磺胺類藥物及抗菌增效劑課件

第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1在磺胺類藥物問世之前，西醫(yī)對于細(xì)菌感染性疾病治療，都因無特效藥而感到非常棘手?；前匪幍南闰?qū)百浪多息是第一個用于臨床的抗菌藥(1932)。在磺胺類藥物問世之前，西醫(yī)對于細(xì)菌感染性疾病治療，都2磺胺類藥物及抗菌增效劑課件3百浪多息是于1932年被杜馬克發(fā)現(xiàn)的，為克服它水溶性小的缺點，又合成了可溶性百浪多息

百浪多息

可溶性百浪多息百浪多息是于1932年被杜馬克發(fā)現(xiàn)的，為克服它水溶性4尋找抗菌的藥效基團(tuán)

但是后來發(fā)現(xiàn)無論是百浪多息還是可溶性百浪多息在體外均無效，只有在動物體內(nèi)才有效，這說明（可溶性）百浪多息里面一定是分解出某個藥效基團(tuán)而發(fā)揮抗菌作用。尋找抗菌的藥效基團(tuán)但是后來發(fā)現(xiàn)無論是百浪多息還是5尋找抗菌的藥效基團(tuán)初步認(rèn)定：曾以為百浪多息中的偶氮基團(tuán)是藥效基團(tuán)，所以法國巴斯特研究所合成了一系列的偶氮化合物，但結(jié)果表明——是那些含有磺酰胺基的染料有著抗菌作用，因此初步認(rèn)定磺酰胺基團(tuán)是藥效基團(tuán)。（其實是對氨基苯磺酰胺基團(tuán)）尋找抗菌的藥效基團(tuán)初步認(rèn)定：曾以為百浪多息中的偶氮基團(tuán)是藥效6尋找抗菌的藥效基團(tuán)加以明確：隨后從服用（可溶性）百浪多息的病人尿中分離出對乙酰氨基苯磺酰胺，由于乙?；求w內(nèi)代謝的常見反應(yīng)，因此推斷代謝前的產(chǎn)物是對氨基苯磺酰胺，它正是含有磺酰胺基。尋找抗菌的藥效基團(tuán)加以明確：隨后從服用（可溶性）百浪多息的病7發(fā)現(xiàn)-磺胺驗證：于是合成對氨基苯磺酰胺進(jìn)行藥效實驗，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)外均有抗菌活性，這證明對氨基苯磺酰胺正是發(fā)揮抗菌活性的藥效基團(tuán)。對氨基苯磺酰胺簡稱為磺胺。發(fā)現(xiàn)-磺胺驗證：于是合成對氨基苯磺酰胺進(jìn)行藥效實驗，發(fā)現(xiàn)其體8

其時磺胺早在1908年就被合成，當(dāng)時僅作為合成一種偶氮染料的中間體，并未得到重視。其時磺胺早在1908年就被合成，當(dāng)時僅作為合成一種9磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系

磺胺即為藥效基團(tuán)，苯環(huán)上的游離氨基（或潛在的游離氨基）、苯環(huán)以及游離氨基對位的磺酰胺基不可改變，其中磺酰胺基上氨基的氫原子被單取代活性增強，以雜環(huán)取代更佳。雙取代活性消失。磺胺磺胺嘧啶磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系磺胺即為藥效基團(tuán)，苯環(huán)上的游10磺胺類藥物的飛速發(fā)展

自從發(fā)現(xiàn)磺胺是抗菌的藥效基團(tuán)后，至1946年已共合成了5500余種磺胺的衍生物，其中有20余種在臨床上使用：如磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等等，并在這段時間里明確了磺胺的作用機(jī)制磺胺類藥物的飛速發(fā)展自從發(fā)現(xiàn)磺胺是抗菌的藥效基團(tuán)后，11磺胺的作用機(jī)制

對氨基苯甲酸磺胺磺胺的作用機(jī)制對氨基苯甲酸磺胺12蛋白質(zhì)與核酸的合成需要一種重要的輔酶參與——四氫葉酸，四氫葉酸是由二氫葉酸還原而來。哺乳動物可從食物中直接攝取葉酸從而還原成二氫葉酸細(xì)菌的二氫葉酸是必須靠自身合成的磺胺的作用機(jī)制蛋白質(zhì)與核酸的合成需要一種重要的輔酶參與——四氫葉酸，四氫葉13

對氨基苯甲酸與二氫蝶啶焦磷酸酯在二氫葉酸合成酶的催化下，首先合成二氫蝶啶對氨基苯甲酸，然后二氫蝶啶對氨基苯甲酸再與谷氨酸生成二氫葉酸

細(xì)菌中二氫葉酸的合成細(xì)菌中二氫葉酸的合成14

磺胺能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，從而磺胺與二氫蝶啶焦磷酸酯合成“偽生物大分子”（二氫蝶啶對胺基苯磺酰胺）,從而抑制二氫葉酸合成酶（消耗體內(nèi)的二氫葉酸合成酶），導(dǎo)致細(xì)菌二氫葉酸合成受阻（致死合成）。

伍德菲爾德學(xué)說（磺胺類作用機(jī)制）磺胺能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，從而磺胺與15磺胺類藥物及抗菌增效劑課件16產(chǎn)生競爭性拮抗的條件

由于分子大小和電荷分布極為相似的緣故，磺胺能和對氨基苯甲酸產(chǎn)生競爭性拮抗對氨基苯甲酸磺胺產(chǎn)生競爭性拮抗的條件由于分子大小和電荷分布極為相似的17代謝拮抗理論

利用生物電子等排原理設(shè)計的與生物體內(nèi)基本代謝物（底物）的結(jié)構(gòu)相似的化合物，其與底物競爭性與酶結(jié)合，在酶的作用下與第三種物質(zhì)形成偽生物大分子，使酶耗竭,從而影響細(xì)胞的正常生長和代謝。代謝拮抗理論利用生物電子等排原理設(shè)計的與生物體內(nèi)18代謝拮抗理論的闡明，開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑，對藥物化學(xué)的發(fā)展起到了重要的作用，廣泛應(yīng)用于抗菌、抗病毒、及抗癌藥等藥物設(shè)計中。代謝拮抗理論的闡明，開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑，19

人體和細(xì)菌同樣，在生長過程中都需要二氫葉酸，但人體可以從食物中攝取葉酸，并在體內(nèi)葉酸還原酶的作用下生成二氫葉酸；而微生物只能靠自身在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，磺胺類藥物作用機(jī)制是抑制二氫葉酸合成酶。對已經(jīng)合成的二氫葉酸無效。所以磺胺類藥物不影響人體的二氫葉酸，屬于廣譜抗菌藥。為何磺胺類藥物不影響人體的二氫葉酸人體和細(xì)菌同樣，在生長過程中都需要二氫葉酸，但人體可20磺胺嘧啶SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶SulfadiazineN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺21

理化性質(zhì)

——酸堿性酸、堿中可溶解磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出沉淀，故酸性弱于碳酸理化性質(zhì)

22臨床應(yīng)用由于磺胺嘧啶在腦脊液中濃度較高，對預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用，使其在臨床上占有一席之地，至今仍作為治療流行性腦膜炎的一線藥物使用。臨床應(yīng)用由于磺胺嘧啶在腦脊液中濃度較高，對預(yù)防和治療流行性腦23磺胺嘧啶鹽類磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅

具有收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染磺胺嘧啶鹽類磺胺嘧啶銀24磺胺類藥物的體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝為無活性的乙?；铮?位氨基被乙?；笫タ咕钚裕?。也可與葡萄糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙?；?、葡萄糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄?；前奉愃幬锏捏w內(nèi)代謝主要在肝臟代謝為無活性的乙?；铮?位氨25磺胺類藥物的毒副作用1泌尿道損害

在堿性尿液中溶解度高，易在酸性尿中析出結(jié)晶（乙?；铮?，引起結(jié)晶尿，嚴(yán)重者發(fā)生血尿、尿少及尿閉等癥狀。預(yù)防措施：①多飲水；②加服NaHCO3

磺胺類藥物的毒副作用1泌尿道損害262過敏反應(yīng)：外用易發(fā)生藥疹和皮疹、皮炎3血液系統(tǒng)反應(yīng)：長期應(yīng)用抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死，故用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)。4神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：少數(shù)人出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力等癥狀。2過敏反應(yīng)：外用易發(fā)生藥疹和皮疹、皮炎27磺胺類藥物的耐藥性細(xì)菌細(xì)胞壁膜對磺胺類藥物的通透性降低。二氫葉酸合成酶(PBPs)結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌產(chǎn)生變異可直接利用外源性葉酸?；前奉愃幬镆桩a(chǎn)生耐藥性，其中以金葡菌最易耐藥。各種磺胺藥之間有交叉耐藥性。與抗菌增效劑合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生?；前奉愃幬锏哪退幮约?xì)菌細(xì)胞壁膜對磺胺類藥物的通透性降低。28隨著早期抗生素和早期磺胺類藥物的耐藥性、毒副作用的顯現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物的同時，人們重新致力于磺胺類等合成抗菌藥物的研究，研發(fā)出了新型磺胺類藥物（復(fù)方），于1962年研制出磺胺甲惡唑（新諾明）（SMZ），并與抗菌增效劑合用，稱為復(fù)方新諾明，有效減少了磺胺類藥物的耐藥性。隨著早期抗生素和早期磺胺類藥物的耐藥性、毒副作用的顯現(xiàn)，在發(fā)29磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑30近年，由于新型抗生素和喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展，磺胺類藥物的毒副作用成為突出問題，使臨床應(yīng)用受到明顯限制。目前磺胺類只有療效突出的藥物仍用于細(xì)菌感染，如磺胺嘧啶，磺胺甲惡唑，并與抗菌增效劑制成復(fù)方使用。目前，具有磺酰胺結(jié)構(gòu)的降糖藥和利尿藥已作為磺胺類藥物的主要用途。但由于磺胺類藥物的出現(xiàn)創(chuàng)造了代謝拮抗理論,這類藥物在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有重大意義。近年，由于新型抗生素和喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展，磺胺類藥物的毒31抗菌增效劑

本身具有抗菌作用，并且與其它抗菌藥在一起使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個藥物分別給藥的作用之和，并有效降低了單獨使用的耐藥性。抗菌增效劑本身具有抗菌作用，并且與其它抗菌藥在32

發(fā)現(xiàn)5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物它們對二氫葉酸還原酶具有抑制作用廣譜抗菌藥美替普林溴莫普林甲氧芐啶發(fā)現(xiàn)美替普林溴莫普林甲氧芐啶33作用機(jī)制選擇性地抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶的形成，從而影響微生物核酸的合成，使其生長繁殖受到抑制作用機(jī)制選擇性地抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸34酶酶35為何抗菌增效劑對人體毒性很??？在于甲氧芐啶對二氫葉酸還原酶的親和力的差異，它對哺乳動物的二氫葉酸還原酶的親合力是對微生物的1/10000至1/60000，所以它對哺乳動物的毒性很小。為何抗菌增效劑對人體毒性很??？在于甲氧芐啶對二氫葉酸還原酶的36磺胺類與抗菌增效劑聯(lián)用的增效機(jī)制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，不僅使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍而且聯(lián)用使復(fù)方對細(xì)菌的耐藥性降低磺胺類與抗菌增效劑聯(lián)用的增效機(jī)制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝37抗菌增效劑除了與磺胺類藥物合用外，還可增強多種抗生素的抗菌作用?？咕鲂┏伺c磺胺類藥物合用外，還可增強多種抗生素的抗菌作38甲氧芐啶TMP5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]-2，4-嘧啶二胺甲氧芐啶TMP5-[（3，4，5-三甲氧基苯39復(fù)方新諾明甲氧芐啶+磺胺甲噁唑(5:1)：治療泌尿道感染、呼吸道感染、傷寒，療效與氨芐西林相當(dāng)

磺胺甲噁唑復(fù)方新諾明甲氧芐啶+磺胺甲噁唑(5:1)：治療泌尿道感染、呼40其它抗菌增效劑

美替普林

溴莫普林四氧普林其它抗菌增效劑美替普林溴莫普林四41要點最早發(fā)現(xiàn)的磺胺類藥物：百浪多息磺胺嘧啶的臨床用途磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑的結(jié)構(gòu)式磺胺類藥物的作用機(jī)制：抑制二氫葉酸合成酶代謝拮抗理論（磺胺類藥物作用機(jī)制的研究對藥物化學(xué)發(fā)展的貢獻(xiàn)）要點最早發(fā)現(xiàn)的磺胺類藥物：百浪多息42磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系甲氧芐啶的化學(xué)名及結(jié)構(gòu)式、作用機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶磺胺類藥物與抗菌增效劑的作用原理（增效機(jī)制）復(fù)方新諾明由哪兩種藥物組成（磺胺甲惡唑+甲氧芐啶）磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系43磺胺嘧啶的臨床應(yīng)用由于磺胺嘧啶在腦脊液中濃度較高，對預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用，使其在臨床上占有一席之地，至今仍作為治療流行性腦膜炎的一線藥物使用?；前粪奏さ呐R床應(yīng)用由于磺胺嘧啶在腦脊液中濃度較高，對預(yù)防和治44磺胺嘧啶SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶SulfadiazineN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺45磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑46

磺胺能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，磺胺與二氫蝶啶焦磷酸酯合成“偽生物大分子”（二氫蝶啶對胺基苯磺胺）,從而抑制二氫葉酸合成酶（消耗體內(nèi)的二氫葉酸合成酶），導(dǎo)致細(xì)菌二氫葉酸合成受阻。

伍德菲爾德學(xué)說（磺胺類作用機(jī)制）磺胺能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，磺胺與二氫47代謝拮抗理論

利用生物電子等排原理設(shè)計的與生物體內(nèi)基本代謝物（底物）的結(jié)構(gòu)相似的化合物，其與底物競爭性與酶結(jié)合，在酶的作用下與第三種物質(zhì)形成偽生物大分子，使酶耗竭,從而影響細(xì)胞的正常生長和代謝。代謝拮抗理論利用生物電子等排原理設(shè)計的與生物體內(nèi)48磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系

磺胺即為藥效基團(tuán)，苯環(huán)上的游離氨基（或潛在的游離氨基）、苯環(huán)以及游離氨基對位的磺酰胺基不可改變，其中磺酰胺基上氨基的氫原子被單取代活性增強，以雜環(huán)取代更佳。雙取代活性消失。磺胺磺胺嘧啶磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系磺胺即為藥效基團(tuán)，苯環(huán)上的游49甲氧芐啶TMP5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]-2，4-嘧啶二胺甲氧芐啶TMP5-[（3，4，5-三甲氧基苯50甲氧芐啶的作用機(jī)制選擇性地抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶的形成，從而影響微生物核酸的合成，使其生長繁殖受到抑制甲氧芐啶的作用機(jī)制選擇性地抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原51磺胺類與抗菌增效劑聯(lián)用的增效機(jī)制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，不僅使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍而且聯(lián)用使復(fù)方對細(xì)菌的耐藥性降低磺胺類與抗菌增效劑聯(lián)用的增效機(jī)制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝52第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑53在磺胺類藥物問世之前，西醫(yī)對于細(xì)菌感染性疾病治療，都因無特效藥而感到非常棘手?；前匪幍南闰?qū)百浪多息是第一個用于臨床的抗菌藥(1932)。在磺胺類藥物問世之前，西醫(yī)對于細(xì)菌感染性疾病治療，都54磺胺類藥物及抗菌增效劑課件55百浪多息是于1932年被杜馬克發(fā)現(xiàn)的，為克服它水溶性小的缺點，又合成了可溶性百浪多息

百浪多息

可溶性百浪多息百浪多息是于1932年被杜馬克發(fā)現(xiàn)的，為克服它水溶性56尋找抗菌的藥效基團(tuán)

但是后來發(fā)現(xiàn)無論是百浪多息還是可溶性百浪多息在體外均無效，只有在動物體內(nèi)才有效，這說明（可溶性）百浪多息里面一定是分解出某個藥效基團(tuán)而發(fā)揮抗菌作用。尋找抗菌的藥效基團(tuán)但是后來發(fā)現(xiàn)無論是百浪多息還是57尋找抗菌的藥效基團(tuán)初步認(rèn)定：曾以為百浪多息中的偶氮基團(tuán)是藥效基團(tuán)，所以法國巴斯特研究所合成了一系列的偶氮化合物，但結(jié)果表明——是那些含有磺酰胺基的染料有著抗菌作用，因此初步認(rèn)定磺酰胺基團(tuán)是藥效基團(tuán)。（其實是對氨基苯磺酰胺基團(tuán)）尋找抗菌的藥效基團(tuán)初步認(rèn)定：曾以為百浪多息中的偶氮基團(tuán)是藥效58尋找抗菌的藥效基團(tuán)加以明確：隨后從服用（可溶性）百浪多息的病人尿中分離出對乙酰氨基苯磺酰胺，由于乙酰化是體內(nèi)代謝的常見反應(yīng)，因此推斷代謝前的產(chǎn)物是對氨基苯磺酰胺，它正是含有磺酰胺基。尋找抗菌的藥效基團(tuán)加以明確：隨后從服用（可溶性）百浪多息的病59發(fā)現(xiàn)-磺胺驗證：于是合成對氨基苯磺酰胺進(jìn)行藥效實驗，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)外均有抗菌活性，這證明對氨基苯磺酰胺正是發(fā)揮抗菌活性的藥效基團(tuán)。對氨基苯磺酰胺簡稱為磺胺。發(fā)現(xiàn)-磺胺驗證：于是合成對氨基苯磺酰胺進(jìn)行藥效實驗，發(fā)現(xiàn)其體60

其時磺胺早在1908年就被合成，當(dāng)時僅作為合成一種偶氮染料的中間體，并未得到重視。其時磺胺早在1908年就被合成，當(dāng)時僅作為合成一種61磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系

磺胺即為藥效基團(tuán)，苯環(huán)上的游離氨基（或潛在的游離氨基）、苯環(huán)以及游離氨基對位的磺酰胺基不可改變，其中磺酰胺基上氨基的氫原子被單取代活性增強，以雜環(huán)取代更佳。雙取代活性消失?；前坊前粪奏せ前奉愃幬锏臉?gòu)效關(guān)系磺胺即為藥效基團(tuán)，苯環(huán)上的游62磺胺類藥物的飛速發(fā)展

自從發(fā)現(xiàn)磺胺是抗菌的藥效基團(tuán)后，至1946年已共合成了5500余種磺胺的衍生物，其中有20余種在臨床上使用：如磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等等，并在這段時間里明確了磺胺的作用機(jī)制磺胺類藥物的飛速發(fā)展自從發(fā)現(xiàn)磺胺是抗菌的藥效基團(tuán)后，63磺胺的作用機(jī)制

對氨基苯甲酸磺胺磺胺的作用機(jī)制對氨基苯甲酸磺胺64蛋白質(zhì)與核酸的合成需要一種重要的輔酶參與——四氫葉酸，四氫葉酸是由二氫葉酸還原而來。哺乳動物可從食物中直接攝取葉酸從而還原成二氫葉酸細(xì)菌的二氫葉酸是必須靠自身合成的磺胺的作用機(jī)制蛋白質(zhì)與核酸的合成需要一種重要的輔酶參與——四氫葉酸，四氫葉65

對氨基苯甲酸與二氫蝶啶焦磷酸酯在二氫葉酸合成酶的催化下，首先合成二氫蝶啶對氨基苯甲酸，然后二氫蝶啶對氨基苯甲酸再與谷氨酸生成二氫葉酸

細(xì)菌中二氫葉酸的合成細(xì)菌中二氫葉酸的合成66

磺胺能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，從而磺胺與二氫蝶啶焦磷酸酯合成“偽生物大分子”（二氫蝶啶對胺基苯磺酰胺）,從而抑制二氫葉酸合成酶（消耗體內(nèi)的二氫葉酸合成酶），導(dǎo)致細(xì)菌二氫葉酸合成受阻（致死合成）。

伍德菲爾德學(xué)說（磺胺類作用機(jī)制）磺胺能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，從而磺胺與67磺胺類藥物及抗菌增效劑課件68產(chǎn)生競爭性拮抗的條件

由于分子大小和電荷分布極為相似的緣故，磺胺能和對氨基苯甲酸產(chǎn)生競爭性拮抗對氨基苯甲酸磺胺產(chǎn)生競爭性拮抗的條件由于分子大小和電荷分布極為相似的69代謝拮抗理論

利用生物電子等排原理設(shè)計的與生物體內(nèi)基本代謝物（底物）的結(jié)構(gòu)相似的化合物，其與底物競爭性與酶結(jié)合，在酶的作用下與第三種物質(zhì)形成偽生物大分子，使酶耗竭,從而影響細(xì)胞的正常生長和代謝。代謝拮抗理論利用生物電子等排原理設(shè)計的與生物體內(nèi)70代謝拮抗理論的闡明，開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑，對藥物化學(xué)的發(fā)展起到了重要的作用，廣泛應(yīng)用于抗菌、抗病毒、及抗癌藥等藥物設(shè)計中。代謝拮抗理論的闡明，開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑，71

人體和細(xì)菌同樣，在生長過程中都需要二氫葉酸，但人體可以從食物中攝取葉酸，并在體內(nèi)葉酸還原酶的作用下生成二氫葉酸；而微生物只能靠自身在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，磺胺類藥物作用機(jī)制是抑制二氫葉酸合成酶。對已經(jīng)合成的二氫葉酸無效。所以磺胺類藥物不影響人體的二氫葉酸，屬于廣譜抗菌藥。為何磺胺類藥物不影響人體的二氫葉酸人體和細(xì)菌同樣，在生長過程中都需要二氫葉酸，但人體可72磺胺嘧啶SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶SulfadiazineN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺73

理化性質(zhì)

——酸堿性酸、堿中可溶解磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出沉淀，故酸性弱于碳酸理化性質(zhì)

74臨床應(yīng)用由于磺胺嘧啶在腦脊液中濃度較高，對預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用，使其在臨床上占有一席之地，至今仍作為治療流行性腦膜炎的一線藥物使用。臨床應(yīng)用由于磺胺嘧啶在腦脊液中濃度較高，對預(yù)防和治療流行性腦75磺胺嘧啶鹽類磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅

具有收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染磺胺嘧啶鹽類磺胺嘧啶銀76磺胺類藥物的體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝為無活性的乙?；铮?位氨基被乙?；笫タ咕钚裕?。也可與葡萄糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙?；铩⑵咸烟侨┧峤Y(jié)合物三種形式排泄?；前奉愃幬锏捏w內(nèi)代謝主要在肝臟代謝為無活性的乙酰化物（4位氨77磺胺類藥物的毒副作用1泌尿道損害

在堿性尿液中溶解度高，易在酸性尿中析出結(jié)晶（乙?；铮?，引起結(jié)晶尿，嚴(yán)重者發(fā)生血尿、尿少及尿閉等癥狀。預(yù)防措施：①多飲水；②加服NaHCO3

磺胺類藥物的毒副作用1泌尿道損害782過敏反應(yīng)：外用易發(fā)生藥疹和皮疹、皮炎3血液系統(tǒng)反應(yīng)：長期應(yīng)用抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死，故用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)。4神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：少數(shù)人出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力等癥狀。2過敏反應(yīng)：外用易發(fā)生藥疹和皮疹、皮炎79磺胺類藥物的耐藥性細(xì)菌細(xì)胞壁膜對磺胺類藥物的通透性降低。二氫葉酸合成酶(PBPs)結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌產(chǎn)生變異可直接利用外源性葉酸?；前奉愃幬镆桩a(chǎn)生耐藥性，其中以金葡菌最易耐藥。各種磺胺藥之間有交叉耐藥性。與抗菌增效劑合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。磺胺類藥物的耐藥性細(xì)菌細(xì)胞壁膜對磺胺類藥物的通透性降低。80隨著早期抗生素和早期磺胺類藥物的耐藥性、毒副作用的顯現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物的同時，人們重新致力于磺胺類等合成抗菌藥物的研究，研發(fā)出了新型磺胺類藥物（復(fù)方），于1962年研制出磺胺甲惡唑（新諾明）（SMZ），并與抗菌增效劑合用，稱為復(fù)方新諾明，有效減少了磺胺類藥物的耐藥性。隨著早期抗生素和早期磺胺類藥物的耐藥性、毒副作用的顯現(xiàn)，在發(fā)81磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑82近年，由于新型抗生素和喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展，磺胺類藥物的毒副作用成為突出問題，使臨床應(yīng)用受到明顯限制。目前磺胺類只有療效突出的藥物仍用于細(xì)菌感染，如磺胺嘧啶，磺胺甲惡唑，并與抗菌增效劑制成復(fù)方使用。目前，具有磺酰胺結(jié)構(gòu)的降糖藥和利尿藥已作為磺胺類藥物的主要用途。但由于磺胺類藥物的出現(xiàn)創(chuàng)造了代謝拮抗理論,這類藥物在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有重大意義。近年，由于新型抗生素和喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展，磺胺類藥物的毒83抗菌增效劑

本身具有抗菌作用，并且與其它抗菌藥在一起使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個藥物分別給藥的作用之和，并有效降低了單獨使用的耐藥性?？咕鲂┍旧砭哂锌咕饔茫⑶遗c其它抗菌藥在84

發(fā)現(xiàn)5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物它們對二氫葉酸還原酶具有抑制作用廣譜抗菌藥美替普林溴莫普林甲氧芐啶發(fā)現(xiàn)美替普林溴莫普林甲氧芐啶85作用機(jī)制選擇性地抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶的形成，從而影響微生物核酸的合成，使其生長繁殖受到抑制作用機(jī)制選擇性地抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸86酶酶87為何抗菌增效劑對人體毒性很??？在于甲氧芐啶對二氫葉酸還原酶的親和力的差異，它對哺乳動物的二氫葉酸還原酶的親合力是對微生物的1/10000至1/60000，所以它對哺乳動物的毒性很小。為何抗菌增效劑對人體毒性很?。吭谟诩籽跗S啶對二氫葉酸還原酶的88磺胺類與抗菌增效劑聯(lián)用的增效機(jī)制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，不僅使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍而且聯(lián)用使復(fù)方對細(xì)菌的耐藥性降低磺胺類與抗菌增效劑聯(lián)用的增效機(jī)制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝89抗菌增效劑除了與磺胺類藥物合用外，還可增強多種抗生素的抗菌作用?？咕鲂┏伺c磺胺類藥物合用外，還可增強多種抗生素的抗菌作90甲氧芐啶TMP5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]-2，4-嘧啶二胺甲氧芐啶TMP5-[（3，4，5-三甲氧基苯91復(fù)方新諾明甲氧芐啶+磺胺甲噁唑(5:1)：治療泌尿道感染、呼吸道感染、傷寒，療效與氨芐西林相當(dāng)

磺胺甲噁唑復(fù)方新諾明甲氧芐啶+磺胺甲噁唑(5:1)：治療泌尿道感染、呼92其它抗菌增效劑

美替普林

溴莫普林四氧普林其它抗菌增效劑美替普林溴莫普林四93要點最早發(fā)現(xiàn)的磺胺類藥物：百浪多息磺胺嘧啶的臨床用途磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑的結(jié)構(gòu)式磺胺類藥物的作用機(jī)