病情輕。第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素4從性遺傳和限性遺傳

限性遺傳(sex-limitedinheritance)：是指常染色體上的基因只在一種性別中表達，而在另一種性別完全不表達。Female:子宮陰道積水癥Male:前列腺癌華佗治憂郁癥從性遺傳(sex-conditionedinheritance)

：是指位于常染色體上的基因在不同的性別有不同的表達程度和表達方式，從而造成男女性狀分布上的差異(禿頂，MIM109200)。第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素一例早禿患者

代表疾病之一：禿頂屬于AD男性>女性雜合子男性表現(xiàn)禿頂，雜合子女性不表現(xiàn)禿頂與雄激素的作用有關(guān)。代表疾病之二：原發(fā)性血色素病屬于AD，男性>女性，鐵代謝障礙引起皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病女性因月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠等失血減輕鐵沉積。第9章單基因遺傳病七影響單基因遺傳病發(fā)病的因素5遺傳早現(xiàn)與動態(tài)突變遺傳早現(xiàn)(anticipation)：疾病在世代的發(fā)病過程中存在發(fā)病年齡逐漸提前或病情逐代加重的情況。同一種疾病在發(fā)病年齡和癥狀輕重方面也有變化，發(fā)病愈早愈容易變成重癥，癥狀愈重則愈客易引起醫(yī)生注意。如果患者幼年就患重癥，這樣的患者就不可能與別人結(jié)婚。所以后代患者多系輕癥患者。而年輕世代的重癥患者的祖先多為輕癥患者。代表疾?。簭娭毙约I養(yǎng)不良

Huntington舞蹈病脆性X染色體綜合征脊髓小腦共濟失調(diào)