放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究技術(shù)指導(dǎo)原則

放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究1 2（一）研究目的 2（二）適用范圍 2（三）開展時(shí)機(jī) 3 3（一）研究設(shè)計(jì) 3（二）受試人群 4（三）放射性給藥劑量和放射性標(biāo)記位點(diǎn) 4（四）研究給藥劑量 5（五）給藥途徑和制劑 5（六）口服藥物的絕對(duì)生物利用度 6（七）樣品收集和處理 6（八）原形藥和代謝產(chǎn)物 7（九）樣品分析 7 9 9 2七、參考文獻(xiàn).........................................................................121人體物質(zhì)平衡研究作為創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究的重要代謝和排泄等特征，闡明藥物在人體內(nèi)的消除途徑及貢獻(xiàn)，素標(biāo)記的示蹤方法或其它合適的方法開展。其謝和排泄等信息最常用的方法。放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究應(yīng)基于藥物整體研發(fā)策問(wèn)題提出建議，為創(chuàng)新藥的臨床研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。2（一）研究目的及進(jìn)行某些DDI研究。3.結(jié)合藥物在其它研究中獲得的胃腸特征。4.支持后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)，如避免關(guān)鍵性臨床研究納（二）適用范圍一般情況下應(yīng)對(duì)所有的新分子實(shí)體藥物開展物質(zhì)平衡1.從可靠文獻(xiàn)或藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書中可獲32.基于基礎(chǔ)藥理學(xué)和非臨床藥代動(dòng)力學(xué)等信息，代謝和肽、激素、寡核苷酸治療藥物）。3.在尿液中藥物回收率不低于90%，且尿液回收的物質(zhì)4.藥物系統(tǒng)暴露量沒有或可忽略。（三）開展時(shí)機(jī)應(yīng)合理安排放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究的開展時(shí)機(jī)，鼓勵(lì)在藥物臨床開發(fā)的早期進(jìn)行放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡常建議在確證性臨床研究開始前完成?？紤]到制備的放射性同位素標(biāo)記化合物可能需要較長(zhǎng)時(shí)（一）研究設(shè)計(jì)4（二）受試人群放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究通常選擇健康成年受試應(yīng)癥患者的疾病狀況導(dǎo)致其清除機(jī)制與健康受試者相比存力學(xué)變異程度以及相關(guān)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性。一般應(yīng)包括至少6名按照試驗(yàn)方案完成研究的可評(píng)估的受試給藥的放射性劑量需綜合考慮輻射安全性及放射性檢測(cè)靈敏度的要求，可基于放射性標(biāo)記藥物的動(dòng)排泄數(shù)據(jù)進(jìn)行人體放射性吸收劑量的估算，依據(jù)輻它與人體安全有關(guān)組織的相關(guān)要求，如國(guó)際輻射防發(fā)布的生物醫(yī)藥研究中的輻射防護(hù)規(guī)定以及我國(guó)現(xiàn)行的相5放射性同位素的標(biāo)記位點(diǎn)應(yīng)選擇化學(xué)性質(zhì)和代謝性質(zhì)放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究中給予的藥物劑量應(yīng)為放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究的給藥途徑應(yīng)包括最終放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究所采用的制劑通常同時(shí)6（六）口服藥物的絕對(duì)生物利用度樣品收集一般應(yīng)持續(xù)到尿液和糞便中累計(jì)排泄的放射樣間隔內(nèi)收集的尿液和糞便中總放射性物質(zhì)低于放射性給適當(dāng)延長(zhǎng)受試者在臨床研究機(jī)構(gòu)的住院時(shí)間或者合理調(diào)整7性、原形藥、代謝產(chǎn)物），每個(gè)受試者的樣品應(yīng)單獨(dú)分析，（八）原形藥和代謝產(chǎn)物血漿代謝產(chǎn)物與總放射性暴露量的比值以及血漿代謝產(chǎn)物與原形藥暴露量的比值可有助于評(píng)估是否需開展以及（九）樣品分析根據(jù)放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究的目的選擇合適的8（一）原形藥及代謝產(chǎn)物的分析基質(zhì)中原形藥/代謝產(chǎn)物放射性占樣品總放射性的百分比以評(píng)估出現(xiàn)較晚/半衰期較長(zhǎng)的代謝產(chǎn)物的暴露量占總暴露量化途徑。應(yīng)鑒定并明確表征、評(píng)估血漿中大于總暴露量10%能鑒定排泄物中80%以上的放射性回收物質(zhì)，否則應(yīng)提供合9如果藥物在治療劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出線性藥代動(dòng)力學(xué)特如果相同劑量下多次給藥與單次給藥的清除放射標(biāo)記藥物的物質(zhì)平衡研究。體物質(zhì)平衡研究中的放射性物質(zhì)排泄量來(lái)量化評(píng)估主要代中重要消除途徑的低估或高估。糞便中發(fā)現(xiàn)大量原形藥時(shí)，研究報(bào)告應(yīng)提供放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究的設(shè)計(jì)基于研究結(jié)果確定各生物基質(zhì)中原形藥和各個(gè)被鑒定物轉(zhuǎn)化途徑圖并提供對(duì)代謝產(chǎn)物的描述和各生物基質(zhì)中相物質(zhì)平衡研究的結(jié)果可為后續(xù)臨床研究提供重要參考下研究的必要性進(jìn)行評(píng)估：代謝產(chǎn)物是否應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征；放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究結(jié)果通常在說(shuō)明書“藥代于放射性標(biāo)記物可能在重要器官中蓄積而引起安全問(wèn)題等，2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.創(chuàng)新藥臨床藥3.ICHM3(R2)Guideline:GuStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationforPharmaceuticals.2009.4.中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局.電離6.ICRPPublicatInternationalCommissiononRadiologica9.生態(tài)環(huán)境部.核醫(yī)學(xué)輻射防護(hù)與安全要求：HJ1188-10.中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生部,中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).臨床核醫(yī)學(xué)的患者防護(hù)與質(zhì)量控制規(guī)范：GB16361-11.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究12.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗(yàn)技investigationofdruginteractions,CommitteeforHumanMedicinalProducts.2013.PharmacologyConsiderationsforHumanRadiolabeledM