鎳的致癌機制課件

鎳致癌機制鎳的致癌機制鎳是人類在生產(chǎn)和生活中廣泛接觸的一種金屬。常接觸鎳的職業(yè)包括：鎳的冶煉、提純、電鍍、制造不銹鋼以及生產(chǎn)鎳鉻電池等。有流行病學資料顯示，職業(yè)與鎳相關的人群，肺癌發(fā)病率較高，但其致癌機制目前尚不清楚。鎳的致癌機制鎳致癌的幾種機制鎳引起的表觀遺傳變異鎳誘導活性氧的產(chǎn)生鎳誘導的信號傳導通路鎳對腫瘤相關調(diào)控因子的影響鎳的致癌機制表觀遺傳的概念表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變。這種改變是細胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其它可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，即基因型未發(fā)生變化而表型卻發(fā)生了改變，且這種改變在發(fā)育和細胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。鎳的致癌機制甲基化的三個層面DNA修飾蛋白質(zhì)修飾非編碼RNA的調(diào)控鎳的致癌機制表觀遺傳的調(diào)控機制組蛋白修飾染色質(zhì)重塑DNA甲基化鎳的致癌機制

組蛋白修飾的主要途徑：

影響核小體中組蛋白與DNA雙鏈的親和性，使核小體變成開放式的疏松結(jié)構，促進基因轉(zhuǎn)錄過程。影響其他轉(zhuǎn)錄因子與結(jié)構基因啟動子的親和性而發(fā)揮基因調(diào)控作用。鎳的致癌機制

組蛋白尾部修飾方式：乙酰化(與基因轉(zhuǎn)錄激活密切相關)甲基化(不同位點由不同的酶所負責，其生物學作用也不盡相同)磷酸化(與有絲分裂、減數(shù)分裂、細胞凋亡、DNA損傷等過程中的染色質(zhì)凝集有關)泛素化(大約有50％的活躍基因序列處于泛素化的核小體中)。鎳的致癌機制

染色質(zhì)重塑的后果染色質(zhì)緊密的超螺旋結(jié)構限制了轉(zhuǎn)錄因子對

DNA的接近與結(jié)合，從而抑制了真核細胞基因的轉(zhuǎn)錄過程。鎳的致癌機制DNA甲基化DNA的一種天然修飾方式，是哺乳動物細胞貯存表觀遺傳學信息的主要形式。DNA甲基化是一種酶活動過程，是一類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferases，DNMTs)的催化反應。鎳的致癌機制

甲基化的途徑1)被動途徑:由于核因子NF粘附甲基化的DNA,使粘附點附近的DNA不能被完全甲基化,從而阻斷DNMT1的作用

2)主動途徑:是由去甲基酶的作用,將甲基基團移去的過程。鎳的致癌機制CpG島甲基化人類基因的1／3由散在的重復DNA片段組成，這些DNA片段中又有許多CpG二核苷酸聚集，稱為CpG島。鎳的致癌機制

組蛋白去乙酰化酶組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(HMT)ATP依賴的染色質(zhì)重塑酶染色質(zhì)結(jié)構和活性鎳的致癌機制鎳引起的表觀遺傳變異通過全面的和靶向的DNA甲基化的干擾重塑編碼基因調(diào)控區(qū)蛋白的結(jié)構導致眾多抑癌基因表達沉默從而實現(xiàn)致癌效應組蛋白H2A、H2B、H3、H4乙酰化的消失和組蛋白H2A、H2B泛素化水平的提高鎳的致癌機制

例如：沉默基因發(fā)生DNA的高水平甲基化和組氨酸殘基乙酰化水平降低表明了甲基化對基因表達調(diào)節(jié)作用鎳通過切掉染色體組蛋白H2A碳端的特定模體誘導惡性變，并且利用蛋白印跡法檢測到二價鎳孵育細胞中發(fā)生異染色質(zhì)組蛋白H2B末端剪切及特定殘基的去氨基化和氧化，導致相關基因表達異常而引起惡性變新的研究以熒光指示的方法證實鎳誘導的癌細胞系中，發(fā)生染色體組蛋白H2A、H2B、H3、H4乙?；南Ш徒M蛋白H2A、H2B泛素化水平提高鎳的致癌機制小提醒DNA甲基化的后果：主要是使包裹DNA的染色質(zhì)模板致密度發(fā)生改變（即產(chǎn)生異染色質(zhì)），也就是說此種致密狀態(tài)阻止了細胞轉(zhuǎn)錄過程，因此使基因表達關閉。鎳的致癌機制染色質(zhì)致密狀態(tài)的四種酶：染色質(zhì)重塑(Chromatinremodeling)酶利用ATP水解產(chǎn)生的能量重建染色質(zhì)結(jié)構組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HATs)催化組蛋白H3、H4中賴氨酸的乙?；M蛋白去乙?；笇M蛋白的蛋白成分中賴氨酸殘基進行去乙?；痭與前一種酶一起維持一種動態(tài)平衡狀態(tài)；組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)使組蛋白的賴氨酸和精氨