2021 ASCO 膽系腫瘤領(lǐng)域治療新進(jìn)展

2021ASCO膽系腫瘤領(lǐng)域治療新進(jìn)展中央醫(yī)學(xué)事務(wù)部肝膽胰腫瘤團(tuán)隊免責(zé)聲明本材料旨在促進(jìn)醫(yī)學(xué)信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內(nèi)容可能含有未在中國批準(zhǔn)的藥品或臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。本幻燈片除明確注明的出處以外，所提供的信息和材料的相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)屬于演講者本人。版權(quán)所有，未經(jīng)許可不得使用。在引用本材料進(jìn)行學(xué)術(shù)交流時，請確保所傳遞信息的科學(xué)性、真實性和時效性。如有疑問，請聯(lián)系中央醫(yī)學(xué)事務(wù)部。12膽系腫瘤新輔助治療e16126

卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于局部晚期膽系腫瘤新輔助治療的療效和生物標(biāo)志物分析膽系腫瘤晚期一線治療e16170

特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為晚期膽道腫瘤的一線治療：II期開放標(biāo)簽臨床研究(JS001-ZS-BC001)的結(jié)果數(shù)據(jù)更新Poster4094

Gemox化療聯(lián)合特瑞普利單抗和侖伐替尼作為晚期肝內(nèi)膽管癌的一線治療:2期臨床試驗Poster4099

侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療晚期ICC：一項單臂、Ⅱ期研究3膽系腫瘤晚期二線及以上治療TPS4166

Ceralasertib和奧拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤單抗聯(lián)合治療晚期膽道腫瘤的DNA損傷反應(yīng)的傘式研究：II期臨床試驗Poster4075

安羅替尼聯(lián)合TQB2450用于晚期膽道腺癌二線治療的Ib期研究Poster4080

LEAP-005：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于經(jīng)治膽道癌的多隊列、II期臨床研究Poster4096

Regomune：瑞戈非尼+avelumab治療實體腫瘤的II期研究——膽道癌(BTC)隊列的研究結(jié)果1膽系腫瘤新輔助治療e16126

卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于局部晚期膽系腫瘤新輔助治療的療效和生物標(biāo)志物分析e16126：Efficacyandbiomarkeranalysisofneoadjuvantcamrelizumabplusapatinibinpatientswithlocaladvancedbiliarytractcancers卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于局部晚期膽系腫瘤新輔助治療的療效和生物標(biāo)志物分析/showproj.aspx?proj=55627卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療局部晚期膽系腫瘤研究目的：評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于局部晚期膽系腫瘤新輔助治療的療效和安全性，探索預(yù)測生物標(biāo)志物。（ChiCTR2000034283）研究設(shè)計：單臂、II期臨床研究局部晚期BTC患者（N=17）卡瑞利珠單抗,

200mg,

q2w阿帕替尼,250mg,qd2周期基線特征（N=17)原發(fā)灶位置，n膽囊癌13膽管癌4卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療在局部晚期膽系腫瘤中表現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性。S100A8、IL1B、KIR2DL3表達(dá)水平升高可能提示耐藥，ECMES陽性耗竭CD8T細(xì)胞及SIGLEC5陽性中性粒細(xì)胞的增加提示腫瘤非應(yīng)答?？偨Y(jié)療效（N=17)CR,n(%)2(11.7)ORR,n(%)12(70.5)DCR,n(%)13(76.4)生物標(biāo)志物（N=16）非應(yīng)答患者vs.應(yīng)答患者基線（289基因免疫相關(guān)RNA）較應(yīng)答患者，非應(yīng)答患者的S100A8(P=0.004),IL1B(P=0.002),KIR2DL3(P=0.007)表達(dá)顯著升高基線（免疫細(xì)胞類型）非應(yīng)答患者ECMES陽性耗竭CD8T細(xì)胞(P=0.009)和SIGLEC5陽性中性粒細(xì)胞(P=0.0014)顯著增加。CD8陽性T細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞毒性細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或NK細(xì)胞無顯著差異特征評分TIL評分、細(xì)胞溶解活性評分、IFN-γ特征和Teff評分無顯著差異2膽系腫瘤晚期一線治療e16170

特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為晚期膽道腫瘤的一線治療：II期開放標(biāo)簽臨床研究(JS001-ZS-BC001)的結(jié)果數(shù)據(jù)更新Poster4094

Gemox化療聯(lián)合特瑞普利單抗和侖伐替尼作為晚期肝內(nèi)膽管癌的一線治療:2期臨床試驗Poster4099

侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療晚期ICC：一項單臂、Ⅱ期研究e16170：Toripalimabwithchemotherapyasfirst-linetreatmentforadvancedbiliarytracttumors:Updateanalyticresultsofanopen-labelphaseIIclinicalstudy(JS001-ZS-BC001)特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為晚期膽道腫瘤的一線治療：II期開放標(biāo)簽臨床研究（JS001-ZS-BC001）的結(jié)果數(shù)據(jù)更新/ct2/show/NCT03796429特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期膽道腫瘤主要終點無進(jìn)展生存期（PFS）；總生存期（OS）次要終點客觀緩解率（ORR）；安全性生物標(biāo)志物晚期膽道腫瘤（aBTCs）特瑞普利單抗(240mg,iv,q3w)+化療(吉西他濱，1000mg/m2d1,d8+S-1,40-60mgbid,D1-D14,

q3w)治療直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性研究背景：一項II期臨床研究旨在評價特瑞普利單抗（一種新型PD-1抑制劑）聯(lián)合化療在晚期膽道癌（aBTCs）患者中的安全性和有效性（NCT03796429）。初步結(jié)果顯示聯(lián)合治療具有良好的耐受性和有效性。研究設(shè)計研究結(jié)果截止2021年1月24日，上海中山醫(yī)院共計入組50例aBTC患者，中位隨訪時間為10個月（4~19個月）入組50例受試者的基線特征見表1；數(shù)據(jù)截止時，共48例受試者納入療效分析，療效結(jié)果見表2;最常見的治療相關(guān)不良事件(TRAE)包括白細(xì)胞減少(92.0%)、貧血(86.0%)和皮疹(52.0%)。12名患者(24.0%)出現(xiàn)III/IV級非血液學(xué)TRAE，包括皮疹(n=3)、感染(n=6)、免疫相關(guān)結(jié)腸炎(n=1)、免疫相關(guān)肺炎(n=1)和粘膜炎(n=1)。62%的患者出現(xiàn)III/IV級血液學(xué)TRAE。6名患者因TRAE停用研究藥物。8例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE），2例患者死于膽道梗阻并發(fā)感染?；€，療效和研究結(jié)論特征N=50性別，n(%)

男28(56%)

女22(44%)年齡

中位，歲62原發(fā)腫瘤類型，n(%)肝內(nèi)膽管癌24(48%)膽囊癌20(40%)肝外膽管癌6(12%)49名患者被納入生物標(biāo)志物分析。突變最多的基因是TP53(51%)、KRAS(20%)、CDKN2A(18%)和SMAD4(16%)。PI3K信號通路激活的患者PFS顯著縮短（P=0.026）。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可能不適合作為免疫聯(lián)合化療療效的預(yù)測指標(biāo)。療效N=48中位PFS，月7.0（95%CI，5.5~9.1）中位OS，月16.0（95%CI，12.1~NR）PR，n29SD，n13ORR，%27.1%DCR,

%87.5%表1患者基線特征表2患者臨床療效研究結(jié)論：研究結(jié)果顯示特瑞普利單抗聯(lián)合化療在aBTC患者有良好的耐受性和療效。NGS的基因突變分析表明突變的PI3K通路可能與較短的PFS相關(guān)。Clinicaltrialinformation:NCT03796429Poster4094：GemoxChemotherapyincombinationwithAnti-PD1AntibodyToripalimabandLenvatinibasFirst-lineTreatmentforAdvancedIntrahepaticCholangiocarcinoma:APhase2ClinicalTrialGemox化療聯(lián)合特瑞普利單抗和侖伐替尼作為晚期肝內(nèi)膽管癌的一線治療:2期臨床試驗/ct2/show/NCT03951597研究背景目前以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療對晚期肝內(nèi)膽管癌(ICC)的預(yù)后仍然很差。聯(lián)合抗PD-1抗體和/或靶向治療藥物可能會增強(qiáng)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療的效果。一項Il期研究旨在評估特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼和Gemox(奧沙利鉑和吉西他濱)化療方案的安全性和有效性。研究設(shè)計該研究是一項開放標(biāo)簽、單臂、Il期試驗，已在ClinicalT(NCT03951597)注冊。局晚期或轉(zhuǎn)移性ICC患者接受特瑞普利單抗

240

mgIVQ3W，侖伐替尼8mg

口服

QD，吉西他濱1g/m2(第1天和第8天)，奧沙利鉑85mg/m2

Q3WIV6個周期。在發(fā)生確認(rèn)的疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或撤回知情時終止治療。主要終點為客觀緩解率(ORR)，根據(jù)RECISTv1.1進(jìn)行評估次要終點包括安全性、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。對現(xiàn)有腫瘤組織進(jìn)行全外顯子組測序，免疫組化檢測PD-L1表達(dá)情況作為探索性分析。分析了生物標(biāo)志物與結(jié)果的相關(guān)性?；€情況療效結(jié)果治療相關(guān)的不良事件≥3級不良事件研究結(jié)果2019年5月至2019年10月，共入組30名患者，其中1名退出。到2021年2月1日，中位隨訪時間為16.6個月。ORR為80%(24/30;95%

CI:61.4%~92.3%)，DCR為93.3%(28/30;95%CI:77.9%~99.2%)。1例患者獲得完全緩解(CR)。3例局部晚期患者降期后接受手術(shù)切除。在最后一次隨訪結(jié)束時，他們?nèi)蕴幱跓o疾病生存狀態(tài)。23例患者發(fā)生疾病進(jìn)展，12例患者死亡(包括1例患者退出)。中位PFS為10.0個月，中位DOR為9.8個月。中位OS尚未達(dá)到。12個月的OS率為73.3%(95%Cl:57.5%-89.2%)。未觀察到5級不良事件(AEs)，50%(15/30)患者發(fā)生≥3級的AEs。研究結(jié)論Gemox化療聯(lián)合抗特瑞普利單抗和侖伐替尼對晚期ICC患者療效顯著，耐受性好。這些發(fā)現(xiàn)需要在大型隨機(jī)臨床試驗中進(jìn)一步驗證。Poster4099：Lenvatinibplustoripalimabasfirst-linetreatmentforadvancedintrahepaticcholangiocarcinoma:Asingle-arm,phase2trial侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療晚期ICC：一項單臂、Ⅱ期研究/ct2/show/NCT04361331侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療晚期ICC研究目的：評價侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期ICC的有效性和安全性研究設(shè)計：一項單臂、Ⅱ期臨床研究主要終點ORR次要終點PFSOS安全性主要入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)確診的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）不可切除或術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移（6個月內(nèi)未接受系統(tǒng)治療）Child-Pugh評分A級ECOGPS0-1分可以提供腫瘤組織特瑞普利單抗(240mg，IV，Q3W)+侖伐替尼(8mg/12mg，QD)PD或不可耐受的毒性單擊此處添加文本研究背景：以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案治療ICC的預(yù)后較差；侖伐替尼或侖伐替尼聯(lián)合PD-1二線治療ICC

顯示出了臨床獲益；侖伐替尼聯(lián)合PD-1一線治療ICC的臨床數(shù)據(jù)有限基線特征與療效2020年3月-2020年9月，納入31例經(jīng)病理學(xué)確診的ICC患者ORR32.3%、DCR74.2%2例患者病理降期，接受手術(shù)切除，截止至隨訪日，仍為無病生存11例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，7例患者死亡mDOR、mPFS、mOS尚未達(dá)到6m-OS率為87.1%安全性未發(fā)生5級AEs10例（32.3%）患者發(fā)生≥3級AEs1例患者因嚴(yán)重的乏力中斷治療3膽系腫瘤晚期二線及以上治療TPS4166

Ceralasertib和奧拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤單抗聯(lián)合治療晚期膽道腫瘤的DNA損傷反應(yīng)的傘式研究：II期臨床試驗Poster4075

安羅替尼聯(lián)合TQB2450用于晚期膽道腺癌二線治療的Ib期研究Poster4080

LEAP-005：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于經(jīng)治膽道癌的多隊列、II期臨床研究Poster4096

Regomune：瑞戈非尼+avelumab治療實體腫瘤的II期研究——膽道癌(BTC)隊列的研究結(jié)果TPS4166：DNA-damageresponse-umbrellastudyofthecombinationofceralasertibandolaparib,orceralasertibanddurvalumabinadvancedbiliarytractcancer:Aphase2trial-in-progress.Ceralasertib和奧拉帕利或Ceralasertib和度伐利尤單抗聯(lián)合治療晚期膽道腫瘤的DNA損傷反應(yīng)的傘式研究：II期臨床試驗/ct2/show/NCT04298021Ceralasertib聯(lián)合奧拉帕利/度伐利尤單抗治療BTC的傘式研究研究背景：Ceralasertib(AZD6738)是一種選擇性ATR抑制劑，可導(dǎo)致停滯的復(fù)制叉崩解，進(jìn)而引發(fā)雙鏈DNA損傷的積累1。Ceralasertib聯(lián)合免疫檢查點抑制劑或PARP抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤的作用。首先，Ceralasertib介導(dǎo)的DNA損傷積累會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腫瘤特異抗原的釋放，進(jìn)而改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)抗原呈遞并增強(qiáng)免疫抑制劑的抗腫瘤作用；其次，通過同時抑制PARP和ATR下游的兩條DNA損傷反應(yīng)(DDR)通路，使得癌細(xì)胞無法修復(fù)損傷的DNA，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在一項1期研究(NCT02264678)2

中，Ceralasertib聯(lián)合度伐利尤單抗或奧拉帕利在實體瘤中顯示出有希望的抗腫瘤活性和可控的毒性。臨床前研究中還提示ceralasertib單藥或聯(lián)合化療在膽道腫瘤(BTC)有效3。研究假設(shè)：揭示BTC患者中由ATR抑制引起的免疫環(huán)境以及與免疫腫瘤藥聯(lián)合使用的動力學(xué)的變化。AZD6738與度伐利尤單抗的組合在BTC患者中是耐受且有效的；靶向DDRs的ATR抑制劑（Ceralasertib）和PARP抑制劑（奧拉帕利）在BTC患者中有協(xié)同作用。研究設(shè)計Ceralasertib聯(lián)合奧拉帕利/度伐利尤單抗治療BTC的傘式研究關(guān)鍵入排標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)確診的膽管癌，包括IHCC，EHCC，GBcancer和AoVcancer；一線化療失敗的晚期BTC；ECOGPS：0-1；預(yù)計生存期≥16周；研究治療開始前28天內(nèi)，有足夠的正常器官和肝腎功能。給藥方案：排除標(biāo)準(zhǔn)既往接受過免疫檢查點抑制劑、ATR或PARP抑制劑包括奧拉帕利治療；同時或者首次給藥前28天內(nèi)接受免疫抑制藥物治療；或首次給藥前28天內(nèi)接受重大手術(shù)治療；活動期或有記錄的自身免疫性或炎性疾??；無法控制的并發(fā)的疾病，包括活動性感染；其他惡性腫瘤史；既往患有腦膜疾病、腦轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫。Ceralasertib聯(lián)合奧拉帕利/度伐利尤單抗治療BTC的傘式研究研究目的：主要目的：Ceralasertib與奧拉帕利組合在BTC患者中的DCR（基于RECIST1.1）；次要目的：總緩解率（RECIST1.1和IRresponse)，PFS，DoR，OS，EORTCQLQ-C30，毒性，irAE探索性目的：療效和腫瘤標(biāo)志物之間的關(guān)系，基于FDGPET/CT評估的代謝改變，外周血和腫瘤組織研究藥物導(dǎo)致的免疫標(biāo)志物的變化。研究信息：狀態(tài)：正在招募；主要研究者：Do-YounOh,MD,PhD(ohdoyoun@snu.ac.kr)ClinicalTIdentifier:NCT04298021Poster4075：AphaseIbstudyofanlotinibplusTQB2450assecond-linetherapyforadvancedbiliarytractadenocarcinoma安羅替尼聯(lián)合TQB2450用于晚期膽道腺癌二線治療的Ib期研究/ct2/show/NCT03825705研究背景盡管療效中等，但mFOLFOX被推薦作為晚期膽道腺癌(aBTC)的標(biāo)準(zhǔn)二線化療。在aBTC中已經(jīng)探索了抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療。安羅替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向腫瘤血管生成和腫瘤生長。安羅替尼聯(lián)合TQB2450（一種抗PD-L1mAb），在臨床前研究中顯示出抗腫瘤活性。我們研究了不同劑量的安羅替尼加TQB2450作為aBTC（隊列A）的二線治療和肝細(xì)胞癌（HCC，隊列B）的一線治療（NCT03825705）的有效性和安全性。本次報道隊列A的初步結(jié)果。研究設(shè)計納入標(biāo)準(zhǔn)隊列A：組織學(xué)證實的不可切除或轉(zhuǎn)移BTC;既往接受過至少一線治療后進(jìn)展。隊列B：組織學(xué)證實的晚期肝癌(BCLCB/C期)；既往未接受過系統(tǒng)治療?！?8歲；ECOGPS0-1至少有一個可測量病灶(RECIST1.1)主要研究終點：MTD、ORR次要研究終點：PFS、OS、安全性隊列ABTCN=20-30隊列BHCCN=20-30安羅替尼（10mg,qd,D1-14,q3w）TQB2450(1200mg,iv,D1,q3w)N=23安羅替尼（12mg,qd,D1-14,q3w）TQB2450(1200mg,iv,D1,q3w)N=11患者基線2019年5月至2020年4月，共34例aBTC患者納入研究。截至2021年1月28日數(shù)據(jù)截止日期，仍有10名患者在接受治療。a.局部治療包括TACE、放療、射頻消融、微波消融安全性安羅替尼10mg和12mg均可耐受。各級TRAEs發(fā)生率為82.4%。4例(11.8%)患者發(fā)生3級TRAE，分別為高血壓(n=1)、AST升高(n=2)、ALT升高(n=1)。無4級或5級TRAE。表2：最常見的TRAE(≥20%)療效在34例可評估患者中，中位隨訪時間為14.9個月。ORR為11.8%(5.2%，21.9%)。DCR為76.5%(64.6%，85.9%)。中位PFS為6.0個月(3.8-11.5)。中位OS尚未達(dá)到。研究結(jié)論安羅替尼聯(lián)合TQB2450二線治療aBTC耐受性好，療效良好。未觀察到非預(yù)期不良事件。這種治療方案值得進(jìn)一步探索。Poster4080：Lenvatinibpluspembrolizumabforpatientswithpreviouslytreatedbiliarytractcancersinthemulticohortphase2LEAP-005study.LEAP-005：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于經(jīng)治膽道癌的多隊列、II期臨床研究/ct2/show/NCT03797326LEAP-005研究膽道癌隊列研究設(shè)計納入標(biāo)準(zhǔn)年齡：≥18歲經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的晚期膽道癌既往接受過一線治療有可測量病灶（RECIST1.1）ECOGPS：0-1組織樣本可評估PD-L1檢測a（N=14）N=30b帕博利珠單抗（200mgivq3w）+侖伐替尼（20mgpoqd）最多35個周期c30天安全性隨訪+生存隨訪主要研究終點：ORR(BICR根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估)e、安全性/耐受性次要研究終點：DCR、DOR、PFS(BICR根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估)e、OS腫瘤評估：前54周每9周評估一次，隨后每12周評估一次直至102周，之后每24周評估一次a.采用PD-L1IHC22C3pharmDx分析對PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行集中評估；b.最初計劃每個隊列30例，實際當(dāng)前登記31例；c.經(jīng)研究者和申辦方同意，在完成35個周期之前出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，若繼續(xù)治療能帶來臨床獲益且無不可忍受的毒性，則可以繼續(xù)接受治療；完成35個周期的治療后判斷有臨床獲益的患者可以繼續(xù)使用侖伐替尼治療；d.在中期分析中，如果確定有足夠的ORR，隊列擴(kuò)大到100例患者。e.根據(jù)RECISTv1.1或iRECIST評估療效

評估d基線特征和患者分布從首次給藥至數(shù)據(jù)收集截止的中位時間為9.5個月（范圍：3.1-11.9）抗腫瘤活性（BICR根據(jù)RECIST1.1評估、確認(rèn)的ORR）PFS和OS安全性研究結(jié)論在接受一線治療失敗的晚期膽道癌患者中，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗表現(xiàn)出令人鼓舞的療效和可管理的毒性基于這些數(shù)據(jù)，膽道癌隊列的入組規(guī)模已被擴(kuò)大到100例Poster4096：Regomune:AphaseIIstudyofregorafenib+avelumabinsolidtumors—Resultsofthebiliarytractcancer(BTC)cohortRegomune：瑞戈非尼+avelumab治療實體腫瘤的II期研究——膽道癌(BTC)隊列的研究結(jié)果/ct2/show/NCT03475953研