新生兒腸道病毒感染診療與預防專家共識解讀課件

《新生兒腸道病毒感染診療與預防專家共識》可修改主講人：XX日期：XX前言腸道病毒是一種主要通過糞-口途徑傳播的病毒，包括柯薩奇病毒A組和B組、埃可病毒、脊髓灰質炎病毒，以及新分離的腸道病毒68~71型等。腸道病毒感染（EI）在溫帶地區(qū)夏季和秋季發(fā)生率，在熱帶地區(qū)全年均會流行。EI最常見于嬰幼兒，具有傳染性。新生兒EI的危害主要在于其易引發(fā)醫(yī)院感染暴發(fā)流行,病情復雜高危，難預見、難控制，可發(fā)展為新生兒敗血癥、急性重型肝炎、心肌炎等，進而威脅患兒生命。如何預防新生兒醫(yī)院EI及其暴發(fā)流行是產(chǎn)科和新生兒科醫(yī)務人員面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。為進一步規(guī)范和加強新生兒病房EI臨床診治工作，減少重癥EI發(fā)生，降低病死率，在廣泛閱讀相關文獻并經(jīng)業(yè)內(nèi)專家討論的基礎上制定本專家建議。目錄第一部分第二部分第三部分第四部分第五部分第六部分第七部分流行病學生物學特性發(fā)病機制及病理改變臨床表現(xiàn)新生兒EI的早期識別及實驗室診斷治療新生兒腸道病毒感染的防控血管導管相關感染的定義1流行病學EI在世界范圍傳播很廣，引起流行及散發(fā)病例，一年四季均可發(fā)病，但以夏秋季為多，研究顯示，因發(fā)熱入院的嬰兒有47%~63%為EI，但一般新生兒病房不進行常規(guī)病毒檢測或者難以獲得實驗室確認的病毒感染證據(jù)，加之新生兒EI感染引起的臨床癥狀或體征與其他疾病的表現(xiàn)相重疊，所以新生兒醫(yī)院EI的發(fā)生率可能會被低估。EI流行病學EI流行病學有癥狀的患者潛伏期無癥狀者隱性感染者傳染源傳播途徑高危因素接觸傳播：主要呼吸道傳播：柯薩奇A及腸道病毒D68新生兒傳播途徑：圍生期母-嬰垂直傳播，生后水平傳播男嬰（發(fā)病率超過女嬰約50%）社會經(jīng)濟地位低下缺乏母乳喂養(yǎng)和母源性抗體血管導管相關感染的定義2生物學特性美國國家腸道病毒監(jiān)測系統(tǒng)（NESS）資料顯示2009—2013年間造成EI最常見的腸道病毒為CVA6，其次為EV11、E18、CVA9和CVB4。其中CVA6是2011—2012年嚴重手足口病流行時最主要的腸道病毒型，在新生兒中最常見的血清型則為埃可病毒11、CVB、CVB5、?？刹《?、?？刹《?及CVB4。RNA病毒類微小核糖核酸病毒科的腸道病毒屬根據(jù)腸道病毒生物學及遺傳特征將其分為A、B、C、D共4組現(xiàn)已知的腸道病毒血清型已超過100種血管導管相關感染的定義3發(fā)病機制及病理改變病理改變EI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心、肺、腎、脾、淋巴結可表現(xiàn)為局灶性壞死及急性炎癥反應。腸道病毒侵入呼吸道及消化道，在咽部及胃腸道細胞內(nèi)定植并復制，感染后1天內(nèi)播散至局部淋巴結，3~4天后進入血液形成病毒血癥侵入繼發(fā)部位，如心肌、腦、腦膜，在這些部位復制并出現(xiàn)臨床癥狀。新生兒易發(fā)生EI且病情較重，可能與新生兒的某些臟器對病毒的易感性較年長兒高，以及新生兒的免疫應答不足以抑制病毒的復制有關，故病變廣泛而嚴重。發(fā)病機理發(fā)病機制及病理改變血管導管相關感染的定義4臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)腸道病毒偶可通過胎盤傳染胎兒孕早期宮內(nèi)EI：可致畸形，常見泌尿生殖道畸形，消化道畸形，心血管畸形(以法洛四聯(lián)癥為多見)及肺發(fā)育不良。孕中晚期EI：可導致新生兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺臟、肝臟等損傷。產(chǎn)前垂直傳播EI比水平傳播病情重，多于生后數(shù)小時內(nèi)即出現(xiàn)癥狀。母親常在產(chǎn)前幾天有病毒感染病史，如發(fā)熱、腹痛及腹瀉等。不同血清型腸道病毒侵犯的臟器有所不同，埃可病毒感染以神經(jīng)系統(tǒng)、消化道和呼吸道癥狀多見；柯薩奇B組病毒感染以心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和肝損傷為多見。潛伏期約為3~6天，但急性出血性結膜炎的潛伏期為24~72小時。臨床表現(xiàn)（一）輕癥EI多數(shù)患兒無臨床表現(xiàn)或癥狀輕微，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，但也可表現(xiàn)為低體溫。其他癥狀有納差、嗜睡、腹瀉、嘔吐、腹脹、皮膚蒼白、黃疸、肝脾大、呼吸道癥狀及呼吸暫停等。輕癥病例發(fā)熱多在2~4天內(nèi)，其他癥狀在7天左右緩解。重癥EI臨床表現(xiàn)（二）重癥EI常見的重癥EI臨床癥候群有3種1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2、心肌炎3、膿毒癥樣綜合征主要為病毒性腦膜炎，也可造成彌漫性或局灶性腦炎、腦膜腦炎或急性弛緩性脊髓炎。1歲內(nèi)嬰兒的病毒性腦膜炎超過90%由腸道病毒引起，特別是柯薩奇及?？刹《驹趦?nèi)的B組腸道病毒。中樞神經(jīng)系統(tǒng)EI臨床可無任何表現(xiàn)，或僅有非特異性低至中度發(fā)熱，但腰椎穿刺可有腦脊液常規(guī)生化改變；少數(shù)重癥腦膜炎表現(xiàn)有極度嗜睡、抽搐、偏癱、遲緩性麻痹和昏迷，可伴有心肌炎或肝炎，病死率約10%。尸檢可見大腦、小腦、橋腦、腦髓質和脊髓的血管周圍有單核細胞和多核粒細胞浸潤。存活者經(jīng)頭顱B超和磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病極期即可出現(xiàn)腦白質損傷。（二）重癥EI1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染值得注意的是：新生兒早期驚厥性疾病的鑒別診斷除考慮常見的缺氧缺血性腦病外，需注意除外EI。臨床表現(xiàn)新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)EI的診斷除依靠臨床表現(xiàn)外，主要依賴于腦脊液檢查及神經(jīng)影像學檢查。其中腦脊液腸道病毒特異PCR檢查為目前首選的方法。但是由于腦脊液腸道病毒PCR陽性率較低，因此建議同時送檢其他常見排毒部位（如咽部及消化道）的標本。新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)EI后可并發(fā)腦室周圍白質軟化或廣泛腦白質損傷，預后不一，可能發(fā)生智力、運動功能、語言和視力受損及長期癲癇發(fā)作。（二）重癥EI1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床表現(xiàn)EI所致心肌炎起病急，患兒在出現(xiàn)心臟表現(xiàn)前2~5天常有嗜睡、喂養(yǎng)困難和輕度呼吸窘迫癥狀，約1/3患兒有雙峰熱，可有呼吸窘迫、心動過速、青紫、黃疸和腹瀉等表現(xiàn)。（二）重癥EI2、心肌炎臨床表現(xiàn)體檢有體溫波動、心率快、心律失常、肝大和末梢循環(huán)不良。心電圖可表現(xiàn)室上性心動過速，ST段低平，低電壓和其他異常；超聲心動圖常顯示左室或左右心室功能不良。占重癥EI的25％，以柯薩奇病毒B組1~5型最常見。此外柯薩奇病毒B病毒心肌炎患兒常合并腦膜腦炎，稱之為腦炎-心肌炎綜合征，感染亦可累及肝臟、胰腺及腎上腺等多器官臟器。EI心肌炎患兒可很快出現(xiàn)循環(huán)衰竭，病死率一般為30％~50％，當合并其他器官受累時病死率更高。存活者可出現(xiàn)擴張型心肌病及心室動脈瘤。（二）重癥EI2、心肌炎臨床表現(xiàn)最初患兒表現(xiàn)類似細菌性膿毒癥，可出現(xiàn)發(fā)熱、喂養(yǎng)困難、腹脹、腹瀉、嘔吐、皮疹、易激惹、嗜睡、肌張力低下、驚厥和呼吸暫停。嚴重病例多為?？刹《?所致，其他類型?？刹《疽灿袌蟮溃愿闻K彌漫性壞死和暴發(fā)性肝衰竭為特征。血清總膽紅素水平明顯升高，提示肝細胞壞死嚴重，預后不良?；純嚎稍?~2天內(nèi)出現(xiàn)皮膚瘀斑和穿刺部位出血不止等凝血功能障礙表現(xiàn)，如貧血，凝血酶原時間和部分凝血活酶時間明顯延長，血清氨基轉移酶水平顯著升高。這主要是由于肝衰竭而非彌漫性血管內(nèi)凝血，最終造成皮膚、肺、胃、腸道、腎髓質和腦室自發(fā)出血，稱之為出血-肝炎綜合征，80％~100％患兒于1~3周內(nèi)死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)有大面積肝壞死和腦室、心包間隙、腎髓質和許多實質器官的間腔內(nèi)廣泛出血，炎癥常局限于肝和腎上腺，也可見于心、腦、腦膜和其他器官，存活者可發(fā)展為肝硬化和慢性肝功能不全。（二）重癥EI3、膿毒癥樣綜合征臨床表現(xiàn)占重癥EI的25％，多由?？刹《疽?，往往伴有心肌炎或全身感染表現(xiàn)。血管導管相關感染的定義5新生兒EI的早期識別及實驗室診斷新生兒EI的早期識別及實驗室診斷多數(shù)EI暴發(fā)在夏、秋季，因此在腸道病毒流行季節(jié)，如母親在圍生期有病毒感染性疾病，母親或密切接觸者（包括醫(yī)護人員）有不明原因發(fā)熱，新生兒出現(xiàn)發(fā)熱，敗血癥樣表現(xiàn)及上呼吸道、消化道、心血管系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時應高度警惕EI可能。（一）早期識別通過垂直傳播方式感染新生兒，一般在生后5天內(nèi)發(fā)病，臨床表現(xiàn)酷似新生兒敗血癥，易并發(fā)腦膜腦炎、心肌炎、肝炎、全身炎癥反應綜合征和多器官功能障礙綜合征，病死率高，并可由1例患兒迅速在住院新生兒中引起暴發(fā)流行。早期識別新生兒EI需要對此疾病有足夠的認識與警惕。仔細了解病史對新生兒EI的早期診斷非常重要。新生兒EI的早期識別及實驗室診斷（二）實驗室診斷實驗室檢查多無特異性，C反應蛋白(CRP)正?；蚵陨撸话准毎稍龈?，但不成熟中性粒細胞占中性粒細胞的比值(I／T)多≤0.16。此外患兒可出現(xiàn)心肌酶增高、膽紅素水平升高、肝功能異常、出凝血時間延長等。腦脊液白細胞可正常或輕度升高，蛋白及糖濃度正?；蜉p度異常。出現(xiàn)上述實驗室檢查異常的患兒，結合病史，應考慮病毒感染可能，特別是細菌培養(yǎng)陰性的患兒，應及時進行病毒學檢測。腸道病毒可通過留取糞便、咽拭子、腦脊液、血液或組織細胞等標本，送細胞培養(yǎng)、基因和血清學等檢查。標本收集后即冷藏直至送實驗室，如需長時間保存，建議冷凍。新生兒EI的早期識別及實驗室診斷（二）實驗室診斷逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）是目前診斷EI最常用的檢測方法，在多數(shù)醫(yī)院實驗室都能進行。與細胞培養(yǎng)相比更敏感（接近90%）、更快速，可用于血液、腦脊液、呼吸道分泌物、尿液及腸道分泌物檢測。起病初期可進行咽拭子和大便/血液雙份標本檢查，因為早期糞便或血液RT-PCR可能呈假陰性，這與新生兒吞咽羊水或陰道分泌物，或手-口傳播時病毒首先定植在咽部有關。01.快速診斷可通過腸道病毒在培養(yǎng)的細胞中產(chǎn)生特征性致細胞病變效應（cytopathiceffect，CPE）來檢測腸道病毒，但細胞培養(yǎng)因需要大量的人力且價格昂貴，目前在臨床上應用少，大部分在實驗研究中運用。02.病毒分離在起病3~4周后血液中出現(xiàn)抗體或抗體效價上升4倍以上，此時可運用血清學檢測方法。其中以微量中和試驗最可靠，能夠確定和區(qū)分腸道病毒血清型，但相對不敏感、標準化程度低、耗費人力且不適合疾病早期及急性疾病的診斷。03.血清學檢測可識別病毒的血清型，一般是通過基因組VP1編碼區(qū)進行測序。04.RNA測序血管導管相關感染的定義6治療（一）輕癥EI治療多數(shù)新生兒EI為自限性疾病，無需特殊治療，因此臨床管理以保護重要臟器功能，維持生命體征穩(wěn)定為主；注意隔離，避免交叉感染。可以考慮使用靜脈用免疫球蛋白（IVIG）和/或抗病毒藥物（如Pleconaril）進行治療。治療（一）輕癥EI治療一般用量為400~500mg/(kg·d)，療程4~5天。含有針對感染病毒血清型高效價抗體的IVIG效果最好，但臨床上很少會檢測IVIG中的抗體效價。臨床上觀察到的IVIG治療新生兒EI的效果不一，多為小樣本病例報道。一項針對67例EI導致嚴重肝炎與凝血障礙的回顧性研究結果顯示，IVIG的早期使用可以提高重癥病例的存活率。治療1、IVIGIVIG（一）輕癥EI治療目前尚無特效抗病毒藥物的文獻報道，Pleconaril為近年來研制的抗RNA病毒制劑，有防止病毒脫殼和RNA復制作用，早期應用效果好，但不能逆轉已形成的器官損傷，國內(nèi)目前尚未使用。此藥對于新生兒EI治療的有效性及安全性尚需更多資料證實。一項61例疑診EI新生兒的隨機對照試驗結果顯示7天Pleconaril治療，與安慰劑相比有降低病死率及縮短病毒清除時間的趨勢。治療2、抗病毒藥物治療抗病毒藥物治療（二）重癥EI治療在對癥治療基礎上，防治并發(fā)癥，并進行有效的器官功能支持。特別危重病例必要時需要實施持續(xù)腎替代治療與體外膜肺氧合（ECMO）治療。合理的液體管理及營養(yǎng)支持對患兒的康復至關重要。治療治療（二）重癥EI治療1、呼吸支持首選無創(chuàng)機械通氣，病情無改善或血流動力學不穩(wěn)定時應及時改為有創(chuàng)機械通氣；有創(chuàng)機械通氣的應用指征和治療方法見新生兒機械通氣常規(guī)。治療（二）重癥EI治療2、循環(huán)支持在充分液體復蘇的基礎上，改善微循環(huán)和使用血管活性藥物，必要時進行血流動力學監(jiān)測。治療（二）重癥EI治療3、抗菌藥物確診EI且無同時合并細菌感染有效證據(jù)的患兒應及時停用抗生素，特別需要避免長時間使用廣譜抗菌藥物。治療（二）重癥EI治療4、糖皮質激素根據(jù)新生兒全身炎癥反應程度、呼吸困難程度、是否合并急性呼吸窘迫綜合征等情況，重癥病例可短期3~5天使用糖皮質激素，建議地塞米松劑量不超過0.5~1.0mg/(kg·d)。治療（二）重癥EI治療5、抗凝治療肝功能受損出現(xiàn)凝血障礙時積極予血小板、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原等，同時可輔以維生素K。治療（二）重癥EI治療6、血液凈化治療血漿置換及持續(xù)性腎臟替代治療在危重患兒救治中都有使用，能清除炎癥因子，阻斷細胞因子風暴，從而減輕炎癥反應對機體的損傷，可用于重型EI新生兒細胞因子風暴早中期的救治。治療（二）重癥EI治療7、ECMO新生兒嚴重EI導致心肌炎可迅速發(fā)展為心力衰竭，傳統(tǒng)支持治療效果差，病死率高，有必要采用ECMO支持治療。有報道ECMO支持后存活率為30%~35%。ECMO的應用指征和治療方法見新生兒呼吸衰竭體外膜肺氧合支持專家共識。上述治療在新生兒EI救治中的有效性資料尚不完善，臨床醫(yī)師應在使用前仔細評估治療的風險與益處。血管導管相關感染的定義7新生兒腸道病毒感染的防控（一）早發(fā)現(xiàn)，早治療，控制傳染源新生兒腸道病毒感染的防控出現(xiàn)發(fā)熱、拒奶、精神差、皮疹的患兒，尤其在腸道病毒高峰期，需警惕是否有EI。對已確診感染的患兒和醫(yī)護人員應及時隔離，積極治療。（二）有效切斷傳播途徑新生兒腸道病毒感染的防控新生兒母親出現(xiàn)EI癥狀者，對疑診或確診EI患兒最好做到單獨房間隔離，流行期間應隔離2周。工作人員在接觸患兒前需穿戴好口罩、帽子、手套及隔離衣，嚴格執(zhí)行手衛(wèi)生。同時應加強對環(huán)境和物品的消毒，可選擇含氯消毒劑，75%乙醇對腸道病毒無效。（二）有效切斷傳播途徑病毒名稱消毒劑接觸時間病毒失活率?？刹《居行?.48~0.52g/L的消毒劑1.8min99%柯薩奇病毒A組含有效氯0.46~0.49g/L的消毒劑0.3min99%柯薩奇病毒B組含有效氯0.48~0.50g/L的消毒劑4.5min99%新生兒腸道病毒感染的防控（二）有效切斷傳播途徑由于EI患兒糞便排毒時間較長，對其排泄物用一次性吸水材料（如紗布、抹布等）沾取含有效氯5000~10000mg/L的消毒劑完全覆蓋污染物，小心清除干凈。清除過程中避免接觸污染物，清理的污染物按醫(yī)療廢物集中處置，或用含有效氯5000mg/L消毒溶液浸泡消毒30min后處理。清潔中使用的拖把、抹布等工具，盛放污染物的容器都必須用含有效氯5000mg/L消毒溶液浸泡消毒30min后徹底沖洗，才可再次使用。廁所、衛(wèi)生間的拖把應專用。新生兒腸道病毒感染的防控新生兒腸道病毒感染的