分子病醫(yī)學遺傳學

分子病醫(yī)學遺傳學分子?。≒129–147）本章主要內容生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念血紅蛋白病的發(fā)病機制生化遺傳病:基因突變或基因缺陷導致其編碼的蛋白質或酶的結構或合成數量異常，引起機體功能障礙而導致的疾病。1、分子病2、酶蛋白病（遺傳性性酶病、先天性代謝缺陷病等）分子病(moleculardisease):由于基因突變導致蛋白質分子(除酶蛋白)結構或數量的異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病。1.血紅蛋白病

(運輸性蛋白?。?.血漿蛋白?。ㄈ缒翱鼓蜃尤狈ΠY的血友?。?.受體蛋白病（如家族性高膽固醇血癥）4.膜轉運蛋白?。ㄈ绺味範詈俗冃浴㈦装彼崮虬Y）5.膠原蛋白?。ㄈ珙愶L濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等）6.免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷?。?.蛋白質構像病酶蛋白?。河捎诨蛲蛔儗е旅傅鞍踪|分子結構和數量異常，從而引起代謝障礙的一類疾病。1、氨基酸代謝（缺陷）病2、糖代謝（缺陷）病3、脂代謝（缺陷）病4、核酸代謝（缺陷）病5、內分泌代謝（缺陷）病6、溶酶體沉積病7、藥物代謝（缺陷）病8、維生素代謝（缺陷）病一、血紅蛋白病的概念血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復合蛋白質.血紅蛋白?。╤emoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷導致珠蛋白分子結構異?；蛑榈鞍缀铣蓴盗慨惓Ｋ鸬募膊?。二、人類Hb的分子結構、基因表達和發(fā)育演化正常Normal血紅蛋白?。╤emoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷導致珠蛋白分子結構異常或珠蛋白合成數量異常所引起的疾病。α地貧2(α+)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型鐮型細胞貧血(HbS病):生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念堿基移位，重新編碼，導致珠蛋白肽鏈的結構異常1個β(2n含2個β)基因突變或基因缺陷導致其編碼的蛋白質或酶的結構或合成數量異常，引起機體功能障礙而導致的疾病。HbBart’s胎兒水腫綜合癥α地貧2(α+)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型Hb的分子結構、基因表達和發(fā)育演化特點按5′→3′方向排列順序為：5′-ζ-α2-α1-3′121某個核苷酸（堿基）被替換后導致編碼氨基酸的導致珠蛋白多肽鏈分子結構異常形成異常血紅（一）Hb的分子結構Hb是四聚體——四個亞單位（亞基）（1個亞單位=1條珠蛋白鏈+1個血紅素輔基）構成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種：α、β、γ、δ、ε、ζ；α和ζ稱為α類鏈，由141個氨基酸組成；β、γ、δ和ε

稱為β類鏈或非α鏈，由146個氨基酸組成。兩對四條珠蛋白鏈血紅素一對α類鏈（141個aa）一對β類鏈（146個aa）α鏈ζ鏈β鏈ε

γ

δ鏈發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎

HbGower1

2

2

HbGower2

2

2

HbPortland

2

2

胎兒

HbF

2

2

成人

HbA

2

2

HbA2

2

2

上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。正常Hb由一對相同α類鏈和一對相同非α鏈組成。（二）Hb的基因表達珠蛋白基因組成—

α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P151個ζ2個α(2n含4個α)1個ε

1個δ2個γ(Gγ和

Aγ)1個β(2n含2個β)

1

2

1

5‘3’16pter-p13.31313299100141α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）總長度為30kb按5′→3′方向排列順序為：5′-ζ-α2-α1-3′一條16號染色體有2個α基因(用αA表示)，正常2n細胞有4個α基因11p15.4-pter

εG

A

ψ

1δβ5’3’13031104105146β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900）總長度為60kb按5′→3′方向排列順序為：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一條11號染色體有1個β基因(用βA表示)，正常2n細胞有2個β基因每個珠蛋白基因=3個外顯子+2個內含子131329910014113031104105146α基因β基因珠蛋白基因的表達：按照特定的質量、數量和時空有規(guī)律地依次進行表達。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達順序與其排列先后順序相一致，即發(fā)育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表達；成人期主要為3′端的α2、α1基因和β基因表達）02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα（三）Hb的發(fā)育演化α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一條chr上的gene

ζ

α2

α1

ε

Gγ

Aγ

δ

β珠蛋白鏈

γ

α

ε

γ

δ

β珠蛋白鏈組合ζ2ε2α2ε2ζ2γ2α2γ2α2δ2α2β2Hb名稱HbGower1HbGower2HbPortlandHbFHbA2HbAHb形成和存在時期胚胎胚胎胚胎胎兒成人少量成人主要三、珠蛋白基因的突變類型形成不同類型的地中海貧血。1313299100141α珠蛋白基因簇16P13珠蛋白基因的缺失導致不同的珠蛋白合成障礙，α珠蛋白基因簇16P13血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復合蛋白質.εGAψ1δβ終止密碼子的某個堿基被替換后導致其成為一個α地貧2/α地貧1εGAψ1δβ一對α類鏈（141個aa）⑷α地中海貧血的假設婚配型分析堿基移位，重新編碼，導致珠蛋白肽鏈的結構異常二、人類Hb的分子結構、基因表達和發(fā)育演化4、核酸代謝（缺陷）?。ㄒ唬﹩蝹€堿基置換（點突變）1、錯義突變：單個核苷酸（堿基）的改變導致肽鏈中某個氨基酸被另一個氨基酸取代。α、β基因中存在大量的錯義突變，其中大多不產生表型異常。鐮型細胞貧血(HbS病):β基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)→GTG(纈氨酸)是最常見和最嚴重的錯義突變。2、無義突變：某個核苷酸（堿基）被替換后導致編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止，形成無功能或功能異常的肽鏈。Hb–MckeesRocks（Hb–MR）：β基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)→UAA(終止密碼子)3、終止密碼子突變：終止密碼子的某個堿基被替換后導致其成為一個編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長，直到下一個終止密碼子出現才停止翻譯。Hb–ConstantSpring（Hb–CS）：α基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)→CAA(谷氨酰胺)（二）移碼突變基因中缺失或者插入一個或多個堿基，致使后面的堿基移位，重新編碼，導致珠蛋白肽鏈的結構異?；蚝铣伤俾矢淖儭bWayne：α基因的138位的TCC缺失一個C（三）密碼子缺失或插入基因中缺失或者插入一個或多個密碼子，導致所編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺少或增加一個或幾個氨基酸。HbCatonsville：α基因的37與38位密碼子之間插入一個谷氨酸密碼子（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失導致不同的珠蛋白合成障礙，形成不同類型的地中海貧血。（五）融合基因（fusiongene）兩個非同源基因部分片斷拼接而成的基因。RD時，同源染色體的錯誤聯(lián)會導致不等交換形成。β地中海貧血：HbLepore：α2δβ2(正常β鏈→δβ融合鏈)Hbanti–Lepore：α2βδ2(正常β鏈→βδ融合鏈)堿基移位，重新編碼，導致珠蛋白肽鏈的結構異常α地貧2(α+)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型13031104105146Sicklecelldisease(HbS)HbCatonsville：單個核苷酸（堿基）的改變導致肽鏈中某個氨基酸α地貧2(α+)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷02468Birth2468α地貧2(α+)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型導致珠蛋白多肽鏈分子結構異常形成異常血紅形成無功能或功能異常的肽鏈。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達順序與3（OMIM#141800）1個β(2n含2個β)四、血紅蛋白病的分類及形成機制異常血紅蛋白病地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）（一）異常血紅蛋白病1、定義：是指由于珠蛋白基因突變（主要是基因結構改變）導致珠蛋白多肽鏈分子結構異常形成異常血紅蛋白所致的遺傳性血液病

2、常見的異常血紅蛋白病HbS?。ㄧ牋罴毎氀〩bM病（高鐵血紅蛋白癥）不穩(wěn)定血紅蛋白病HbC病α珠蛋白基因簇16P13是最常見和最嚴重的錯義突變。堿基移位，重新編碼，導致珠蛋白肽鏈的結構異常死，產生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達順序與2、常見的異常血紅蛋白病四、血紅蛋白病的分類及形成機制地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷死，產生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；四、血紅蛋白病的分類及形成機制堿基移位，重新編碼，導致珠蛋白肽鏈的結構異常α地貧2(α+)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型1313299100141形成不同類型的地中海貧血。按5′→3′方向排列順序為：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′遺傳方式：AR遺傳。β珠蛋白基因缺陷（突變）：第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸。異常Hb：HbS(β6谷→纈)。主要表現：異常HbS溶解度下降，使紅細胞鐮變；鐮變紅細胞引起血粘性增加，易使微細血管栓塞，造成組織缺氧，甚至壞死，產生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血。

3、鐮狀細胞貧血(sicklecellanemia，HbS病)Sicklecelldisease(HbS)HerrickBetachain——

6Glu

ValO2HbAHbS（二）地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）1、定義地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷(包括缺失或突變)導致某種珠蛋白鏈合成速率降低(合成數量減少），造成α鏈(α珠蛋白)與非α鏈(β珠蛋白)的數量不平衡，從而引起的溶血性貧血。2、地中海貧血的類型α地中海貧血β地中海貧血3、α地中海貧血(α地貧)⑴

α地中海貧血的定義由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷（突變或缺失）導致α珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。⑵

α基因的單倍型類型αA

：1條16P13上兩個α均正常——正常單倍型α地貧1(α0

)：1條16P13上兩個α基因喪失功能——異常單倍型α地貧2(α+

)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型上述兩種異常單倍型即α地貧1和α地貧2與正常單倍型αA組合成不同的基因型，并形成不同的表