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文檔簡介

實驗一混懸型液體制劑的制備

一、實驗目的

1.掌握混懸型液體制劑的一般制備方法;

2.了解影響混懸型液體制劑穩(wěn)定性的因素;

3.熟悉按藥物性質性質選用合適的助懸劑,電解質和了解表面活性劑在混懸劑中的作用。

二、實驗原理

混懸型液體制劑系指難溶性固體藥物以細小的微粒(>0.5μm)分散在液體介質中形成的非均相體系。優(yōu)良的混懸劑應是藥物顆粒細小,并且分散均勻,顆粒下降緩慢,顆粒沉降后,經振搖又能重新分散,且不易結成硬塊。分散相的沉積或沉降速率與許多因素有關。

假設所有分散相顆粒是大小均勻的球體,顆粒自由下沉不受湍流或鄰近顆粒的影響,其沉積或沉降速率V(cm/sec)Stokes公式表示:

式中:r為分散顆粒的半徑(cm),ρ1和ρ2分別代表分散相和分散媒的密度(g/cm3),g為重力加速度常數(shù)(cm/s2),η為分散媒粘度(泊或g/cm/sec)。

雖然Stokes公式并未考慮到影響混懸液的所有變異事項,但它提出了沉降速率的近似值和某些影響因素。例如可減小微粒大小,增加分散媒粘度或降低分散相與分散媒的密度差來減小沉降速率,提高混懸劑穩(wěn)定性。

在實際工作中,常用加液研磨法制混懸液,使固體分散粒子更為細小。

由于小粒子表面自由能比大粒子大,致使分散系不穩(wěn)定,有聚集傾向??杉尤胗H水膠吸附在微粒表面,阻止粒子急劇,增加其穩(wěn)定性。

混懸液穩(wěn)定性與其粘度有關。制備時要加入助懸劑以增大分散介質粘度,如海藻酸鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、西黃耆膠等,除使分散系粘度增加外還能形成一個帶電水化膜包在顆粒表面,防止顆粒聚集。

混懸液中顆粒分散度大,有較大的表面自由能,體系處于不穩(wěn)定狀態(tài)。根據(jù)公式ΔF=σ×ΔA,表面自由能ΔF值的改變決定于固液間界面張力σ和微??偙砻娣e的改變值ΔA。因此可加入表面活性劑降低σ,從而降低表面自由能,使體系穩(wěn)定。即使微粒沉降,經振搖后能重新再分散,而且表面活性劑又有潤濕作用,能有效地解決疏水性藥物被水潤濕,但加入要適量,還則易使微粒下沉積塊,還可能影響藥物的作用。

減小ΔF的另一方法是降低ΔA,ΔA降低,只有微粒發(fā)生聚集才有可能。微粒的聚集與其表面帶電情況有關。若在體系中加入絮凝劑(與微粒表面所帶電荷相反的電解質),使微粒ζ電位降至一定程度,微粒就發(fā)生部分絮凝,ΔA即降低,則混懸液相對穩(wěn)定,絮凝物體積較大,呈網(wǎng)狀疏松狀,振搖后易分散,可防止混懸液沉淀結塊。有時在混懸劑中加入適量反絮凝劑(與微粒表面電荷相同的電解質),使ζ電位增大,由于同性電荷相斥而減少了微粒聚結,混懸劑流動性增加,易于傾倒,易于分布。混懸型液體制劑的制備方法有分散法與凝聚法。

三、儀器與材料

乳缽,刻度10mL試管,試管架,氧化鋅,甘油,甲基纖維素,西黃耆膠,三氯化鋁,沉降硫,硫酸鋅,樟腦醑,5%新法爾滅,Tween80。

四、實驗內容與操作

1.加液研磨法制備氧化鋅混懸液,比較幾種助懸劑的原料及用量。

R1:氧化鋅0.5g蒸餾水至10mLR2:氧化鋅0.5g甘油3mL蒸餾水至10mLR3:氧化鋅0.5g甲基纖維素0.1g蒸餾水至10mLR4:氧化鋅0.5g西黃耆膠0.1g蒸餾水至10mL處方號

制法:稱取氧化鋅細粉(過120目篩)置乳缽中,加入助懸劑或水研磨成糊狀,用適量蒸餾水稀釋后轉入同樣大小的試管中,加足量水,依次配好后塞住管口,同時振搖后放置,分別按表中時間記下沉降容積比Hu/H0(H0為初高度,Hu為沉降物高度),并以Hu/H0對時間作圖。

時間(分)1234HuHu/H0HuHu/H0HuHu/H0HuHu/H05

10

30

60

90

據(jù)實驗記錄描繪出各處方的沉降曲線。2.電解質對混懸液的影響

R1:氧化鋅蒸餾水R2:氧化鋅1%三氯化鋁處方號

時間(分)12HuHu/H0HuHu/H05

10

30

60

90

據(jù)實驗記錄描繪沉降曲線。

3.表面活性劑對疏水藥物混懸液的影響

復方硫磺洗劑

組成123沉降硫

硫酸鋅

樟腦醑

甘油

5%新法爾滅

Tween80

蒸餾水1.5g

1.5g

12mL

5mL

至50mL1.5g

1.5g

12mL

5mL

0.2mL

至50mL1.5g

1.5g

12mL

5mL

0.12g

至50mL制法:取沉降硫置乳缽中加甘油和表面活性劑研勻,緩緩加入硫酸鋅水溶液(將硫酸鋅溶于25mL蒸餾水中過濾),研勻,然后以細流緩緩加入樟腦醑,邊加邊急速研磨,最后加入適量蒸餾水使成全量,研勻即得。

將上述三種處方制備的混懸劑放入試管內振搖后,觀察現(xiàn)象,哪種混懸效果好?

五、思考題

1.氧化鋅混懸液與復方硫磺洗劑在制備方法上有何不同?為什么?

2.何謂絮凝劑?混懸液中加入適量絮凝劑有何意義?

3.何謂表面活性劑?在藥劑方面有何作用?

4.何謂助懸劑?加入助懸劑的意義是什么?

5.影響混懸液穩(wěn)定性的物理因素有哪些?

實驗二乳劑的制備

一、實驗目的

1.掌握采用不同乳化劑制備乳劑的方法及常用乳劑類型的鑒別;

2.比較不同器械勻化制得乳劑分散相的粒度和分散系統(tǒng)的穩(wěn)定性。

二、實驗原理

乳劑也稱為乳濁液,是兩種互不相溶的液相組成的非均相分散體系,通常是由一種液相的小滴分散在另一種液相中形成的,前者稱為分散相,后者稱為分散介質。乳劑分散相的粒子直徑一般為0.1~10μm。

由于乳劑是熱力學不穩(wěn)定體系,為使分散的液滴穩(wěn)定,通常加入一種能降低油水界面張力的乳化劑,并通過外力攪拌制得較穩(wěn)定的乳劑。

在用表面活性劑作乳化劑時,當表面活性劑的HLB值和被乳化油所需HLB值相接近時,制得的乳劑比較穩(wěn)定。因此可通過測定被乳化油所需HLB值,選擇HLB值接近的表面活性劑制成混合后HLB值較恰當?shù)幕旌媳砻婊钚詣┳魅榛瘎?/p>

混合表面活性劑的HLB值按下式加權法計算:

式中1,2,…,n,分別為已知HLB值的單個乳化劑,W1,W2,…,Wn分別為乳化劑的重量。

測定油所需HLB值的方法是將兩種以上已知HLB值的乳化劑,按上式以不同重量比例配成具有各種HLB值的混合乳化劑,然后用之制備一系列乳劑。在室溫條件下或采用加速試驗方法(如離心)觀察制成乳劑的乳析速度,穩(wěn)定性“最佳”的乳劑所用乳化劑的HLB值即為油所需HLB值。此方法比憑經驗選擇乳化劑有很大進步,但不十分完善。

乳劑的類型有:水包油(O/W型)乳劑和油包水(W/O型)乳劑,可以用稀釋法或染色法鑒別。

制備小量乳劑可在乳缽中研磨或在瓶中振搖制得;大量生產則用攪拌器、乳勻機或膠體磨制備。

三、儀器與材料

乳勻機,乳缽,試管,水浴,冰箱。

液體石蠟,阿拉伯膠,植物油,氫氧化鈣,蘇丹紅,亞甲基蘭,Tween80,Span80。

四、實驗內容和操作

(一)干膠法制備液體石蠟乳劑:

R:液體石蠟2.0mL

阿拉伯膠1.0g

蒸餾水至50mL制法:將阿拉伯膠、液體石蠟置干燥的乳缽中稍加研磨后,按油:水:膠=2:2:1的比例一次加入蒸餾水2.0mL,迅速向同一方向研磨,直至產生噼啪聲,即可制成稠厚的初乳,加水至50mL,取樣,鏡檢觀察粒度大小。

乳劑類型粒子直徑大小最大μm最多個

(二)機械研磨制備液體石蠟乳劑:

R:液體石蠟10.0mL

阿拉伯膠5.0g

蒸餾水至250mL制法:將阿拉伯膠置乳缽中加入適量蒸餾水研磨制成膠漿,按處方順序加入組織搗碎機中以1000轉/分高速勻化2~3分鐘,即成初乳。取樣,稀釋,鏡檢,觀察粒度大小。

比較兩種方法制得乳劑的粒度大小。

乳劑類型粒子直徑大小最大μm最多個

(三)石灰乳搽劑:

R:氫氧化鈣溶液5mL

植物油5mL制法:將氫氧化鈣溶液與植物油混合,經振搖后即成。

乳劑類型粒子直徑大小最大μm最多個

(四)乳劑類型鑒別:

1.染色法:將液體石蠟乳劑和石灰搽劑分別涂在載玻片上,并加油溶性蘇丹紅染色,鏡檢;另用水溶性亞甲基蘭染色,鏡檢,據(jù)觀察結果判斷乳劑類型。

2.稀釋法:取試管2支,分別加上述兩種搽劑各1滴,再加上蒸餾水約5mL,振搖,觀察能否均勻混合,據(jù)試驗結果判斷乳劑類型。

(五)穩(wěn)定性試驗

將上述制得乳劑分別取5mL置10mL試管,水浴100℃,加熱30分鐘,觀察變化;再分別取5mL置10mL試管,于冰箱冷凍1小時,觀察變化。

外觀ⅠⅡⅢ不處理冷凍加熱不處理冷凍加熱不處理冷凍加熱粒子直徑最大

(鏡檢)最多

粘度變化

(六)液體石蠟所需最適HLB值的測定:

用Tween80(HLB=15.0)及Spn80(HLB=4.3)配成HLB值為6.0,8.0,10.0,12.0和14.0的混合乳化劑各5g,計算單個乳化劑的用量,填于下表。

乳化劑6.08.010.012.014.0Tween80

Span80

HLB值取5支10mL干燥帶塞試管,各加入3.0mL液體石蠟,再分別加入上述不同HLB值的混合乳化劑0.25mL,劇烈振搖10秒鐘,然后加蒸餾水1mL,振搖,翻倒20次。最后沿管壁加入蒸餾水使全量成10mL,振搖30次即成乳劑,經放置5,10,30,60分鐘后,分別觀察并記錄各乳劑分層毫升數(shù)。

觀察6.08.010.012.014.05′后分層毫升數(shù)

10′后分層毫升數(shù)

30′后分層毫升數(shù)

60′后分層毫升數(shù)

據(jù)以上觀察結果,液體石蠟所需HLB值為,所成乳劑屬型。

五、思考題

1.液體石蠟乳劑制備中若使用植物油為油相,初乳中油:水:膠的比例為何值?用薄荷油呢?

2.干膠法制備乳劑應該注意哪些方面?為什么?

3.石灰搽劑的制備原則?屬何種類型乳劑?

4.影響乳劑穩(wěn)定性的因素有哪些?

實驗三注射劑見習一、見習目的

1.了解注射劑生產車間的設備及車間設計和布局。

2.熟悉注射劑及大輸液的制備工藝。

二、見習內容

1.注射劑的種類和各種類的制備工藝。

2.注射用水的制備方法和質量控制以及塔式蒸餾器、多效蒸餾水器的構造及制水工作原理。

3.注射劑的過濾裝置及空氣凈化設備要求。

4.注射劑制備工藝的八大步驟。

5.滅菌方法及設備,特別是蒸氣熱壓滅菌柜的操作及注意事項。

6.大輸液生產過程以及保證質量的措施及手段。

7.注射用無菌粉末的制備方法及工藝過程。

8.注射劑及大輸液成品質量檢查標準和方法及影響成品質量的因素。

三、思考題

1.注射劑中異物是怎樣污染的,如何減少注射劑中微粒污染?

2.制備注射用水的蒸餾水應符合哪些要求?

3.注射劑的容器有哪些?有哪些質量要求?應做哪些檢查?4.按GMP要求如何設計自己滿意的注射劑生產車間?

實驗四葡萄糖注射液的制備

一、實驗目的

1.掌握注射劑(輸液)的生產工藝過程和操作要點。

2.了解滅菌制劑的廠房設施、潔凈級別及GMP的要求。

3.熟悉輸液成品質量檢查標準和方法,了解影響成品質量的因素。

二、實驗指導

輸液(infusionsolution)是指由靜脈滴注輸入體內的大劑量注射液。由于其直接注入體內,用量大,常用于急救危重病人,所以對生產過程和質量控制都要求極其嚴格。

生產滅菌制劑的廠家設施應符合規(guī)定,廠房必須按要求劃分潔凈級別,潔凈廠房內空氣的塵粒數(shù)和活微生物數(shù)應符合規(guī)定,另外對溫度和相對濕度均有一定的要求。

輸液的滅菌方法應根據(jù)藥物及其制劑的穩(wěn)定性進行選擇。

輸液的質量要求應無菌、無熱原、澄明度合格,應無毒性、無刺激性,貯存期內穩(wěn)定有效,pH值一般在4~9范圍內,含量合格,凡大量靜脈注射或滴注的輸液,應調節(jié)滲透壓與血漿滲透壓相等或接近。

本實驗制備5%葡萄糖注射液,制備時注意三點:

1.葡萄糖注射液有時產生云霧狀沉淀,原因是原料不純,因此制備時要采用濃配法,濾膜過濾,并加入適量鹽酸,中和膠粒上的電荷,加熱煮沸使糊精水解,蛋白質凝聚,同時加入活性炭吸附濾過以除去。

2.葡萄糖注射液有時發(fā)生顏色變黃和pH下降,可能是葡萄糖在酸性溶液中,首先脫水形成5-羥甲基呋喃甲醛,5-羥甲基呋喃甲醛再分解為乙酰丙酸和蟻酸,同時形成一種有色物質。其反應過程如下:有色物質可逆產物蟻酸(乙酰丙酸)(5-羥甲基呋喃甲醛)雖然5-羥甲基呋喃本身無色,但有色物質一般認為是5-羥甲基呋喃甲醛的聚合物,由于酸性物質的生成,所以滅菌后pH下降。影響穩(wěn)定性的因素,主要是滅菌溫度和溶液的pH。因此,為避免溶液變色,一要嚴格控制滅菌溫度與時間,同時調節(jié)溶液的pH在3.8~4.0較為穩(wěn)定。

3.5%葡萄糖注射液按無水葡萄糖計算,而10%的葡萄糖則按含水葡萄糖計算投料。

三、儀器和材料

過濾裝置加熱裝置高壓滅菌鍋橡皮塞滌綸膜微粒分析儀pH試紙

旋光儀葡萄糖NaOHHCl注射用活性炭鱟試劑

四、實驗內容

1.處方葡萄糖(注射用)50g

1%鹽酸適量

注射用水加至1000mL

2.操作

(1)容器的準備

①輸液瓶的處理:先以水沖洗,再用2%NaOH溶液(50~60℃)或2~3%NaHCO3溶液(50~60℃)浸泡并刷洗,再用水沖洗至中性,最后用蒸餾水或去離子水沖洗。臨用前尚需用注射用水沖洗兩次,忌用舊瓶。

②橡皮塞的處理:橡皮塞先用水搓洗,用0.5~1%的NaOH溶液煮沸約30min,熱水洗凈,再用0.5~1%的鹽酸溶液煮沸約30min,水洗凈酸,用蒸餾水或去離子水漂洗并煮沸30min,臨用前再用注射用水至少洗三次。

③滌綸膜的處理:將膜用75~95%乙醇浸洗或用注射用水煮沸30min,再用注射用水反復漂洗至漂洗后的注射用水仍澄明無異物為止。

(2)配制:按處方量稱取葡萄糖,加適量熱注射用水溶解,配成50~60%的濃溶液,用鹽酸調節(jié)pH至4.5左右,加上述濃溶液的0.1~0.3%(g·L-1)注射劑用炭,攪勻、加熱煮沸15min,趁熱過濾除炭。濾液加注射用水至配制量,測pH至含量合格后用適宜濾器預濾,最后用微孔濾膜(孔徑0.8μm)過濾,檢查澄明度合格,即可灌裝。

(3)灌裝:輸液瓶臨用前用新鮮的澄明度合格的注射用水再沖洗兩次。將合格濾液立即灌裝,并隨即用漂洗合格的滌綸膜蓋好,加橡皮塞、鋁帽封口。

(4)滅菌與檢漏:灌封好的輸液瓶應及時在115℃熱壓滅菌30min。滅菌過程應嚴格按照操作規(guī)程。預熱時排盡鍋內空氣再使溫度上升,并控制好滅菌溫度和時間。滅菌結束立即停止加熱,并緩慢放氣使壓力表指針回復至零,溫度表降溫至90℃以下,開啟鍋蓋,取出輸液瓶,冷至50℃,將藥瓶輕輕倒置,不得有漏氣現(xiàn)象。本工序應特別注意安全。

3.操作注意

(1)配制前注意原輔料的質量和濃配、加熱、加酸、加注射劑用炭吸附以及包裝用輸液瓶、橡皮塞、滌綸膜的洗滌等,這些都是消除注射液中小白點、提高澄明度、除去熱原、霉菌等的有效措施。

(2)本品易生長霉菌等微生物,又是供靜脈滴注用量較大的注射液,故在全部制備過程中應嚴防污染,從配制至滅菌應嚴密控制時間以免產生熱原反應。

(3)輸液的過濾要求濾速快、澄明度好。過濾除炭要防止漏炭。預濾常用砂濾棒,垂熔玻璃濾棒或漏斗,最后用微孔濾膜(孔徑0.8μm)作終端濾器。近年來有的單位還用單向復合膜濾器(用1.2、0.8、0.65μm三種孔徑的濾膜分三層同放在一個濾器中),輸液可以一次過濾完成除炭、預濾和精濾。

(4)滅菌溫度超過120℃、時間超過30min,溶液開始變黃,色澤的深淺與5-羥基糖醛產生的量成正比。故應注意滅菌溫度和時間。滅菌完畢后,及時打開鍋蓋冷卻。但要特別注意降溫降壓后才能啟蓋。

(5)葡萄糖溶液在滅菌后,常使pH值下降,故經驗認為溶液pH值先調節(jié)至5左右,再加熱滅菌較為穩(wěn)定,變色最淺,且能符合藥典規(guī)定的pH值。

4.實驗結果與評定

(1)澄明度:按衛(wèi)生部關于注射劑澄明度檢查的規(guī)定(見藥典附錄)檢查,應符合規(guī)定要求。

不溶性微粒將澄明度檢查合格的輸液1瓶,按藥典附錄檢查,應符合規(guī)定,即每1mL中含10μm以上的微粒不得超過20粒,含25μm以上的微粒不得超過2粒。

(2)pH值:應為3.2~5.5,注意滅菌后pH的變化。

(3)細菌內毒素:取本品按衛(wèi)生部關于細菌內毒素檢查法的規(guī)定檢查(見藥典二部附錄),應為陰性。若為陽性時,應再做熱原檢查。

(4)熱原:取本品依法檢查(藥典二部附錄),劑量按家兔體重每公斤緩緩注射10mL或鱟試劑法,應符合規(guī)定。

(5)含量測定:按藥典二部方法測定旋光度,并計算含量。

(6)其它:應符合注射劑項下有關規(guī)定(見藥典二部附錄)

五、思考題

1.影響輸液澄明度的因素有哪些?

2.葡萄糖注射劑可能產生的質量問題是什么?應如何控制工藝過程?

3.如何保證葡萄糖輸液熱原與色澤合格?

4.不溶性微粒對人體有何危害性?

實驗五顆粒流動性的測定

一、實驗目的

1.掌握測定休止角的方法以評價顆粒的流動性。

2.熟悉潤滑劑或助流劑及其用量對顆粒流動性的影響。

二、實驗原理

藥物粉末或顆粒的流動性是固體制劑制備中的一項重要物理性質,無論原輔料的混勻、沸騰制粒、分裝、壓片工藝過程都與流動性有關。特別是在壓片工藝過程中,為了使顆粒能自由連續(xù)流入沖模,保證均勻填充,減少壓片時對沖模壁的摩擦和粘附,降低偏重差異,必須設法使顆粒具有良好的流動性。

影響流動性的因素比較復雜,除了顆粒間的摩擦力、附著力外,顆粒的粒徑、形態(tài)、松密度等,對流動性也有影響。目前在改善顆粒流動性方面的措施,主要從改變粒徑和形態(tài),添加潤滑劑或助流劑等方面著手。本實驗首先制成顆粒,使粒徑變大,然后添加潤滑劑或助流劑以改善流動性。

表示流動性的參數(shù),主要有休止角、滑角、摩擦系數(shù)和流動速度等。其中以休止角比較常用,根據(jù)休止角的大小,可以間接反映流動性的大小。一般認為粒徑越小,或粒度分布越大的顆粒,其休止角越大,而顆粒大且均勻的顆粒,顆粒間的摩擦力小,休止角小,易于流動。所以休止角可以作為選擇潤滑劑或助流劑的參考指標。一般認為休止角小于30o者流動性好,大于40o者流動性不好。

休止角是指粉末或顆粒堆積成最陡堆的斜邊與水平面之間的夾角。圖5-1為本實驗測定休止角的裝置。具體測定方法,將粉末或顆粒放在固定于圓形器皿的中心點上面的漏斗中,圓形器皿為淺而已知半徑為r(5cm左右)的培養(yǎng)平皿。粉末或顆粒堆積至從平皿上緣溢出為止。測出圓錐陡堆的頂點到平皿上緣的高h,休止角即為下式中的φ值:

在使用上述方法測定時,為了使顆粒從漏斗中流出的速度均勻穩(wěn)定,使測定的結果重現(xiàn)性好,可將2~3個漏斗錯位串聯(lián)起來,即上一個漏斗出口不對準下一個漏斗出口,使粉末或顆粒盡可能堆成陡的圓錐體(堆)。

圖5-1測定休止角的裝置示意圖

三、儀器材料

測定休止角裝置(下口平整的漏斗,尺子,直角坐標紙,鐵架臺)淀粉、糊精、乙醇,硬脂酸鎂,滑石粉,硅膠。

四、實驗內容

(一)制備空白顆粒500g

1.處方淀粉250g

糊精250g

50%乙醇適量

2.操作將淀粉與糊精混合后,用適量50%乙醇制成適宜的軟材,過16目篩,80℃烘干,過16目篩整粒備用。

(二)測定休止角

分別以不同量的硬脂酸鎂(0.10g、0.30g、0.50g、0.70g、0.90g)、滑石粉(1.00g、2.00g、3.00g、4.00g、5.00g)和微粉硅膠(0.10g、0.30g、0.50g、0.70g、0.90g)與每50g空白顆?;靹蚝?,用上述休止角測定裝置測定休止角值,作圖,找出滑石粉、硬脂酸鎂和微粉硅膠起最好助流作用的臨界用量。再分別取50g空白顆粒以及制備50g空白顆粒的混合粉末,不加潤滑劑,測定它們的休止角。最后將以上實驗結果進行比較。

3.操作注意

(1)空白顆粒宜緊密整齊。制備軟材時,潤濕劑的量須加至制得的軟材在過篩后不出現(xiàn)明顯細粉,也不呈條狀為宜。用同目篩整理后,以60~80目篩篩去細粉,以減少影響測定流動性的因素。

(2)根據(jù)空白顆粒的實際流動性,調節(jié)潤滑劑的不同用量,使圖形呈正態(tài)分布,便于找出潤滑劑的最佳用量(峰值)即臨界用量。

五、實驗結果與討論

1.測定錐體高、底半徑并代入公式計算休止角,填入下表:表5-1休止角測定結果(n=3)

潤滑劑重量*(g)rhφ硬脂酸鎂

滑石粉

微粉硅膠0.10

0.30

0.50

0.70

0.90

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

0.10

0.30

0.50

0.70

0.90

空白顆粒

空白顆粒的混合粉末*每50g顆粒中加的潤滑劑或助流劑的重量。

2.最佳用量的確定以休止角(φ)為縱坐標,潤滑劑用量為橫坐標作圖,找出峰值。

3.討論本實驗粉末與顆粒的流動性以及在顆粒中加入潤滑劑或助流劑后,改善顆粒流動性的情況。

六、思考題

1.顆粒流動性在片劑制備中有何意義?

2.分析上述顆粒流動性測定結果與輔料性質的關系。

3.若顆粒粒度不同,對于休止角和流動性有何影響?

實驗六滴丸劑的制備

一、實驗目的

1.掌握用溶劑-熔融法制備吲哚美辛滴丸及用熔融法制備氯霉素滴丸的方法。

2.掌握滴丸形成固體分散體的驗證方法。

二、實驗原理

滴丸系指固體或液體藥物與載體加熱熔化混勻后,滴入不相混溶的冷凝液中,熔融

物由于表面張力作用收縮冷凝而成球狀的一種固體分散體。

目前常用的載體有水溶性與非水溶性兩大類,水溶性載體常用的有聚乙二醇(PEG)類,以PEG4000或6000為宜,它們的熔點低(55~60℃),毒性較低,化學性質穩(wěn)定(在100℃以上才分解),能與多數(shù)藥物配伍,具有良好的水溶性,亦能溶于多種有機溶劑,能使難溶性藥物以分子狀態(tài)分散于載體中。在溶劑蒸發(fā)過程中,粘度逐漸增大,可阻止藥物分子聚集。非水溶性載體常用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等,可是藥物緩慢釋放,也可用于水溶性載體中乙調節(jié)熔點。

藥物制成滴丸后,可增加藥物的溶解度與溶出速度,起速效作用,可提高生物利用度,降低劑量,減小毒副作用,液態(tài)藥物可制成固體制劑便于應用,也可具有緩釋作用等。

滴丸制備的方法,常用熔融法或溶劑-熔融法。

本實驗以難溶性藥物吲哚美辛為模型物,PEG6000為載體,采用溶劑-熔融法制成滴丸。由于PEG6000的分子量較大,晶格由兩列平行螺旋鏈所組成,熔融后凝結時,雙螺旋的空間中PEG晶格產生種種缺損,這種晶格缺損可改變結晶的性質如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸濕性等。當藥物分子量不超過1000時(吲哚美辛分子量為357.79),藥物分子可插入載體PEG6000分子中,形成分子分散的插入型固體溶液。這種固體分散體的滴丸,溶解度比吲哚美辛原藥物增大一倍多,劑量減半時,滴丸對大鼠胃的刺激性與原藥物相比可顯著降低,且仍有抑制基礎胃酸分泌的作用。

以微溶于水的氯霉素為模型物,PEG6000為載體,采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔點為149~153℃,約在85℃能與熔點為55~68℃的PEG6000形成低共熔物,提高氯霉素的溶解度而增加療效。

三、儀器材料

簡易滴丸裝置(200mL注射器、附有膠管濟玻璃管的膠塞),過濾裝置。

吲哚美辛聚乙二醇6000氯霉素液體石蠟

四、實驗內容吲哚美辛滴丸的制備1.處方吲哚美辛1g

聚乙二醇60009g

制成滴丸

2.操作

(1)吲哚美辛與PEG6000熔融液的制備:按處方量稱取吲哚美辛加入適量無水乙醇,微熱溶解后,加入處方量的PEG6000熔融液中(60℃水浴保溫),攪拌混合均勻,直至乙醇揮盡為止,繼續(xù)靜置于60℃水浴中保溫30min,待氣泡除盡,備用。

(2)簡易滴丸裝置的安裝,詳見圖6-1。貯液筒3系去內管的20mL干燥玻璃注射器(或特制玻璃筒,筒下有小管),膠塞1上附有膠管及玻管,在膠管上有螺旋夾可調節(jié)滴速,保溫水浴箱4系馬口鐵焊接而成,附有電熱器2與控溫儀7,冰浴6,量筒5內裝冷凝液液體石蠟。

(3)滴丸的制備:將上述除盡氣泡的吲哚美辛PEG6000混勻熔融液轉入貯液筒3內,在保溫70~80℃的條件下,控制滴速,一滴滴地滴入冷凝液中,待冷凝完全,傾去冷凝液,收集滴丸,瀝凈和用濾紙除去丸上的冷凝液,放置硅膠干燥器中(或自然干燥),24h后,稱重,計算收得率。

圖6-1簡易滴丸裝置示意圖

3.操作注意

(1)熔融液內的乙醇與氣泡必須除盡,才能使滴丸呈高度分散狀態(tài)且外形光滑。

(2)貯液筒在保溫水浴箱之間的下口處,應密封好,勿漏水。

(3)保溫水浴用來控制貯液筒內熔融液的粘度,應以能順利滴出為度,滴速可用螺旋夾控制。

(4)冷凝液的高度、滴頭離冷凝液的距離以及冰浴的溫度均可影響滴丸的外形、粘連程度以及拖尾等,應以圓整為度。

4.質量檢查

(1)外觀應呈球狀,大小均勻,色澤一致。

(2)重量差異:取滴丸20丸,精密稱定總重量,求得平均丸重后,在分別精密稱定各丸重量。每丸重量與平均丸重相比較,超出重量差異限度的滴丸不得多于2丸,并不得有一丸超出限度一倍。

滴丸劑重量差異限度應符合中國藥典2005版二部附錄10頁,見表6-1。

表6-1滴丸劑重量差異限度

平均重量重量差異限度0.030g以下或0.030g±15

0.030g以上~0.30g±10

0.30g以上±7.5(3)滴丸中藥物含量的測定:精密稱取制得的滴丸(內含吲哚美辛約4mg),置25mL量瓶中,加少量無水乙醇溶解,加pH6.8磷酸鹽緩沖液定容,搖勻,精密吸取5mL,置25mL量瓶中,用pH6.8磷酸鹽緩沖液定容。以pH6.8磷酸鹽緩沖液為空白,于320nm的波長處測定吸收度(A)??砂碈19H16CINO4的吸收系數(shù)E為193計算含量。(此E值是用中國藥典2005版二部吲哚美辛片劑的)。亦可按標準曲線回歸方程計算,A320=0.01999C-7.47×10-3,r=0.999(C=μg/mL,n=3)。

(4)溶散時限:照片劑崩解時限項下規(guī)定的裝置,但將金屬篩網(wǎng)的篩孔內徑改為

0.425mm,取滴丸6個,照中國藥典2005版二部附錄片劑崩解時限項下的方法檢查,應在30min內溶散并通過篩網(wǎng),如有殘存不能溶散和通過篩網(wǎng),應另取6個,各加擋板1塊進行復試,結果應符合規(guī)定。

(5)滴丸的含量均勻度檢查:如實驗進行含量均勻度檢查,可不再檢查重量差異。含量均勻度系指小劑量的制劑,單劑含量偏離標示量的程度。

取供試品10個,以標示量為100的相對含量x,求算均值`x的標準偏差S(S=),以及標示量與均值之差的絕對值A(A=);如A+1.80S≤15.0,即供試品的含量均勻度符合規(guī)定;若A+S>15.0,則不符合規(guī)定,若A+1.80S>15.0,且A+S≤15.0,則應另取20個復試。根據(jù)初、復試結果,計算30個的均值`x,標準差S和標示量與均值之差的絕對值A;如A+1.45S≤15.0,即供試品的含量均勻度符合規(guī)定;若A+1.45>15.0,則不符合規(guī)定。藥典對滴丸劑無規(guī)定。

(二)氯霉素滴丸的制備

1.處方氯霉素2g

PEG60004g

2.操作

按處方稱取PEG6000與蒸發(fā)皿中,在水浴中加熱熔化,加入氯霉素2g,攪拌使溶解,80℃保溫,置簡易滴丸裝置(圖6-1)的貯液筒3內,控制滴速,滴入液體石蠟冷凝液內,收集滴丸,瀝凈,用濾紙搽去丸上液體石蠟,放置自然干燥,即得,計算收得率。

3.操作注意

(1)滴制藥液溫度不得低于80℃,否則在滴口易凝固不易滴下。

(2)冷凝液的溫度在-2~-3℃為好,可通過冰,鹽水比例進行調整。高于0℃時,滴液來不及完全凝固而粘連在一起。

(3)重量差異與溶散時限的檢查同吲哚美辛滴丸。

(三)滴丸形成固體分散體的驗證方法

1.溶解試驗,取25℃蒸餾水100mL2份,分別各加入滴丸1個與吲哚美辛或氯霉素藥物(相當于1個滴丸中含吲哚美辛或氯霉素的量),分別攪拌,兩個條件盡量一致,觀察其溶解完全所需時間。差示掃描量熱分析(DSC)或差示熱分析(DTA)驗證。五、實驗結果與討論

1.描述滴丸的外觀形狀與重量。

2.記錄滴丸的含量,重量差異限度(或含量均勻度)的數(shù)據(jù)與結果,計算滴丸的收得率。

3.記錄滴丸的溶散時限。

4.記錄滴丸與原藥物分別溶解完全所需的時間,說明滴丸已形成固體分散體。

5.繪制DSC(或DTA)圖,說明滴丸已形成固體分散體。

六、思考題

1.滴丸在應用上有何特點?

2.滴丸在制備過程中的關鍵是什么?如何才能使滴丸形成固體分散體?

3.影響滴丸的成型,形狀與重量的因素有哪些?在實際操作中是如何控制的?

實驗七片劑見習

一、見習目的

1.熟悉各種片劑的制備方法和工藝。

2.了解生產片劑的設備及車間設計。

3.熟悉GMP對片劑生產的要求。

二、見習內容

1.濕法制粒壓片的工藝過程及片劑車間的設備、混合機、制粒機的重要部件和操作過程。

2.制粒步驟及顆粒干燥設備。

3.多沖壓片機的重要部件及操作方法。

4.片劑包衣種類及包衣過程。

三、思考題

1.通過參觀你認為濕粒干燥應注意什么?哪些干燥設備較好?

2.壓片過程可能出現(xiàn)哪些問題?應如何解決?

3.保證產品質量需注意哪些問題?

實驗八軟膏的制備及及基質對藥物釋放的影響

一、實驗目的

1.通過幾種類型水楊酸軟膏的制備,掌握軟膏的一般制備方法。

2.用瓊脂擴散法測定不同類型軟膏基質內的藥物擴散速率,了解軟膏基質類型對藥物釋放的影響。

二、實驗原理

軟膏劑的基質可分為油脂性基質,乳劑型(O/W型和W/O型)基質和水溶性基質三類。

對軟膏基質的評價:除應具有一定的熔點、酸堿度,涂展性、硬度、粘度、穩(wěn)定性及刺激性等以外,對其釋放性能的測定也是一項重要的內容,可以通過研究藥物從基質中的釋放來評價軟膏基質的優(yōu)劣。

藥物從基質中的釋放有多種體外試驗測定方法。瓊脂擴散法為應用較多的一種,它是

用瓊脂膠(或明膠)為擴散介質將軟膏涂在含有指示劑的凝膠表面放置一定時間后,測定藥物與指示劑產生的色層高度來比較藥物自基質中釋放的速度,擴散距離與時間的關系可用Lockie等的經驗時表示:Y2=KX,式中Y為擴散距離(mm),X為擴散時間(hr),K為擴散系數(shù)(mm2/hr)。

以不同時間呈色區(qū)的高度的平方Y2對擴散時間X作圖,應得釋藥能力的大小。

盡管體外釋藥試驗是模擬人體條件進行的。但體外試驗條件與實際應用情況(如瓊脂與完整皮膚相比)有很大不同。因此體外測得數(shù)據(jù)有一定的局限性,多數(shù)是比較性的,可以作為選擇軟膏基質的實驗手段之一。

三、儀器材料

儀器:水浴、燒杯(1000mL,100mL)、試管、普通天平、刻度尺、乳缽。

材料:甘油、十八醇、月桂醇硫酸鈉、白凡士林、液體石蠟、尼泊金乙酯、蜂蠟、花生油、甲基纖維素。

四、實驗內容

(一)制備不同的軟膏基質

1.單軟膏基質:處方:蜂蠟3g

花生油(或棉籽油)7g

制法:取蜂蠟,置水浴上加熱、熔化后緩緩加入花生油(或棉籽油),不斷攪拌至凝固即得。劑型軟膏基質處方:十八醇0.9g

月桂醇硫酸鈉0.1g

白凡士林1.0g

液體石蠟0.6g

尼泊金乙酯0.01g

甘油0.05g

蒸餾水加至10.0g

制法:將十八醇、白凡士林及液體石蠟置于適當?shù)娜萜髦?,加熱?0~80℃熔化。另將月桂醇硫酸鈉,尼泊金乙酯,甘油及水混合使溶解并加熱至同樣溫度,將油相以細流狀,在攪拌的條件下加至水相中,隨加隨攪直至全部乳化后放置冷凝即得。

注:生產小批量乳劑型軟膏多采用內相加至外相中的混合方法,而工廠大批量生產多采用外相加至內相中的混合方法。

3.水溶性基質

處方:甲基纖維素1.0g

甘油1.0g

苯甲酸鈉0.01g

蒸餾水8mL

制法:先將甲基纖維素與甘油在乳缽中研勻,然后邊研邊將溶有苯甲酸鈉的蒸餾水緩緩加入研勻即得。

(二)用以上所制備的基質制備5%水楊酸膏各10g,供釋放試驗用

制法:分別取適當水楊酸放入小乳缽中研細,然后分次加入適量基質研勻即得。

(三)藥物釋放試驗

1.林格氏溶液的配制

處方:氯化鈉0.85g

氯化鉀0.03g

氯化鈣0.048g

蒸餾水加至100.0mL指示劑的瓊脂凝膠的制備于120mL林格氏溶液中加入2g瓊脂,水浴加熱溶解,趁熱用紗布過濾去除懸浮雜質,冷至約60℃加入三氯化鐵試液3mL(配制法請查中國藥典)?;靹?,立即沿壁倒入內徑一樣的6支小試管。(試管長約10cm),不得產生氣泡,每管上端留10mm空隙供填裝軟膏,直立靜置,室溫冷卻成凝膠。膏釋放試驗在裝有瓊脂的試管上端空隙處,用軟膏刀分別將制成的水楊酸軟膏填裝入內,每種軟

膏各裝兩管,軟膏填裝時應鋪至與瓊脂表面密切接觸,并且應裝至與試管口齊平,裝填完后直立放置,并于1,2,4,6小時觀察和測定呈色區(qū)的高度,記錄于下表:

1234油脂性基質

乳劑型基質

水溶性基質

五、試驗結果與討論

1.將所制得的三種水楊酸軟膏涂布在自己的皮膚上,評價是否均勻細膩,記錄皮膚的感覺,比較三種軟膏的粘稠性與涂布性,討論三種軟膏中各組成的作用。

2.根據(jù)實驗所得數(shù)據(jù),用呈色區(qū)高度(即擴散距離)Y的平方為縱坐標,時間為橫坐標作圖。求此直線的斜率極為擴散系數(shù)K,K值大釋藥快。從測得不同軟膏的擴散系數(shù)K比較各軟膏基質的釋藥能力。

六、思考題

1.請對實驗中乳劑型軟膏基質進行處方分析。

2.試談基質不同對藥物釋放速度有何影響?

3.軟膏制備過程中藥物的加入方法有哪些?

實驗九透皮滲透實驗

一、實驗目的

1.掌握藥物通過皮膚滲透的體外研究方法及滲透參數(shù)的計算

2.了解實驗用皮膚的處理方法

二、實驗原理

藥物通過皮膚滲透的體外實驗是透皮給藥系統(tǒng)開發(fā)的必不可少的研究步驟,它可以預測藥物透皮吸收的速度,研究基質、處方組成和透皮吸收促進劑等對藥物透皮吸收速度的影響。藥物透皮滲透實驗是將剝離的皮膚夾在擴散池中,將藥物置于皮膚的角質層面,與一定的時間間隔測定皮膚另一側接受介質中的藥物濃度,分析藥物通過皮膚的動力學。

皮膚可看作簡單的膜,用Fick擴散定律分析藥物在皮膚內的滲透行為。藥物置于皮膚表面后向皮膚內滲透,通過表皮到達真皮,由于真皮內有豐富的毛細血管,藥物能很快進入體循環(huán),因此藥物在皮膚內表面的濃度很低,即符合所謂“漏槽”條件,藥物的濃度接近于零。在體外實驗條件下,如果置于皮膚表面的藥物濃度保持不變,而接受介質中的藥物濃度滿足漏槽條件,則任何時間t時藥物通過單位面積皮膚的累積量M可用下式表示:

M=(1)

式中D是藥物在皮膚內擴散系數(shù),它的單位是cm2/s;Co’為最外層皮膚組織中的藥物濃度;h是皮膚厚度;π是常數(shù);n是從1至∝的整數(shù)。M-t關系是一條曲線,當時間t充分大時,上式右邊第三項可以略去,則

M=(2)

此時藥物滲透達穩(wěn)態(tài),累計滲透量與時間有直線關系。對式(2)進行微分,可得穩(wěn)態(tài)透皮速度J,它即為M-t曲線的直線部分的斜率

J=(3)

式(2)截距,即M=0時的時間稱為時滯T1

T1=(4)

因為皮膚最外層的藥物濃度不可能測得,而與皮膚接觸的介質中的藥物濃度Co可以測得,且在大部分情況下皮膚表面層能很快與介質達到平衡,這個平衡能用分配或分布系數(shù)k表示

Co’=Cok(5)

因此J=(6)

對于特定的皮膚,D、k和h均為常數(shù),令=p,稱滲透系數(shù),則

P=J/C(7)

滲透系數(shù)是擴散阻力的倒數(shù),單位為cm/s或cm/h,其大小由皮膚與藥物的性質決定,而與藥物濃度無關,p值大表示藥物容易透過皮膚。

透皮滲透實驗所用的皮膚除人的皮膚外,常用一些動物皮膚,如猴、乳豬、無毛小鼠、豚鼠和大鼠等動物皮膚。實驗裝置可以是單室、雙室或流通擴散池。常用的接受介質是pH7.4磷酸鹽緩沖液和生理鹽水,有時為增加藥物溶解度可采用一定濃度不影響皮膚滲透性的非水溶劑。

三、儀器材料

721分光光度計電須刀手術刀剪刀乙醚水楊酸硫酸鐵銨乙醇體重為150~200g雄性大鼠單室擴散裝置

四、實驗內容與操作

(1)水楊酸的透皮滲透:取體重為150~200g的雄性大鼠,用乙醚麻醉后先用剪刀剪去腹部皮膚毛,繼用電須刀去凈該部位毛。處死大鼠,剝離去毛腹部位皮膚,去皮下組織后置于生理鹽水中浸洗30min,取出置于擴散池口,角質層面向上,真皮面向下,接受池中加滿生理鹽水,樣品室加入水楊酸的飽和水溶液或30%乙醇中的飽和溶液使能淹沒皮膚,夾層通37℃的水(圖9-1)。在持續(xù)攪拌下,于0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0和3.5h接受介質分別取5mL測定水楊酸濃度,并立即加入新的生理鹽水。

(2)濃度測定:按照實驗一中水楊酸濃度測定項的方法配置硫酸鐵銨顯色劑及制備標準曲線,取接受介質5ML加硫酸鐵銨顯色劑1mL,于530nm的波長處測定吸收度A,用標準曲線回歸方程計算水楊酸濃度。

取32℃恒溫水楊酸飽和水溶液和30%乙醇飽和溶液,按實驗一方法測定水楊酸溶解度度。

2.操作注意

(1)動物皮膚的去毛在處死以前較易操作,剝離皮膚的皮下組織時應注意不要剪破皮膚。

(2)每次抽取接受介質后應立即加入新的接受介質,并排盡于皮膚接觸界面的氣泡。

(3)夾層水浴溫度為37℃時,室溫下皮膚表面溫度約為32℃,近似于正常人體皮膚表面的溫度,因此樣品室藥物濃度應是32℃的溶解度。

(4)應用水楊酸在30%乙醇中的飽和溶液作為樣品室的藥物溶液能在4h的實驗時間內得到較好的滲透曲線,而作為對照的水楊酸飽和水溶液滲透速度小,如要得到理想的滲透曲線需延長取樣的時間間隔和實驗持續(xù)時間,如每隔1h取樣,持續(xù)6h以上。

(5)受介質中水楊酸濃度時,如溶液混濁需過濾。

圖9-1單室擴散法圖9-2簡單藥物透皮滲透裝置(6)以兔皮代替大鼠皮得到的滲透速度較大。

(7)可用簡單的裝置代替擴散池(圖9-2),將皮膚扎于玻璃管口,真皮面向下,玻璃管內盛水楊酸的飽和溶液,其液面與燒杯中接受介質液面平,接受介質維持在32℃,它的量依玻璃管大小而定,使測定時接受介質中水楊酸濃度在標準曲線范圍內。

五、實驗結果與討論

1.透量的計算將各個時間接受介質中的水楊酸濃度(C)乘以接受室內介質的體積得每個時間間隔透皮滲透量(Q),計算各個時間的累積滲透量并除以擴散池有效表面積得單位面積累計滲透量(M)。

表9-1不同時間取樣的數(shù)據(jù)

t(h)0.51.01.52.02.53.03.5A

C(μg/mL)

Qμg

M(μg/cm2)2.透皮滲透曲線的繪制以單位面積累積滲透量為縱坐標,時間為橫坐標,繪制水楊酸透皮滲透曲線。曲線尾部的直線部分外推與橫坐標相交,求得時滯。

3.滲透速度與滲透系數(shù)的計算將滲透曲線尾部直線部分的M-t數(shù)據(jù)進行線性回歸,求得直線斜率即為滲透速度J(μg/cm2/h)。將滲透速度除以樣品室藥物濃度得滲透系數(shù)p(cm/h)。

4.討論水楊酸飽和水溶液和30%乙醇飽和水溶液的滲透速度和滲透系數(shù)的差異。

六、思考題

1.藥物透皮滲透速度和滲透系數(shù)的因素有哪些?

2.求取藥物在皮膚內的擴散系數(shù)D?

3.據(jù)藥物的透皮滲透速度和溶解度調整接受介質的取樣間隔?

實驗十膜劑的制備

一、實驗目的

1.掌握小量制備膜劑的方法。

2.熟悉常用成膜材料的性質特點。

二、實驗原理

膜劑是指將藥物溶解或均勻分散在成膜材料中制成的薄膜狀劑型??晒﹥确诜?、口含、舌下)、外用(如皮膚、粘膜)、腔適用(如陰道、子宮腔)植入或眼用等。

膜劑成型主要取決于成膜材料。常用的成膜材料有天然的高分子物質,如明膠、阿拉伯膠,瓊脂,海藻酸及其鹽,纖維素衍生物等。合成高分子物質,常用的有丙烯類,乙烯類高分子聚合物,如聚乙烯醇(PVA),聚乙烯酚縮乙醛,聚乙烯吡咯烷酮(PVP),乙烯—醋酸乙烯共聚物(EVA)及丙烯酸樹脂類等。其中最常用的成膜材料為聚乙烯醇。該材料系白色或淡黃色粉末或顆粒,微有特殊臭味。國內應用的多為PVA05-88和PVA17-88兩種規(guī)格。平均聚合度分為500和1700。后者聚合度大則分子量大,因而水中溶解度較小而粘度較大。該兩種規(guī)格醇解度均為88%,此時水溶性最好,在溫水中能很快溶解,4%水溶液pH約為6。

膜劑的制備方法有多種。工業(yè)大生產可使用涂膜機。小量制備膜劑可采用刮板法,即選用大小適宜,表面平整的玻璃板洗凈,擦干,涂少許脫膜劑,然后將漿液倒上,用有一定間距的刮刀(或玻璃棒)將其刮平后置一定溫度的烘箱中干燥即可。除用脫膜劑以外,尚可用聚乙烯薄膜為“墊材”,其脫膜效果更佳。具體操作方法如下:玻璃板以75%乙醇涂擦一遍,趁濕鋪上一張兩邊寬于玻璃板的聚乙烯薄膜(即一般食品袋之薄膜),驅出殘留氣泡,使膜緊密平展地貼于玻璃板上,再把兩邊寬出部分貼在玻璃板反面,使薄膜固定即可用于制備藥膜。此法不但易揭脫,且可把此聚乙烯薄膜作為藥膜的襯材一起剪截,于臨用時揭膜。小量生產還可采用澆鑄法:將漿液倒入培養(yǎng)皿中或帶有小凹槽的鋁合金板,澆鑄漿液后,用刮板刮平,在適宜溫度下干燥后剝離即得。膜劑制備中常見的問題與解決方法見表。

表10-1膜劑制備中常見問題,產生原因,解決方法

常見問題產生原因解決方法藥膜不易剝(1)干燥溫度太高

(2)玻璃板未洗凈,未涂潤滑劑(1)降低干燥溫度

(2)玻璃板上涂脫膜劑或處方中加少量脫膜劑藥膜表面有氣泡開始干燥溫度太高(1)開始干燥溫度應在溶劑沸點以下

(2)通風藥膜“走油”(1)油的含量太高

(2)成膜材料選擇不當(1)降低含油量

(2)用填充料吸收油后再制膜

(3)更換成膜材料藥粉從藥膜上“脫落”固體成分含量太高(1)減少粉末含量

(2)增加增塑劑用量藥膜太脆或太軟(1)增塑劑太少或太多

(2)藥物與成膜材料發(fā)生了化學反應(1)增減增塑劑用量

(2)更換成膜材料藥膜有粗大顆粒(1)未經過濾

(2)溶解的藥物從漿液中析出結晶(1)制膜前漿液應過濾

(2)采用研磨法藥膜中藥物含量不均勻(1)漿液久置,藥物沉淀

(2)不溶性成分粒子太大(1)不宜久置,漿液混勻后排除氣泡后應制膜

(2)研細三、實驗儀器和材料

儀器:光潔玻璃板(20×30cm),玻璃棒(30cm),燒杯(50,100,500mL),量筒(100mL),藥篩(100目),分析天平。

材料:PVA17-88,安定,丙酮、吐溫-80,甘油、二氧化鈦,糖精,食用色素,液體石蠟。

四、實驗內容與操作

1.微粉化安定的準備

取安定30g,溶于丙酮200mL中,在高速攪拌下將安定的丙酮溶液滴入900mL水中(水

中含有吐溫-80約3mL),過濾,沉淀用水洗兩次,80℃烘干,得10-20μm的安定微粒。

2.安定膜劑的制備

(1)藥膜處方

安定(微粉)1gPVA(17-88)3.9g蒸餾水15mL制成藥膜500張(2)避光藥膜處方

PVA(17-88)4.5g甘油0.1g二氧化鈦0.1g糖精0.005g食用蘭色素0.005g液體石蠟0.005g蒸餾水12mL制成寬10cm厚0.05mm膜帶(3)操作

取PVA加水膨脹,90℃水浴加熱溶解,過80目篩,將微粉化安定邊攪拌邊加入PVA溶液中,形成均勻的混懸液,放置一定時間除去氣泡(保溫50℃)或超聲波脫氣后,將漿液倒在洗凈,擦干涂少許脫膜劑的同溫度的玻璃板上,用推桿(調至需要厚度)向前推動膜料,移置烘干箱經70-80℃鼓風干燥后立即脫膜,冷卻,藥膜兩側各覆蓋一層避光薄膜。含量測定后按劑量劃格,每張含安定2mg,按同樣方法制備避光薄膜。

3.用途

抗焦慮藥,用于神經官能癥,失眠、癲癇等??诜咳?次,每次2-4mg。本膜劑青光眼患者忌用,腎功能減退者慎用。

4.質量檢查

(1)含量測定:取藥膜約25cm2(約含安定50mg)精確測定其面積。

測定具體方法與操作參照中華人民共和國藥典二部地西泮(安定)片含量測定項下。

(2)含量差異限度:取藥膜10片,分別用同法進行測定。每片含量與10片平均值比較不得超過±10%,超過限度的不得多于1片,并不得超過限度的1倍。

(3)重量差異限度。取藥膜10片,分別精密稱定,每片重與10片平均重量比較,超過±15%的藥膜不得多于1片,并不得超過限度的1倍。

(4)溶化時限:取藥膜5片,分別作兩層篩孔內徑為2mm不銹鋼網(wǎng)夾住,按中國藥典20XX年版二部附錄片劑崩解時限下方法測定,應在15min內全部溶化,并通過篩網(wǎng)。

五、實驗結果與討論

1.含量測定;

2.含量差異限度;

3.重量差異限度

4.溶化時限。

六、思考題

1.何謂聚合度,醇解度?PVA05-88,17-88的聚合度和醇解度各為多少?

2.制備膜劑時,如何防止和除去氣泡?

3.固體藥物微粉化的方法有哪些?本實驗采用的方法和原理是什么?

實驗十一栓劑的制備

一、實驗目的

1.掌握不同栓劑的制備方法和工藝。

2.掌握置換價測定方法及應用。

3.了解評價栓劑質量的方法。

二、實驗原理

栓劑是由藥物與基質所組成的固體劑型,一般常用的基質有脂肪性基質、水溶性基質和親水性基質等。目前亦有用合成的表面活性劑如聚乙二醇類做栓劑的基質。

栓劑的制法有三種:即搓捏法、冷壓法和熱熔法。可按基質性質的不同而選擇,一般脂肪性基質可采用三種方法之任何一種,而水溶性基質多采用熱熔法。

脂肪性基質的栓劑,藥物與基質可按下法進行混合:①油溶性的藥物可直接加入基質使之溶解,但如加入的量過大影響基質熔點時,須加石蠟或蜂蠟調節(jié)。②不溶于油脂而溶于水的藥物可加入少量的水制成水溶液,用適量的羊毛脂吸收后與基質混合。③不溶于油脂、水或甘油的藥物,可預先研細再與基質混合。

藥物與基質混合時,溫度不宜過高,以免對藥物產生影響,栓劑模孔所涂用的潤滑劑通常有兩類:①脂肪性基質的栓劑常用軟肥皂,甘油各一份與9%乙醇五份所制的醇溶液。②水溶性或親水性基質的栓劑則用油類為潤滑劑如液體石蠟、植物油等。

在栓劑處方中,如未指出栓劑的大小和基質的用量時,應遵守藥典規(guī)定的栓劑的形狀、大小及重量,否則將影響藥物的濃度甚至產生局部濃度過高而引起刺激,燒灼的作用。

為了正確確定基質用量以保證劑量準確,常要預測藥物的置換價,置換價的定義為主藥的重量與同體積基質的重量之比值。如碘仿的可可豆脂置換價為3.6,即3.6g碘仿和1g可可豆脂所占的容積相等??梢?,對于藥物與基質的比重相差較大且主藥含量較大的栓劑,測定其置換價尤具有實際意義。

優(yōu)良的栓劑應具有一定硬度,引入腔道后易于熔化、軟化或溶解,沒有刺激性,外形應整齊美觀,剖開用肉眼觀察時其內外顏色應一致,栓劑的重量差異不應超過5%,除此之外,還可利用熔點、變形時間、藥物釋放度的測定來判斷質量。

三、實驗儀器和材料

儀器:水浴、栓劑模具(彈頭形、鴨舌形)、乳缽、刀片、電熱套。

材料:阿司匹林粉、醋酸洗必泰、吐溫-80、冰片、甘油、氫氧化鈉、半合成脂肪酸酯、乙醇、明膠。

四、實驗內容與操作

(一)阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置換價測定

1.純基質栓的制備稱取半合成脂肪酸酯10g于蒸發(fā)皿中,置水浴上熔化后,倒入涂有潤滑劑的栓劑模型中,冷卻凝固后用刀削去溢出部分,得純基質栓數(shù)枚,稱重,每一枚平均重量為Gg。

2.含藥栓的制備稱取阿司匹林粉末3g置乳缽中研細;另稱取半合成脂肪酸酯6g置蒸發(fā)皿中,于水浴上加熱,待2/3基質熔化時停止加熱,攪拌使之全熔,再把已研細的阿司匹林細粉加入,不斷攪拌使藥物均勻分散,待此混合物呈粘稠狀態(tài)時,傾入已涂好潤滑劑的模型內,迅速冷凝固化,削去模口上溢出部分,得數(shù)枚含藥栓,稱重,每枚平均重量為Mg,每枚含主藥量為Wg。

3.按下述公式計算阿司匹林的置換價(X)

X=

(二)甘油栓的制備

1.處方

甘油5.0g

硬脂酸0.08g

氫氧化納0.02g

蒸餾水0.2mL

制成彈頭形肛門栓。

2.制法

取NaOH與蒸餾水置蒸發(fā)皿中,于水?。?0℃左右)上溶解,與硬脂酸混合,再緩緩加入預熱至105℃的甘油中混合,不斷攪拌,待溶液澄明后,傾入已涂好潤滑劑的模具內。冷卻,削去??谝绯霾糠郑〕霭b之(本品應無色透明)。

用途:通便

(四)洗必泰栓劑的制備

處方:醋酸洗必泰0.025g

吐溫-800.1g

冰片0.005g

乙醇0.25g

甘油3.0g

明膠0.9g

蒸餾水加至5.0g

制成鴨舌形陰道栓5枚

制法:取處方量的明膠。置于稱重蒸發(fā)皿中,加相當于明膠量1.5倍的蒸餾水使之膨脹變軟,再加入處方量的甘油在水浴上加熱使溶,繼續(xù)加熱并稱重,使水分蒸發(fā)至處方量為止。取洗必泰與吐溫-80混勻,將冰片溶于乙醇在攪拌下與藥液混合后,再加入已制好的甘油明膠中,攪拌混勻趁熱灌入已涂好潤滑劑的模型內,冷卻削去上部多余部分。取出包裝即得。

本品具有廣譜抑菌,殺菌作用,適用于宮頸糜爛,陰道炎等治療。

五、實驗結果與討論

1.置換價記錄阿司匹林對半合成脂肪酸酯的置換價。討論在什么情況下制備栓劑需測定藥物對基質的置換價。

2.栓劑的各項質量檢查結果記錄于表

表11-1栓劑質量檢查結果

名稱外觀重量(g)重量差異(合格否)融變時限(min)阿司匹林栓劑

甘油栓劑

洗必泰栓劑

六、思考題

1.阿司匹林栓劑是起局部作用還是起全身作用?欲制備全身作用的栓劑選擇藥物應考慮哪幾個問題?

2.已知阿司匹林處方如下:

阿司匹林0.5g

半合成脂肪酸酯適量制成肛門栓8枚

處方量為1枚栓劑量,每枚栓劑量為1g,實驗要求制8枚,為保證數(shù)量按10枚計算投料量。按所測定的阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置換價,求所需基質量。

實驗十二微型膠囊的制備

一、實驗目的

1.掌握用復凝聚法制備微囊的原理、工藝及方法。

2.了解影響微囊成型的因素。

二、實驗原理

微型膠囊是一種新劑型,包囊操作是一種新工藝,微型膠囊的制法很多,可根據(jù)藥物性質及制備條件不同而加以選擇,其中復凝聚法應用較廣,其基本原理是,親水膠體是帶有電荷的,當兩種相反電荷的親水膠體相遇時,由于電荷中和而產生沉淀。如阿拉伯膠帶負電,明膠在等電點以上帶負電荷,等電點以下帶正電荷,將藥物先與阿拉伯膠溶液制成乳劑在40℃~60℃溫度下與等量明膠溶液混合。此時由于明膠帶少量正電荷,并不發(fā)生凝聚現(xiàn)象。但用醋酸調節(jié)pH值至4.0左右,則明膠全部帶有正電荷,與帶負電荷的阿拉伯膠產生凝聚作用,而在藥物周圍包成微囊,但這時的微囊比較軟,降低溫度達到膠凝點以下而成為較硬的微囊。再加入甲醛形成甲醛明膠而使囊膜固化,在降溫過程應不斷攪拌,速度應適中,以放微囊變形,最后用20%NaOH溶液調節(jié)pH值7.5~8.0。

三、實驗儀器和材料

儀器:電磁攪拌器、水浴、燒杯(1000mL、250mL)、組織搗碎機、顯微鏡、普通天平、pH試紙等

材料:明膠、阿拉伯膠、液體石蠟、37%甲醛溶液、10%醋酸溶液、20%氫氧化鈉、冰塊等

四、實驗內容與操作

1.處方

液體石蠟5g

阿拉伯膠5g

明膠5g

37%甲醛溶液2.5mL

10%醋酸溶液適量

20%NaOH溶液適量

2.操作

取阿拉伯膠5g溶于100mL60℃蒸餾水中,加入液體石蠟5g,于組織搗碎機中快速乳化1min,在顯微鏡下觀察是否成乳,并記錄結果。將此液轉入1000mL燒杯中,置于50℃恒溫水浴,另取明膠溶液1000mL,預熱至50℃左右,輕輕攪拌下將此明膠溶液加至上述1000mL燒杯中,并不斷攪拌,用10%醋酸溶液調pH值3.9~4.2,使形成微囊,加入40℃的400mL蒸餾水,自水浴中取下燒杯,不斷攪拌自然冷卻,當溫度降至32℃~36℃時,在顯微鏡下觀察微囊的形態(tài)和大小,并記錄結果,向燒杯中加入冰塊,使溫度急速降至5℃左右,加入37%甲醛溶液2.5mL(用蒸餾水稀釋一倍),攪拌15min,用20%NaOH溶液調節(jié)pH值7.5~8.0,繼續(xù)攪拌30min,在顯微鏡下觀察記錄結果,將燒杯靜置,待微囊沉降后抽濾至干或甩干即得。

五、實驗結果與討論

繪制復凝聚法制成的液體石蠟微囊的形態(tài)圖,并討論制備過程的現(xiàn)象與注意事項。

六、思考題

1.復凝聚法制備微囊的原理是什么?

2.做好本實驗的關鍵是什么?在實驗中如何進行控制?

3.微囊的大小和形狀與哪些因素有關?

實驗十三明膠微球的制備

一、實驗目的

1.掌握乳化交聯(lián)法制備微球的基本方法。

2.了解影響微球質量的因素。

二、實驗原理

微球劑是由適宜的高分子材料制成的微型球狀實體,其大小一般為1~300μm,還有小于1μm的毫微球,根據(jù)使用的目的的不同可選擇適當大小的微球,一般用于腎、肝動脈栓塞的微球要求粒徑在30~120μm,用于肺靶向及肺栓塞的微球的粒徑一般小于30μm。常用的高分子材料一般為明膠、白蛋白、聚乳酸、淀粉等,多為在體內可生物降解的無毒的高分子化合物,故微球制劑生物相容性好,常用于腫瘤的治療,起到局部動脈栓塞、阻斷腫瘤血供的作用,含藥微球還能夠實現(xiàn)在靶部位緩慢釋藥及減少化療藥物全身毒副作用的目的。

常用的制備方法有乳化交聯(lián)法、相分離法、溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法等,本實驗采用制備40~100μm的微球。

三、儀器與材料

儀器:電動攪拌器、顯微鏡、循環(huán)水式真空泵等

材料:明膠、液體石蠟、司盤-80、異丙醇、甲醛、乙醚等

四、實驗內容

(一)明膠微球的制備

1.明膠溶液的制備稱取明膠3g,加注射用水15mL,浸泡充分溶脹后,水浴加熱溶解,制成20%明膠溶液。

2.明膠微球的制備取液體石蠟50mL置于三頸瓶中,加司盤-801.0g,將三頸瓶置50℃水浴中,取15mL20%明膠溶液在攪拌下緩慢加入三頸瓶內,以1100n/min的速度攪拌乳化10min,改為冰浴,繼續(xù)攪拌,冷卻至5℃以下,加入6mL甲醛,攪拌固化10min,加入50mL異丙醇繼續(xù)攪拌10min,抽濾,并用異丙醇和乙醚依次洗3~4次。常溫下減壓干燥或自然揮干,即得粉末狀明膠微球。

(二)微球大小的測定

取適量微球與載玻片上,加少量蒸餾水分散均勻,在顯微鏡下用目尺(經標尺校正)下測量500個微球的大小。

五、實驗結果

1.微球的外觀及形態(tài):在顯微鏡下仔細觀察,并畫出視野內微球的形態(tài)。

2.粒度分布:將目測的500個微球的粒度分布列于表13-1,以頻率為縱坐標,粒度為橫坐標,畫出粒度分布直方圖。

表13-1明膠微球的粒度分布

微球直徑(nm)<4040~6060~8080~100>100微球個數(shù)

頻率六、思考題

1.本實驗中制備微球的過程中,乳化所形成的乳劑為何種類型?

2.影響微球質量的因素有哪些?

3.微球劑與微囊劑在制備、性質、應用上有何區(qū)別?

實驗十四固體分散體的制備

一、實驗目的

1.掌握固體分散體共沉淀物的制備工藝。

2.了解驗證固體分散體形成的方法。

二、實驗原理

固體分散體又稱固體分散物,是藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系。

難溶性藥物制成固體分散體,可以顯著提高藥物的溶出與吸收,從而提高藥物的生物利用度。固體分散體還可起到長效作用,如用乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂等一些緩釋材料為載體,可制備緩釋固體分散物。固體分散體可進一步制成片劑、膠囊劑、栓劑、顆粒劑等,也可直接制成滴丸劑。

固體分散體常用的載體有聚乙二醇類,最常用的是PEG4000和PEG6000,它們的熔點低(50~63℃),毒性較低,化學穩(wěn)定好,但在180℃以上可分解,易溶于水和多種有機溶劑。聚乙烯吡咯烷酮類,為無定形高分子聚合物,常選用PVPk15、PVPk30等,易溶于水和多種有機溶劑。還有含聚氧乙烯基的表面活性劑如泊洛沙姆(Ploxamer)188和賣澤類、纖維素及其衍生物等。

固體分散體常用的制備方法有:

(1)熔融法是將藥物與載體混勻后,加熱熔融,并在劇烈攪拌下迅速冷卻固化。本方法適用于熔點較低的藥物。

(2)溶劑法又稱共沉淀法,將藥物與載體共溶于同一溶劑系統(tǒng)中,蒸去溶劑即得共沉淀固體分散體。本方法適用于高熔點的藥物。

(3)溶劑-熔融法將藥物溶于有機溶劑中制成溶液,加入熔融的載體中,攪勻后冷卻固化即得。適用于高熔點、不耐熱的藥物。

(4)研磨法將藥物與載體混勻后,長時間強力研磨,使藥物與載體以氫鍵結合形成固體分散體。所用載體比例較高,適用于小劑量藥物。

(5)噴霧干燥(或冷凍干燥)法將藥物與載體溶解于同一溶劑中,噴霧干燥或冷凍干燥除去溶劑即得。適用于遇熱不穩(wěn)定的藥物。

根據(jù)藥物的分散狀態(tài)及制備方法,可把固體分散體分為低共熔混合物、共沉淀物和固態(tài)溶液三種類型,它們中藥物的分散狀態(tài)分別為微晶、無定形及分子三種形式。三種類型均可提高藥物的溶出速度,其中以固態(tài)溶液的效果最好。固體分散體提高溶出速度的原理主要有以下幾點:

(1)藥物以分子或無定形、亞穩(wěn)定型、微晶等狀態(tài)分散在載體中,分散度增大。

(2)可溶性載體增加了藥物的潤濕性。

(3)載體與藥物之間由于氫鍵作用或絡合作用及粘度增大,抑制了藥物結晶的形成及成長,保證了藥物的高度分散性。

(4)藥物在載體中形成過飽和的固態(tài)溶液,服用后在胃腸液中析出細小的藥物微粒,分散度高,溶出速度快。

藥物與載體是否形成固體分散體及藥物的分散狀態(tài)可通過溶出速度、平衡溶解度、熔點的測定、X-射線衍射、差熱分析及偏光顯微鏡等方法驗證。

三、儀器與材料

儀器:紫外分光光度計,溶出度測定儀,量瓶,蒸發(fā)皿,干燥器,恒溫水浴。

材料:布洛芬,PVPk30,無水乙醇,二氯甲烷,0.2mol/L磷酸氫二鉀,0.2mol/L氫氧化鈉,蒸餾水。

四、實驗內容

(一)布洛芬-PVP共沉淀物的制備

1.處方

布洛芬0.5g

PVP2.5g

2.制法

取PVP2.5g置蒸發(fā)皿中,加無水乙醇-二氯甲烷(1:1體積分數(shù))混合溶劑10mL,在50~60℃水浴上加熱使溶解,再將0.5g布洛芬加入,攪拌使溶解,不斷攪拌蒸去溶劑,然后將蒸發(fā)皿置氯化鈣干燥器內干燥,粉碎過80目篩備用。

3.注釋

(1)若制備量大時,可在蒸餾瓶中制備并回收有機溶劑,濃縮至稠膏后傾出,再干燥。減壓干燥制得的共沉淀物更均勻,更疏松,易于粉碎。

(2)溶劑的蒸發(fā)速度越快,共沉淀物約均勻,故應攪拌使之快速蒸發(fā)。

(二)布洛芬-PVP物理混合物的制備

按共沉淀物中布洛芬-PVP的比例,稱取布洛芬和PVP,混合均勻,即得。

(三)溶出速度的測定

1.溶出介質的配制

取濃度微0.2mol/L磷酸氫二鉀溶液250mL和濃度為0.2mol/LNaOH溶液175mL,加新煮沸過的蒸餾水定容至1000mL,搖勻即得pH7.2磷酸鹽緩沖液。

2.標準曲線的繪制

(1)配制標準溶液精密稱定干燥至恒重的布洛芬10mg于50mL量瓶中,加無水乙醇溶解,并稀釋至刻度。配成每升含布洛芬200mg的標準溶液。

(2)繪制標準曲線精密吸取標準溶液0.5、1、2、3、4、5mL分別置于10mL量瓶中,用溶出介質稀釋至刻度,搖勻,分別得到每升含布洛芬1、2、4、6、8、10mg的標準樣品。以溶出介質為空白,將樣品用紫外分光光度計在222nm波長處測定吸收度(A)機如表13-1中,并以A為縱坐標,c(標準樣品濃度,mg/L)為橫坐標,繪制標準曲線或求出標準曲線的回歸方程,備用。

3溶出速率測定

按中國藥典二部附錄XC第二法。具體操作方法見實驗二十三介紹,僅將轉籃換為攪拌漿,其它裝置不變。量取溶出介質(pH7.2磷酸鹽緩沖液)900mL,注入操作容器內,加溫使介質溫度維持在37±0.5℃,開動電機并調整攪拌漿的轉速為75r/imin。精密稱取相當于布洛芬100mg的布洛芬-PVP共沉淀物或物理混合物,投入操作容器內,并開始計時。分別于5、10、15、20、25、30min取樣5mL,同時補加同體積預熱至37℃的溶出介質。樣品經微孔濾膜(孔徑0.8μm)過濾,精密量取續(xù)濾液2mL置25mL量瓶中,加溶出介質稀釋至刻度,以溶出介質為空白,在222nm處測定吸收度(A),記入表13-2中。

(四)熔點測定

分別取布洛芬粉末、PVP粉末、布洛芬-PVP物理混合物及共沉淀物粉末裝入毛細管中,按中國藥典二部附錄ⅥC第一法測定樣品的熔點,并記入表13-3中。

五、實驗結果與討論

1.標準曲線的繪制

表13-1標準曲線測定數(shù)據(jù)

標準樣品濃度,mg/L1246810A

(1)繪制標準曲線(2)求出標注曲線回歸方程。

2.累積溶出量

根據(jù)測得樣品的吸收度(A)和標準曲線方程計算溶出樣品的濃度c,記入表13-2中,并根據(jù)式13-1計算累積溶出量(%),記入表13-2中。

(13-1)

式中c為t時間溶出樣品濃度(mg/L);V為介質體積(L);W為投藥量(mg);稀釋倍數(shù)在正常情況下為12.5。

表13-2布洛芬溶出速度測定數(shù)據(jù)

溶出時間(min)布洛芬-PVP共沉淀物布洛芬-PVP物理混合物Ac(mg/L)累積溶出量(%)Ac(mg/L)累積溶出量(%)5

10

15

20

25

30

3.繪制溶出曲線

以累積溶出量(%)為縱坐標,時間為橫坐標,分別繪制布洛芬-PVP共沉淀物及物理混合物的溶出曲線,并比較兩者的溶出速度,說明共沉淀物的形成。

4.熔點的測定

表13-3熔點測定數(shù)據(jù)

樣品熔點,℃布洛芬

PVP

布洛芬-PVP物理混合物

布洛芬-PVP共沉淀物

比較四種樣品的熔點,說明共沉淀物的形成。

六、思考題

1.固體分散體可分為幾種?其提高難溶性藥物生物利用度的機理有哪些?

2.物理混合物與共沉淀物的熔點及溶出速度是否一樣?為什么?

3.本實驗中制備固體分散體的方法是什么?

實驗十五包合物的制備

一、實驗目的

1.掌握飽和水溶液法制備包合物的工藝。

2.掌握包合物形成的驗證方法。

二、實驗原理

包合物是一種分子囊,由一種形狀大小適宜的小分子(通稱客分子),全部或部分嵌入一定形狀的大分子(通稱主分子)的空穴內形成。如果客分子太小,則不能形成穩(wěn)定的包合物,如果太大也難以嵌入主分子的空穴結構內,另外客分子的幾何形狀也有一定影響。

包合物形成的機理,包括分散力、偶極子間引力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力等一種或多種分子之間的作用力。

主分子目前用最多的是環(huán)糊精。環(huán)糊精分子由數(shù)個葡萄糖環(huán)組成。常見的a、b、g環(huán)糊精,分別具有6、7、8個葡萄糖單元。結構上其分子具有一定大小的空穴,具有環(huán)內疏水、環(huán)外親水的特性。環(huán)糊精形成的包合物在水中仍然穩(wěn)定而不分裂,這是由于環(huán)糊精形成的空穴不是在晶格中,而是在單個分子內,當包合物溶解時,包合物并不分裂,在水溶液中仍以包合物的形式存在。這樣大大減少原來藥物分子與周圍環(huán)境的接觸,從而改變藥物分子的理化性質。

藥物制成包合物后,可增加藥物的溶解度和溶出速度,提高藥物的生物利用度,降低刺激性等副作用,掩蓋異味、臭氣、揮發(fā)性以及改變藥物的物理狀態(tài),具有緩釋作用。

符合下列條件之一的有機藥物,通常都可以與環(huán)糊精包合成包合物:藥物結構中的原子數(shù)大于5個且藥物的稠環(huán)小于5個;藥物分子量在100~400之間;藥物在水中的溶解度小于10mg/mL;藥物的熔點低于250℃。

也有藥物符合條件而不能與環(huán)糊精包合的,如幾何形狀不合適,也有因環(huán)糊精用量不合適而不能包合的。無機藥物大多數(shù)不宜與環(huán)糊精包合。

環(huán)糊精包合物得到制備方法很多,有飽和水溶液法、研磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法以及中和法等,其中以飽和水溶液法(亦稱重結晶法或共沉淀法)最為常用。

主分子為b環(huán)糊精,其空穴大小適中(即0.7~0.8nm),且在水中的溶解度隨溫度升高而增加,當20℃、40℃、60℃、80℃及100℃時,溶解度分別為1.85g/100mL、3.7g/100mL、8.0g/100mL、18.3g/100mL、25.6g/100mL。采用飽和水溶液法,即主分子為飽和水溶液與客分子包合作用完成后,可降低溫度,客分子進入主分子空穴中,以分子間力相連接成的包合物可從水中析出,便于分離出包合物。

本試驗的客分子為陳皮揮發(fā)油(或薄荷油),制成包合物后,可使陳皮揮發(fā)油(或薄荷油)減少揮發(fā),液態(tài)油改變成固體粉末,便于配方,還具有緩釋作用。

三、儀器與材料

儀器:恒溫水浴,濾器、干燥器,超聲儀、顯微鏡、熒光燈、層析槽等

材料:陳皮、薄荷油、b環(huán)糊精、丹皮酚、35%異丙醇(體積分數(shù))、無水乙醇、(0.5%,1%)硅膠G、羥

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