第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)幻燈片

2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250891第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250892Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250893第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第二章DrugTransport2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250894一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508951．簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250896酸性藥

(Acidicdrug):

HA

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250897某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250898腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過2.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508993．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性2藥物代謝動(dòng)力學(xué)25089104．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead順濃度梯度，不耗能Endof2ndsession

2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508911

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二章2藥物代謝動(dòng)力學(xué)25089121．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508913

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積

通透系數(shù)厚度2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508914代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508915(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋過濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過2藥物代謝動(dòng)力學(xué)25089162藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508917(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。2藥物代謝動(dòng)力學(xué)25089182.分布

(Distribution)藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508919脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合Factorsmodulatingdrugdistribution:2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508920血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性(Nonspecific&competitive）D＋PDP2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508921A藥：90%B藥：90%80%＋競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508922大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508923胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性

脂溶度、分子大小是主要影響因素(

MW600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）2藥物代謝動(dòng)力學(xué)25089243.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508925

I期反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508926代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無活性活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508927藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等光面肌漿網(wǎng)增生導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)酶的代謝途徑2藥物代謝動(dòng)力學(xué)25089284.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508929主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508930Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動(dòng)分泌重吸收2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508931LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508932第三節(jié)房室模型CompartmentModel第二章2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508933房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508934一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過程有較明顯快慢之分2藥物代謝動(dòng)力學(xué)25089351112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508936PlasmaLevel一房室和二房室模型Time2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508937第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)EliminationKinetics第二章2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508938

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508939時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508940一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正比2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250894112481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508942二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508943消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508944

第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第二章2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508945時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508946hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ng

h/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508947梯形面積法求AUC0

t2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508948二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508949穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508950時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.594972藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508951

第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics第二章2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508952一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值2藥物代謝動(dòng)力學(xué)250895312481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508954零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

T1/2=

0.5

C0/k2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508955二、清除率(Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計(jì)算公式：CL=D/AUC2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508956三、表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508957血漿3L細(xì)胞間液11L細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）62藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508958意義：

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C2藥物代謝動(dòng)力學(xué)2508959

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度(1)吸收相對(duì)量：

絕對(duì)生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=

100%

AUC血管外AUC靜注2藥物代謝動(dòng)力