新藥全球同步研發(fā)中基于多區(qū)域臨床試驗數據進行獲益風險評估的指導原則（征求意見稿）

進行獲益風險評估的指導原則(征求意見稿) 2（一）內在和外在因素 2（二）早期臨床研究的策略 5（三）區(qū)域間樣本量分配 8（四）合并策略 9（五）區(qū)域間療效一致性評價 9（一）治療背景 （二）獲益評估 4.其他需要關注的預設亞組分析 （三）風險評估和風險管理 （四）獲益-風險評估及結論 2.區(qū)域間發(fā)現獲益/風險不一致后的結構 135多區(qū)域臨床試驗（MRCT）指的是在多個區(qū)域基于同一6研究方案同時開展，并通過統(tǒng)一方式實施的臨床研究模式。7一個有著科學合理的設計及良好實施的MRCT可以有效的提8高試驗質量并提升試驗效率。近年來，基于MRCT進行全球9同步研發(fā)并在中國同步申報遞交和同步上市的案例逐漸增11鑒于MRCT在全球同步研發(fā)中扮演的重要角色，ICH發(fā)13該指南為MRCT設計及實施提供了基本原則和建議，目前是16在中國市場的同步研發(fā)進程，并促進全球藥物18MRCT是一種研發(fā)策略，而不僅是單個試驗的設計和分19析方法。因此，研發(fā)過程中應預先考慮可能的區(qū)域間差20識別內在和外在因素，預估對研究結果可能的影響，再考慮21是否適合采用MRCT。最終對于MRCT結果的評價是結合早22期臨床研究結果，基于MRCT的整體結果以及區(qū)域與整體結223果的一致性評價，進行結構化的分析以充分評估證據鏈的完24整性。特別是當發(fā)現存在區(qū)域和整體結果的不一致時，科學26球新藥同步研發(fā)中針對臨床研究數據開展獲益風險評估的28本指導原則在2023年6月藥品審評中心發(fā)布的《新藥獲30上，主要闡述在基于全球新藥研發(fā)臨床試驗數據進行上市申32獲益-風險評估框架下對于全球同步研發(fā)臨床試驗數據的審35二、全球新藥研發(fā)臨床試驗的研究設計考量37確證性MRCT時，應對有關區(qū)域間差異及其對有效性和安全38性的潛在影響進行充分的預先考慮，并考慮必要的早期臨床39研究作為基礎，同時將MRCT中區(qū)域間療效一致性評價納入40設計考量，以滿足對全球和區(qū)域的評價需求。此外，還應在41設計時考慮盡可能減少導致區(qū)域差異的潛在因素來源，如各345MRCT包括來自不同區(qū)域的受試者，因此MRCT的設計46除了臨床試驗的一般考量外，在全球新藥研發(fā)中還需要重點47考慮不同區(qū)域間可能影響處理效應的內在和/或外在因素是49題的考量應貫穿研發(fā)始終，不斷加深認知。在探索階段考察50這些因素的潛在影響可為后續(xù)確證性試驗奠定良好的基礎。51在確證性試驗中應繼續(xù)收集相關關鍵因素信息，以供后續(xù)評52估其對處理效應的影響。54環(huán)境和文化（外在）特征相關的因素。一般而言，MRCT需57應充分了解疾病的生物學基礎、發(fā)病機制，以及藥物的58作用機制等，并在此基礎上充分考慮可能影響處理效應62應考慮發(fā)病人口的情況（包括性別、年齡、體重、疾病63嚴重程度、共病以及驅動因子突變等）是否一致。64某些藥物的治療，發(fā)病年齡或性別是重要的影響因素，66為此在研究設計的要素中（如入排標準、分層和樣本量469應充分了解藥物的吸收、分布、代謝、排泄，以及相關71存在區(qū)域間差異，藥物代謝基因多態(tài)性是其中重要考量點。73疾病的定義、診斷方法和診斷標準是否相同，對受試者74入組以及之后終點的判斷都會有很大的影響。在研究設計和75執(zhí)行中，可通過準確地定義入排標準以及研究步驟來減少這78區(qū)域間醫(yī)療實踐及治療方案的差異可能影響試驗結果80治療現狀（如目標人群標準治療、既往治療、后續(xù)治療、合81并用藥等）。需采用標準化的方案，同時對研究者和研究工84疾病在不同區(qū)域的發(fā)病情況也是考慮重點。對于區(qū)域內86該區(qū)域樣本量分配比例應盡量大。因此在研究之初，應予以88質量；不同區(qū)域間的治療現狀，以及已有治療是否經過嚴格590延緩還是改善癥狀）是否不同等都應是考慮重點。這些因素92考量點。比如對于已有治療選擇，改善癥狀的治療藥物，對93于不確定性的容忍程度就會比較低。如果對于危及生命尚無96應充分考慮各區(qū)域飲食、環(huán)境、文化、社會經濟等因素97的影響，并在研究中采取措施減少差異。試驗設計和操作步98驟應清晰明確。如果試驗相關文件被翻譯為當地語言，則應99確保文件在不同語言間內容和理解的一致性。101設計時進行充分的論證。當存在已知或潛在的102臨床試驗的設計和統(tǒng)計分析計劃中予以考慮（如按亞），105性有所不同，但不應因此而排除應用全球研發(fā)106用適當的試驗設計和良好的執(zhí)行來盡量減少關鍵因素造成109早期臨床研究通常包括臨床藥理學研究和探索性臨床110試驗等，是MRCT整體策略制訂中的重要組成部分。早期臨6112劑量-暴露-效應關系等數據，評估區(qū)域間可能影響處理效應114括人群、劑量、給藥方案、合并策略等）和開展，以116理想情況下，在全球同步研發(fā)中，建議盡早在中國開展119合評估中國人群與其他區(qū)域人群間潛在的內在和/或外在因120素差異（具體可參考ICHE5(R1)指導原則更好地設計科124對于東亞人群，即使認為代謝酶多態(tài)性和基因譜的類型125和發(fā)生率是相似的，其他內在因素和外在因素（如126實踐和社會經濟狀況等）的差異也可能會影響藥物127和安全性。對于早期臨床研究中獲得的東亞人群藥128等數據，需在充分評估區(qū)域差異對藥物有效性129的基礎上，綜合考慮東亞人群數據對中國人群加入確證性7133謹慎考慮后續(xù)確證性MRCT策略和設計。包括但135特別是對于在其他區(qū)域開展的臨床試驗中發(fā)現嚴重的安全1382.中國人群相對西方人群體重較低，在中國人群中使用139全球臨床試驗劑量時，暴露量可能不同于西方人群，1413.對于代謝途徑涉及基因多態(tài)性代謝酶（如CYP2D6、143代謝型差異是否可能使中國人群暴露量升高或降低，是否可146血管緊張素轉換酶抑制作用等）的藥物，中國147域人群相比是否可能產生較強或較弱的藥效學效應，是否可149對于經評估認為無法保證中國人群安全性，或已獲得的151獲得中國人群數據以支持后續(xù)研究。對于經評估152群的安全性有一定基礎但還存在潛在不確定因素的，應8156進行臨床試驗設計時，除整體樣本量必須符合統(tǒng)計學要157求，還應考慮為在各區(qū)域內評價藥物提供充足信息。158本量分配應該具有科學依據，以提供監(jiān)管機構159息來支持一致性評價。在MRCT計劃中，一般假設各區(qū)域的161在MRCT中，目前尚無公認的或最佳樣本量163議在按比例分配（各區(qū)域根據區(qū)域規(guī)模和疾病164分配受試者）和平均分配（各區(qū)域分配相同數量的受試者）167在按比例分配和平均分配間保持平衡的基礎上，樣本量168的分配通常還會把一致性評價納入考量。相對于169定的一致性評價標準然后確定樣本量，研究多個170評價的標準在候選樣本量范圍內的操作特征可以提供更加171綜合和靈活的整體樣本量評估。樣本量評估，172策略，一般需要注意確保不存在單個或部分區(qū)域樣173導地位，從而主導試驗結果的情況。174應提前考慮樣本量分配方案，其中應包括試驗計劃包含175的區(qū)域，以及各區(qū)域樣本量176合考慮各區(qū)域的情況包括但不限于疾病的患病情況，9178外在因素。一個平衡好上述考察因素的整體區(qū)181在MRCT中適當使用合并策略來預先設定合并區(qū)域和/182或亞群，可有助于評價處理效應在各區(qū)域間的185如果計劃使用合并策略，對合并策略進行論證應基于已186知影響處理效應的內在和外在因素的分布，研究187和各區(qū)域上述因素的相似性，并在研究方案、188或者其他文件中提前定義并進行清晰和詳細的說明。189在藥物臨床研發(fā)過程中，推薦提早規(guī)劃合并策略，持續(xù)192病學中被廣義地定義為效應修飾因子。應盡可能193和早期臨床研究中獲取數據，特別是種族敏感194代動力學和藥效學、基因數據、生物標志物等，197處理效應的一致性定義為不同區(qū)域間的處理效應無臨198床相關差異。應提前考慮并預先指定評價區(qū)域間療199的方法，以及當發(fā)現區(qū)域間療效可能不一致時201不同的評價區(qū)域間療效一致性的分析方法都有其優(yōu)點203析計劃過程中應慎重考慮，建議采用多種方法進行一致性評208疾病信息（如發(fā)病率、患病率、疾病進展特征等）和已有治209療手段及效果，以對相應目標人群中未滿足臨床需求做212的區(qū)域間差異，從內在因素和外在因素中識別影響研究結果215和外在因素的考量和評估，尤其是對區(qū)域間內在和外在因素217確證性225臨床結局的相關性、不同區(qū)域在獲益上的一致性、不同臨床226試驗和不同終點指標結果的一致性、療效外推的可能性、用227藥便捷性等，從多個維度，使用充分可靠的證據分析新230評估，區(qū)域間療效一致性的評價，區(qū)域療效的估計，以及其234根據臨床問題構建恰當的估計目標以精確描述處理效應。此235外，應充分考慮區(qū)域間的相關內在和外在因素以及它們可能236對估計目標定義、數據收集、統(tǒng)計分析以及整體療效可2382.區(qū)域間療效一致性評價239MRC240性的評價。建議采用多種方法，按照整體證據來進行一致性241評價，如果多種分析結果展現出一致性，那么區(qū)域間242致性的證據較為充分。反之，如果多種分析結果不一致，則249區(qū)域療效的估計對支持相應區(qū)域的監(jiān)管決策十分重要。250充分的區(qū)域樣本量可以支持報告中區(qū)域內處理效應的穩(wěn)健251估計。如果一個區(qū)域的樣本量太小，導致其處理效應的252值不穩(wěn)定時，可考慮采用其它方法作為支持性證據，如合并253其它共性區(qū)域，或采用相應統(tǒng)計模型（如貝葉斯方法）從其255如何影響區(qū)域估計值的理解，并且應基于適當的統(tǒng)計方法。2574.其他需要關注的預設亞組分析259考慮不同亞組的療效差異以及不同亞組在各區(qū)域間的療效261異更大，可能會為亞組的識別和定義帶來新的挑戰(zhàn)，例262不同區(qū)域中對亞組的定義可能不同。應慎重對待亞組分析中263發(fā)現的亞組差異，并仔細考察不同亞組在各區(qū)域的分布265如果出現非預期的亞組間差異，應進行進一步研究。應268（三）風269在臨床試驗過程中，對風險的識別和管理是至關重要的270環(huán)節(jié)，尤其是在全球同步研發(fā)的背景下。全球化研發(fā)為271帶來了更多的機會，同時也帶來了更為復雜的風險結構，需272要通過綜合和系統(tǒng)的方法進行管理?；谌蛲窖邪l(fā)臨床273試驗數據進行風險評估時，采用的方法旨在在全球人群中有274效識別、評估和管理各種潛在風險，以保障患者275數據質量并遵守相關法規(guī)要求。277包括標準安全性評估及其他潛在風險的識別、評價與管理。278在常規(guī)安全性評估中，需特別關注安全問題的嚴重程度279生頻率、是否可逆以及耐受性等因280對特定區(qū)域影響顯著的不良反應、藥物間相互作用、與現行281療法相比的獨特風險。在進行藥物風險評估時，如果能282于現有信息預測藥物風險，那么風險管理計劃中就應明284基于全球同步研發(fā)臨床試驗數據進行風險評估時，通常285先對整體證據進行綜合風險評估，基于此得出整體人群286險結論，隨后評價區(qū)域與整體風險一致性。應考慮全球風險288區(qū)域風險評估的邏輯框架與整體及區(qū)域療效一致性評289價相似。一致性評估策略包括評估試驗組和對照組在區(qū)域人290群和整體人群中的暴露和安全性是否一致，區(qū)域人群中試驗291組和對照組的組間差異是否和整體人群的組間差異相一致。292評估區(qū)域人群與整體人群的安全性是否一致，需要考慮統(tǒng)計293學的不確定性和是否存在有臨床意義的差異。295需考慮特定區(qū)域的情況，通過深入進行區(qū)域風險評估，評價296全球風險管理方法在不同區(qū)域的適用性，為藥物在特定區(qū)域297的安全和有效使用提供決策支持。通過精確地識別特定298可能存在的獨特風險，如遺傳差異、疾病譜的區(qū)域特性、藥299物可及性、醫(yī)療實踐的差異及藥物使用習慣等產生的潛在風300險，分析這些風險對受試者安全的潛在影響，包括風險的嚴302如調整劑量、修改用藥指南或實施監(jiān)測計劃，以及執(zhí)行受試307終結果分析時進行描述。這里的不確定性可能來自于一些試308驗設計階段未知的影響因素，也可能來自于試驗執(zhí)行中的不309可控原因對已知影響因素的影響，通常表現在MRCT中區(qū)域312區(qū)域間由于臨床實踐的不同導致背景用藥以及不良事件的315行不一致導致的區(qū)域人群代表性不足、數據變異度高、缺失317對于MRCT，不確定性既可能影響整體的試驗結果，也320對MRCT的評價主要基于試驗的整體結論以及區(qū)域與全322基于全球數據的整體結果，而不是作為獨立人群單獨分析。324架下圍繞影響治療背景、以及有效性和安全性結果一致性的327現實情況中，有關治療背景一致性的不確定性往往來自328對于不同區(qū)域受試者的關鍵疾病信息或者治療手段（如背景329用藥）的不充分了解。這些未知因素可能與產品的整體332的關鍵因素，且該區(qū)域對不確定性的容忍程度較小，解讀區(qū)3342）獲益評估的不確定性335對于獲益的關注主要體現在區(qū)域間有效性結果的一致336性。影響有效性結果一致性的因素很多，而相應的不確定性337通常來自不同受試者人群特征（尤其是影響處理效應的內在339控影響。與治療背景類似，受試者人群特征不確定性的影響340應該在試驗設計和統(tǒng)計分析計劃中充分預判并盡量規(guī)避。對341于試驗執(zhí)行中的非預期因素（如試驗開展過程中局部突發(fā)事342件對受試者入組、試驗結局），343導致區(qū)域數據產生偏倚，或者因樣本量過少而使得一致性評344價結論的穩(wěn)健性降低。對于此類因素應及時且充分記錄345在試驗統(tǒng)計分析階段合理討論相應的影響。必要情況下，需346要通過科學合理的方式調整試驗實施以降低潛在不確定性347（如特定區(qū)域受試者入組的延長）。350生存期為主要終點的研究中觀察到的死亡事件數有限進3533）風險評估的不確定性和風險管理354在風險評估和管理中，雖然影響安全性結果的不確定性357觀察期可能不足以全面觀察區(qū)域人群的安全性問題，特別是358對該人群特有的安全性問題。對于已知安全性問題的風險管359理計劃，這些不確定性可能導致難以充分評估該計劃在區(qū)域360人群中的安全性和實施難度。因此，增加基于其他相關信息3622.區(qū)域間發(fā)現獲益/風險不一致后的結構化分析363MRCT的前提假設是不同區(qū)域人群之間影響藥物獲益-367步研發(fā)的科學基礎。因此，基于全球數據的結論應作為不同371行中的一些不可控因素導致了影響藥物獲益-風險特征的關372鍵因素的不均衡分布，亦或因為數據本身的隨機性特征，都374純依據區(qū)域的結果數值來進行簡單的判斷，而應該對整體及376MRCT結構化的分析應該分為兩步走：首先分析區(qū)域與377整體結果不一致性程度，例如基于多個研究終點的整體一致379需分析不同終點間的相關性，以及出現不一致的臨床終點在382前述潛在影響區(qū)域-整體結果一致性的不確定性因素開展分385不需要嘗試過多的敏感性分析來探索分析方法的影響，而是386主要關注現有方法所需假設以及對于已知內在和外在因素3882）臨床試驗執(zhí)行中是否存在可能影響試驗結果一致性390受試者隨訪時間一致性，藥物暴露時間一致性，伴發(fā)事件特3923）對于已知的影響藥物獲益-風險特征的內在和外在因393素（如試驗藥物暴露量、背景用藥、年齡、基線疾病嚴重程394度等），是否存在區(qū)域與全球數據的分布不一致；396和外在因素分布相似的其他“區(qū)域”，并且探討相應的一399通過數據分析和挖掘探索未知的、可被生物學理論解釋400的內在和外在因素并探討及其在區(qū)域和全球相應的分403樣本量有限的情形，應探討數據本身隨機特征對于一致性結405果的幾率；同時，可以考慮采取更加寬泛的合并策略來探討407如果通過結構性的探索，依然沒有發(fā)現充分的理由來解408釋試驗區(qū)域結果所表現出的不一致性，則應依據整體證據進410集證據，對區(qū)域人群的獲益-風險特413據進行解讀，并考慮不確定性因素對證據和結論的影響。在415對區(qū)域和整體一致性的評價（治療背景的一致性、獲益的一418基于MRCT的同步研發(fā)應具備充分的科學基礎和實施條420鼓勵申辦者按照ICHE17指導原則的思路考慮、設計和實施423若申辦者計劃通過全球新藥研發(fā)臨床試驗數據在中國425究策略和試驗設計的關鍵問題與審評機構溝通。特別地，相426應臨床試驗所回答的科學問題以及所產生數據的427