第1講-生物信息學(xué)緒論

第一章生物信息學(xué)緒論2什么是生物信息學(xué)？3一、生物信息學(xué)定義4生物信息學(xué)（Bioinformatics）名詞的由來

八十年代末期，林華安博士認(rèn)識到將計(jì)算機(jī)科學(xué)與生物學(xué)結(jié)合起來的重要意義，開始留意要為這一領(lǐng)域構(gòu)思一個(gè)合適的名稱。起初，考慮到與將要支持他主辦一系列生物信息學(xué)會議的佛羅里達(dá)州立大學(xué)超型計(jì)算機(jī)計(jì)算研究所的關(guān)系，他使用的是“CompBio”；之后，又將其更改為兼具法國風(fēng)情的“bioinformatique”，看起來似乎有些古怪。因此不久，他便進(jìn)一步把它更改為“bio-informatics（bio/informatics）”。但由于當(dāng)時(shí)的電子郵件系統(tǒng)與今日不同，該名稱中的-或/符號經(jīng)常會引起許多系統(tǒng)問題，于是林博士將其去除，今天我們所看到的“bioinformatics”就正式誕生了，林博士也因此贏得了“生物信息學(xué)之父”的美譽(yù)。Dr.HwaA.Lim（林華安）1987年提出“Bio-informatique”→“Bioinformatics”

生物信息學(xué)（Bioinformatics）的來源Prof.DrPaulienHogeweg

誰是生物信息學(xué)的提出者？？？Bioinformaticsgroup,UtrechtUniversity

6生物信息學(xué)之父——林華安

Dr.HwaA.Lim（林華安）1987年提出“Bio-informatique”→“Bioinformatics”1955年出生于馬來西亞。聯(lián)合國Bioinformatics專家，UniversityofTexasatDallas分子與細(xì)胞生物學(xué)AdjunctProfessor、中國科學(xué)院基因遺傳研究所客座教授。1981年英國倫敦大學(xué)帝國學(xué)院(ImperialCollege,LondonUniversity)畢業(yè)，1986年獲得美國RochesterUniversity生化物理學(xué)博士學(xué)位，30歲取得佛羅里達(dá)州立大學(xué)終生教授。1992年受聘擔(dān)任美國國家癌癥中心及美國國家科學(xué)基金會審核委員。1995年后，歷任多家生物科技公司生化信息執(zhí)行長、副總裁等高層管理職位。1997年，創(chuàng)立結(jié)合軟件與數(shù)據(jù)分析的專業(yè)顧問公司D’Trends，服務(wù)生物技術(shù)、制藥及衛(wèi)生保健等機(jī)構(gòu)。什么是生物信息學(xué)

？美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）的定義：Bioinformatics為拓展生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、行為學(xué)和衛(wèi)生學(xué)數(shù)據(jù)的用途，而進(jìn)行有關(guān)計(jì)算機(jī)方法手段的研究、開發(fā)與應(yīng)用，包括此類數(shù)據(jù)的采集、存貯、整理、歸檔、分析與可視化。

ComputationalBiology開發(fā)和應(yīng)用數(shù)據(jù)分析、理論方法、數(shù)學(xué)模型和計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)，用于生物學(xué)、行為學(xué)和社會群體系統(tǒng)的研究。生物信息學(xué)/計(jì)算生物學(xué)生物信息學(xué)說文解字：生物

+信息

+學(xué)

(bioinformatics)biology+information+theory廣義：

應(yīng)用信息科學(xué)的方法和技術(shù)，研究生物體系和生物過程中信息的存貯、信息的內(nèi)涵和信息的傳遞，研究和分析生物體細(xì)胞、組織、器官的生理、病理、藥理過程中的各種生物信息，或者也可以說成是生命科學(xué)中的信息科學(xué)。狹義：

應(yīng)用信息科學(xué)的理論、方法和技術(shù)，管理、分析和利用生物分子數(shù)據(jù)。

生物信息學(xué)

從人類基因組計(jì)劃（HGP),ENCODE計(jì)劃和千人基因組計(jì)劃說起曼哈頓原子彈計(jì)劃阿波羅登月計(jì)劃三大科學(xué)計(jì)劃人類基因組計(jì)劃1984.12猶他州阿爾塔組織會議，初步研討測定人類整個(gè)基因組DNA序列的意義1985Dulbecco在《Science》撰文“腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn):人類基因組的測序”人類基因組計(jì)劃為什么要開展人類基因組計(jì)劃？有助于認(rèn)識自身、掌握生老病死規(guī)律、疾病的診斷和治療、了解生命的起源。

人類基因組計(jì)劃(HGP，HumanGenomeProject)目標(biāo)：整體上破解人類遺傳信息的奧秘人類基因組計(jì)劃目標(biāo)HumanGenome=threebillion(3*10^9)basepairs人類基因組計(jì)劃-DNA測序技術(shù)新的測序技術(shù)焦磷酸測序法（454，Solexa，Solid）,單分子測序新的整合技術(shù)Sanger測序法Sanger測序法雙脫氧鏈終止法

第一個(gè)自由生物體流感嗜血菌(H.inf)的全基因組測序完成1996完成人類基因組計(jì)劃的遺傳作圖啟動模式生物基因組計(jì)劃H.inf全基因組Saccharomycescerevisiae釀酒酵母Caenorhabditiselegans秀麗線蟲1997大腸桿菌(E.coli)全基因組測序完成1998完成人類基因組計(jì)劃的物理作圖開始人類基因組的大規(guī)模測序

Celera公司加入，與公共領(lǐng)域競爭啟動水稻基因組計(jì)劃1999.7第5屆國際公共領(lǐng)域人類基因組測序會議，加快測序速度大腸桿菌及其全基因組水稻基因組計(jì)劃1999.7第5屆國際公共領(lǐng)域人類基因組測序會議，加快測序速度2000Celera公司宣布完成果蠅基因組測序國際公共領(lǐng)域宣布完成第一個(gè)植物基因組——擬南芥全基因組的測序工作Drosophilamelanogaster果蠅Arabidopsisthaliana擬南芥人類基因組序列的組裝人類基因組計(jì)劃幕后英雄JimKent.“黃金之路”(TheGoldenPath)

GigAssemblerKent&Haussler,GenomeRes.2001.11:1541-1548為什么需要組裝呢？人類基因組序列的組裝和注釋DNA測序技術(shù)組裝人類基因組生物信息學(xué)分析技術(shù)基因（gene）轉(zhuǎn)座元件進(jìn)化保守性基因的鑒定HumanGenome=threebillion(3*10^9)basepairs:基因--有遺傳效應(yīng)的DNA片斷,是控制生物性狀的基本遺傳單位

編碼蛋白質(zhì)或RNA等具有特定功能產(chǎn)物的遺傳信息的基本單位基因的鑒定-隱馬爾可夫模型11/621/631/641/651/661/6FairLoaded0.050.10.950.911/1021/1031/1041/1051/1065/1021621665666352321264622533314315136163516312314636513356135546324162542442123263666456224661463426462222222222211111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111112222222222222222222222隱狀態(tài)：那個(gè)骰子例子：偶爾作弊的賭場基因的鑒定跟線蟲的基因數(shù)差不多暗示著。。。。。。人類基因組序列的顯示VisualizationHGCCelera2001年2月15日《Nature》封面2001年2月16日《Science》封面2000.6.26

公共領(lǐng)域和Celera公司同時(shí)宣布完成人類基因組工作草圖2001.2.15《Nature》刊文發(fā)表國際公共領(lǐng)域結(jié)果2001.2.16《Science》刊文發(fā)表Celera公司及其合作者結(jié)果我國對人類基因組計(jì)劃的貢獻(xiàn)基因組學(xué)研究2003年人類基因組計(jì)劃的完成僅僅標(biāo)志著人類向著利用基因信息診斷、治療和預(yù)防疾病的目標(biāo)邁出了重要的第一步。生物學(xué)的挑戰(zhàn)人類基因組大?。杭s30億個(gè)堿基對28

人類基因組計(jì)劃準(zhǔn)備用15年時(shí)間投入30億美元，完成人全部24(22+X+Y)條染色體中3.2×109個(gè)堿基對的序列測定，主要任務(wù)包括做圖（遺傳圖譜＼物理圖譜以及轉(zhuǎn)錄圖譜的繪制）、測序和基因識別，其根本任務(wù)是解讀和破譯生物體的生老病死以及與疾病相關(guān)的遺傳信息。29人類基因組人類基因組的組成線粒體基因組(16.6kb)細(xì)胞核基因組(3200Mb)基因外序列基因和基因有關(guān)序列約10%約90%專一或中等重復(fù)序列Non-codingDNA假基因內(nèi)含子基因片段<10%>90%專一的或低拷貝數(shù)序列中度至高度重復(fù)序列20~30%70~80%分散重復(fù)序列串聯(lián)重復(fù)序列/成簇重復(fù)序列約60%約40%蛋白編碼基因rRNA基因tRNA基因CodingDNA估計(jì)10萬→最初公布3.5萬→目前研究確定2.45萬30籠統(tǒng)的說，人類基因組計(jì)劃為我們研究生物信息的組織、結(jié)構(gòu)、遺傳、表達(dá)帶來了極大的方便，使人類對自身有一個(gè)根本的了解。人類是最高級、最復(fù)雜、最重要的生物，如果搞清楚人類基因組，那么再研究其它的生物就容易得多。研究多種模式生物基因組將有助于研究地球生物的進(jìn)化史。人類基因組計(jì)劃的實(shí)施意義

引言HGP帶來的科學(xué)挑戰(zhàn)隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和可利用信息急劇增加，信息的管理和分析成為HGP的一項(xiàng)重要的工作發(fā)現(xiàn)生物學(xué)規(guī)律解讀生物遺傳密碼認(rèn)識生命的本質(zhì)研究基因組數(shù)據(jù)之間的關(guān)系分析現(xiàn)有的基因組數(shù)據(jù)利用數(shù)學(xué)模型和計(jì)算技術(shù)32基因組計(jì)劃帶來的科學(xué)挑戰(zhàn)隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和可利用信息急劇增加，信息的管理和分析成為基因組計(jì)劃的一項(xiàng)重要的工作。1、信息的整合2、信息的儲存3、信息的比較4、信息的分析5、信息的分解基因組學(xué)功能基因組學(xué)33EncyclopediaofDNAElements（ENCODE）計(jì)劃人類基因組計(jì)劃的延伸DNA元件百科全書計(jì)劃DNA元件百科全書計(jì)劃(ENCODE)目標(biāo)：對人類基因組功能元件進(jìn)行全面的鑒定和分析

ENCODE計(jì)劃目標(biāo)[HumanMolecularGenetics,3rdEdition]“JunkDNA”?98.5%？2004年Science的10大突破排名第4ENCODE計(jì)劃研究規(guī)劃ENCODE計(jì)劃主要分為三個(gè)階段進(jìn)行：①試點(diǎn)研究階段（ENCODEpilotproject）②技術(shù)開發(fā)階段③實(shí)際生產(chǎn)階段gene目標(biāo)：對人類基因組1%的序列功能元件進(jìn)行全面的鑒定和分析ENCODE試點(diǎn)研究計(jì)劃（ENCODEpilotproject）高通量技術(shù)-芯片技術(shù)基因的異常表達(dá)大規(guī)模集成的固相雜交腫瘤，疾病等相關(guān)腫瘤基因表達(dá)譜差異研究基因突變基因多態(tài)性分析遺傳病產(chǎn)前診斷等基因芯片的應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)高通量技術(shù)-芯片數(shù)據(jù)分析

選擇技術(shù)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)

準(zhǔn)備樣品，雜交到芯片上

可視化顯示數(shù)據(jù)歸一化數(shù)據(jù)評價(jià)數(shù)據(jù)的質(zhì)量移除低質(zhì)量尋找差異表達(dá)的基因構(gòu)建和應(yīng)用分類器解析結(jié)果ENCODE試點(diǎn)研究計(jì)劃-比較基因組學(xué)開發(fā)比較基因組學(xué)軟件JunkDNA是什么？ENCODE試點(diǎn)研究計(jì)劃-轉(zhuǎn)錄組高通量芯片技術(shù)測序的表達(dá)數(shù)據(jù)生物信息技術(shù)整合分析ENCODERegion：93%是轉(zhuǎn)錄的>74%轉(zhuǎn)錄能被兩種不同方法檢測暗示著……ENCODE試點(diǎn)研究計(jì)劃-轉(zhuǎn)錄組注釋HopeorHype？ENCODE試點(diǎn)研究計(jì)劃-轉(zhuǎn)錄調(diào)控高通量ChIP技術(shù)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)蛋白結(jié)合位點(diǎn)的peak整合分析ENCODERegion：組蛋白的修飾相鄰與轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)DNaseI超敏位點(diǎn)有特異的組蛋白修飾模式gene暗示……ENCODE試點(diǎn)研究計(jì)劃-非編碼RNA支持向量機(jī)概率罰分模型非編碼RNA(ncRNA)一類以RNA形式行使功能的非蛋白編碼的RNA功能在細(xì)胞的生長、分化和死亡以及癌癥和腫瘤的發(fā)生和發(fā)展等方面發(fā)揮重要作用。ENCODE試點(diǎn)研究計(jì)劃-非編碼RNA（1）支持向量機(jī)（RNAz）如何選取向量特征？最低自由能（MFE）進(jìn)化保守（2）隨機(jī)上下文無關(guān)文法（evoFold）ModENCODEProject為什么要開展模式生物ENCODE計(jì)劃？模式生物DNA元件百科全書計(jì)劃28篇相關(guān)的文章ENCODE試點(diǎn)研究計(jì)劃-研究論文1000HumanGenomesProject

千人基因組計(jì)劃（ADeepCatalogofHumanGeneticVariation）千人基因組計(jì)劃的目標(biāo)目標(biāo)：構(gòu)建最全面的人類遺傳變異圖

解釋為什么有些人會得某種疾病新一代高通量測序技術(shù)海量的生物學(xué)數(shù)據(jù)任何兩個(gè)人的基因有99%多是相同生物信息學(xué)分析技術(shù)遺傳變異為什么需要新一代高通量測序技術(shù)High-throughputsequencing(HTS)Next-generationsequencing(NGS),NextisNowSangerSequencingTheHumanGenomeProject(HGP):(i)Time:1990-2003(expect:15years)(ii)Cost:the$3billionproject(iii)Output:96sequencereads/runGoalsforNGS:(i)Howtosignificantlyshortenthetime?(ii)Howtosignificantlyreducethecosts?(iii)millionsofsequencereadsinparallel

Shendure&Ji,2008;Naturebiotechnology,26,1135-1145新一代高通量測序技術(shù)OneFragment=OneBead=OneReadOneFragment=OneBeadOneBead=OneReadJonathanM.Rothberg

1.theinventorofmassivelyparallelsequencing

2.thefounderof454LifeSciencesMardis.2008;Annu.Rev.GenomicsHum.Genet.9:387–402/29um20umCCD(電荷耦合元件,Nobelprize,2009)Charge-coupledDevice(CCD)>1millionreadsinexcessof400bp400-600millionbases/run~$60/Mb新一代高通量測序技術(shù)高通量測序技術(shù)帶來的挑戰(zhàn)和機(jī)遇Company:Bioinformaticsbottleneckthreatenstolimitinstrumentsales.NGSdataagrowinggapdata-analysiscapabilitiesVisualizationhumaneyesarealwaysbetterMapping

ultra-fastprogramformappingNGSreads?AnnotationNGSdataderivedfromwhatknowgenomicelements?StorageHowstoragenewNGSdataDiscoveryRNA-seq,CNV-seq,SNP,ChIP-seqMcPherson,etal.2009;NatureMethods.,6:S2-S5高通量測序技術(shù)-存儲最小的空間存儲最快的速度查詢+壓縮和二進(jìn)制法索引表BAM格式+內(nèi)存：～9M索引查詢速度：幾秒BinaryAlignment/Map(BAM)高通量測序技術(shù)-比對最小的內(nèi)存最快的速度+哈希索引測序序列哈希索引基因組BWT索引基因組解決方法Burrows-Wheelertransformfull-textminute-space(FM)index高通量測序技術(shù)-可視化比對數(shù)據(jù)可視化人類的眼睛是最靈敏的。Customerexperiments規(guī)?？缮炜s性（scalability）用有限的內(nèi)存顯示巨大的比對數(shù)據(jù)（如：10~100GB）便攜性（portability）能用于多個(gè)操作系統(tǒng)平臺（如：Linux，Mac和Windows）遠(yuǎn)程可操作性（efficiencyovernetwork

）在臺式機(jī)上瀏覽在服務(wù)器上巨大的數(shù)據(jù)回答各種各樣的生物學(xué)問題rnaNGS:discoveringsmallandlongncRNAsfrompooledNGSdatarnaNGS:軟件界面deepView可視化瀏覽千人基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)（a）超快速：在<1秒，裝載和瀏覽不限大小的BAM數(shù)據(jù)和人類基因組序列區(qū)域（>3G）（b）占用內(nèi)存?。簽g覽人類基因組序列區(qū)域和>900兆BAM數(shù)據(jù)，只需25兆內(nèi)存（c）發(fā)現(xiàn)SNP,InDel（insertordelete）位點(diǎn)deepView各式各樣的功能（a）支持各式各樣的輸入格式（b）改變和移動Track的位置（c）隱藏和顯示Track（d）改變Track顏色（e）改變背景顏色（f）改變Track設(shè)置課程小結(jié)實(shí)驗(yàn)技術(shù)Sanger測序法基因組整合、注釋等生物信息學(xué)的應(yīng)用人類基因組計(jì)劃芯片技術(shù)基因鑒定、表達(dá)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)ENCODE計(jì)劃新一代測序技術(shù)整合、比對、可視化和變異千人基因組計(jì)劃生物信息學(xué)的應(yīng)用隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和可利用信息急劇增加，信息的管理和分析成為一項(xiàng)重要的工作62基因組數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫DDBJEMBLGenBankSWISS-PROT

PDBPIR1生物分子數(shù)據(jù)的收集與管理632數(shù)據(jù)庫搜索及序列比較搜索同源序列在一定程度上就是通過序列比較尋找相似序列序列比較的一個(gè)基本操作就是比對（Alignment），即將兩個(gè)序列的各個(gè)字符（代表核苷酸或者氨基酸殘基）按照對應(yīng)等同或者置換關(guān)系進(jìn)行對比排列，其結(jié)果是兩個(gè)序列共有的排列順序，這是序列相似程度的一種定性描述多重序列比對研究的是多個(gè)序列的共性。序列的多重比對可用來搜索基因組序列的功能區(qū)域，也可用于研究一組蛋白質(zhì)之間的進(jìn)化關(guān)系。

643運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行序列拼接654基因識別與定位665基因相關(guān)的SNP研究SingleNucleotidePolymorphisms(SNP)，是指在基因組上單個(gè)核苷酸的變異,一般而言,SNP

是指變異頻率大于1%的單核苷酸變異6767基因變異與疾病68與以前的該RILs的重組圖譜比較分析，在150個(gè)RILs中鑒定出2334個(gè)重組框，平均每個(gè)框的大小約164kb利用slidingwindow方法分析SNP位點(diǎn)與表型間的關(guān)系與重組位點(diǎn)利用全基因組重測序分析表型差異Slidingwindow方法696非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析在微生物中，非編碼區(qū)只占整個(gè)基因組序列的10%~20％；但在高等生物和人類基因組中，非編碼序列則占了基因組序列的絕大部分。在人的基因組中，非編碼序列超過95%70

非蛋白編碼區(qū)約占人類基因組的95%，其生物學(xué)意義目前尚不是很清楚，但從演化觀點(diǎn)來看，其中必然蘊(yùn)含著重要的生物學(xué)功能，由于它們并不編碼蛋白，一般認(rèn)為，它們的生物學(xué)功能可能體現(xiàn)在對基因表達(dá)的時(shí)空調(diào)控上。

對非蛋白編碼區(qū)進(jìn)行生物學(xué)意義分析的策略有兩種，一種是基于已有的已經(jīng)為實(shí)驗(yàn)證實(shí)的所有功能已知的DNA元件的序列特征，預(yù)測非蛋白編碼區(qū)中可能含有的功能已知的DNA元件，從而預(yù)測其可能的生物學(xué)功能，并通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證；另一種則是通過數(shù)理理論直接探索非蛋白編碼區(qū)的新的未知的序列特征，并從理論上預(yù)測其可能的信息含義，最后同樣通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。716比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)(ComparativeGenomics)是基于基因組圖譜和測序基礎(chǔ)上，對已知的基因和基因組結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，來了解基因的功能、表達(dá)機(jī)理和物種進(jìn)化的學(xué)科。72比較基因組分析各類功能基因中氨基酸在物種間差異比例差異同源蛋白GO分類進(jìn)化關(guān)系分析737基因組演化與物種演化

(生命之樹)74生物進(jìn)化譜系樹大鼠、小鼠、狗、大熊貓、?！译u、火雞……斑馬魚……擬南芥、水稻、楊樹、釀酒葡萄、短柄草、黃瓜、高粱、玉米……1535個(gè)細(xì)菌基因組、49個(gè)真菌基因組和78個(gè)古細(xì)菌……

利什曼原蟲、椎體蟲……四類藍(lán)藻……隱藻……蜜蜂……75

盡管已經(jīng)在分子演化方面取得了許多重要的成就，但僅僅依靠某些基因或者分子的演化現(xiàn)象，就想闡明物種整體的演化歷史似乎不太可靠。例如，智人與黑猩猩之間有98%-99%的結(jié)構(gòu)基因和蛋白質(zhì)是相同的，然而表型上卻具有如此巨大的差異，這就不能不使我們聯(lián)想到形形色色千差萬別的建筑樓群，它們的外觀如此不同，但基礎(chǔ)的部件組成卻是幾乎一樣的，差別就在于這些基礎(chǔ)部件的組織方式不同，這就提示我們基因組整體組織方式而不僅僅是個(gè)別基因在研究物種演化歷史中的重要作用。由于基因組是物種所有遺傳信息的儲藏庫，從根本上決定著物種個(gè)體的發(fā)育和生理，因此，從基因組整體結(jié)構(gòu)組織和整體功能調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)方面，結(jié)合相應(yīng)的生理表征現(xiàn)象，進(jìn)行基因組整體的演化研究，將是揭示物種真實(shí)演化歷史的最佳途徑。768基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析與處理基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析是目前生物信息學(xué)研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)目前對基因表達(dá)數(shù)據(jù)的處理主要是進(jìn)行聚類分析，將表達(dá)模式相似的基因聚為一類，在此基礎(chǔ)上尋找相關(guān)基因，分析基因的功能所用方法主要有：相關(guān)分析方法、模式識別技術(shù)中的層次式聚類方法、人工智能中的自組織映射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、主元分析方法等表達(dá)數(shù)據(jù)缺點(diǎn)：僅反映mRNA豐度，噪聲，…77蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)測定主要方法：X射線晶體結(jié)構(gòu)分析、多維核磁共振（NMR）波譜分析和電子顯微鏡二維晶體三維重構(gòu)（電子晶體學(xué)，EC）等物理方法9蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測78

基因組和蛋白質(zhì)組研究的迅猛發(fā)展，使許多新蛋白序列涌現(xiàn)出來，然而要想了解它們的功能，只有氨基酸序列是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的功能是通過其三維高級結(jié)構(gòu)來執(zhí)行的，而且蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)也不一定是靜態(tài)的，在行使功能的過程中其結(jié)構(gòu)也會相應(yīng)的有所改變。因此，得到這些新蛋白的完整、精確和動態(tài)的三維結(jié)構(gòu)就成為擺在我們面前的緊迫任務(wù)。目前除了通過諸如X射線晶體結(jié)構(gòu)分析、多維核磁共振（NMR）波譜分析和電子顯微鏡二維晶體三維重構(gòu)（電子晶體學(xué)，EC）等物理方法得到蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)79

另外一種廣泛使用的方法就是通過計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測的方法，目前，一般認(rèn)為蛋白質(zhì)的折疊類型只有數(shù)百到數(shù)千種，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于蛋白質(zhì)所具有的自由度數(shù)目，而且蛋白質(zhì)的折疊類型與其氨基酸序列具有相關(guān)性，這樣就有可能直接從蛋白質(zhì)的氨基酸序列通過計(jì)算機(jī)輔助方法預(yù)測出蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)80

基因組對生命體的整體控制必須通過它所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)來執(zhí)行，由于基因芯片技術(shù)只能反映從基因組到RNA的轉(zhuǎn)錄水平上的表達(dá)情況，由于從RNA到蛋白質(zhì)還有許多中間環(huán)節(jié)的影響，因此僅憑基因芯片技術(shù)我們還不能最終掌握生物功能具體執(zhí)行者——蛋白質(zhì)的整體表達(dá)狀況；近幾年在發(fā)展基因芯片的同時(shí)，人們也發(fā)展了一套研究基因組所有蛋白質(zhì)產(chǎn)物表達(dá)情況——蛋白質(zhì)組研究技術(shù)，從技術(shù)上來講包括二維凝膠電泳技術(shù)和質(zhì)譜測序技術(shù)。通過二維凝膠電泳技術(shù)可以獲得某一時(shí)間截面上蛋白質(zhì)組的表達(dá)情況，通過質(zhì)譜測序技術(shù)就可以得到所有這些蛋白質(zhì)的序列組成。這些都是技術(shù)實(shí)現(xiàn)問題，最重要的就是如何運(yùn)用生物信息學(xué)理論方法去分析所得到的巨量數(shù)據(jù)，從中還原出生命運(yùn)轉(zhuǎn)和調(diào)控的整體系統(tǒng)的分子機(jī)制。10蛋白質(zhì)組研究

81蛋白質(zhì)組研究821）、診斷類藥物：生物芯片設(shè)計(jì)遺傳病：基因診斷感染性疾?。嚎贵w、基因芯片、PCR技術(shù)藥物設(shè)計(jì)：83病人／健康人基因芯片診斷及早治療，對癥下藥842）、預(yù)防類藥物：計(jì)算機(jī)輔助疫苗設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)預(yù)測抗原表位85

所謂基因組藥物(Genomicdrug)是指利用基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究開發(fā)得到的新藥候選物．實(shí)際上利用了反向生物學(xué)的原理．沿著從基因序列一蛋白質(zhì)一功能一藥物的途徑研制新藥，其優(yōu)勢是取自龐大的人類基因資源及其編碼蛋白質(zhì)做為原材料，具有巨大的開發(fā)潛力。3）、開發(fā)基因組藥物86美國的人類基因組科學(xué)公司(HGS公司)。根據(jù)其1999年2月公布的消息，在功能基因組研究領(lǐng)域，HGS公司己發(fā)現(xiàn)95％的人類cDNA；克隆了9000個(gè)人類分泌蛋白質(zhì)的全長cDNA；發(fā)現(xiàn)了3000個(gè)基因的可能醫(yī)學(xué)應(yīng)用；發(fā)現(xiàn)了35個(gè)新的白細(xì)胞介素類分子和40個(gè)新的生長因子類分子；已有3個(gè)基因組藥物進(jìn)入臨床。874）、尋找藥物作用新靶點(diǎn)基因組比較：抗微生物同源性搜索表達(dá)差異分析88

理想的抗生素靶標(biāo)應(yīng)為微生物細(xì)胞存活所必須，在病原體中高度保守，且在人體中不存在或與人類基因有根本差異?；蚪M研究促進(jìn)了新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)：89

生物信息學(xué)和人類基因組計(jì)劃為藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥的研制開創(chuàng)了新天地，未來的藥物設(shè)計(jì)將是基于生物信息學(xué)的知識挖掘的過程．通過數(shù)據(jù)分析首先確立靶標(biāo)分子預(yù)測蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物分子與靶標(biāo)分子相互作用90計(jì)算機(jī)輔助分子建模，分子三維結(jié)構(gòu)可視化。

1982年，Dock程序已成功的有HIV蛋白酶抑制劑、二氫葉酸還原酶抑制劑等5）、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)91開發(fā)階段：藥物基因組學(xué)

減少藥物副作用避免開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)9293生物信息學(xué)的研究意義生物信息學(xué)將是21世紀(jì)生物學(xué)的核心之一

認(rèn)識生物本質(zhì)了解生物分