第六章-藥物制劑的穩(wěn)定性

第六章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學(xué)教研室馬志國12/24/20241第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第四節(jié)影響降解因素及穩(wěn)定化方法第五節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié)藥物與藥品的穩(wěn)定性試驗方法12/24/20242學(xué)習(xí)要求1.掌握藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義、任務(wù)及有關(guān)化學(xué)動力學(xué)基本概念，藥物制劑穩(wěn)定性的內(nèi)容；制劑中藥物的化學(xué)降解途徑及易發(fā)生這些化學(xué)降解反應(yīng)的藥物類型；影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法；藥物穩(wěn)定性試驗的目的、試驗方法及其適用范圍。2.熟悉固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點；藥物穩(wěn)定性試驗的基本要求；各種穩(wěn)定性試驗方法的常用試驗條件及經(jīng)典恒溫法。12/24/20243學(xué)習(xí)要求3.了解固體劑型的化學(xué)降解動力學(xué)；固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求和特殊方法；穩(wěn)定性重點考查項目及有效期統(tǒng)計分析；新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究的內(nèi)容。12/24/20244第一節(jié)概述藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性：在一定期限內(nèi)（有效期），藥品與制劑保持與生產(chǎn)時相同的質(zhì)量和特性。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義：對藥物制劑的要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定性為保證藥物制劑安全、有效的前提。12/24/202451.穩(wěn)定性研究的意義：①掌握其質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，為有效期的確定提供依據(jù)，保證用藥安全和有效。②針對影響穩(wěn)定的原因，制定穩(wěn)定化措施，保證藥物制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。③提高新藥研究、制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用的科學(xué)性和先進性12/24/202462、藥物種類、劑型千差萬別，影響其穩(wěn)定性因素復(fù)雜：環(huán)境因素：溫度、濕度、光線、包裝材料處方因素：輔料、pH工藝因素：濕法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣12/24/20247二、穩(wěn)定性研究內(nèi)容化學(xué)穩(wěn)定性：成分氧化、水解、還原、變色或聚合等變化物理穩(wěn)定性：貯存過程中混懸液的微粒粗化、沉淀，乳濁液的破乳，散劑吸潮，軟膠囊崩解時間延長，片劑的松散微生物穩(wěn)定性：生產(chǎn)貯存過程中微生物引起發(fā)霉、腐敗療效穩(wěn)定性：毒性穩(wěn)定性：12/24/20248第二節(jié)化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)（一）反應(yīng)速度與反應(yīng)濃度關(guān)系：C為反應(yīng)物濃度；t為反應(yīng)時間；-dC/dt為反應(yīng)瞬時速度，反應(yīng)速度隨反應(yīng)物濃度減少而減慢，用“-”表示。K反應(yīng)速度常數(shù)n為反應(yīng)級數(shù)。12/24/20249反應(yīng)速度常數(shù)K與反應(yīng)物濃度無關(guān)，與溫度、溶劑、反應(yīng)物性質(zhì)有關(guān)。不同的化學(xué)反應(yīng)K值不同。K反映在給定的溫度、溶劑條件下，化學(xué)反應(yīng)的難易，K值愈大，反應(yīng)速度愈快。n為反應(yīng)級數(shù)，闡明反應(yīng)物濃度對反應(yīng)速度的影響。多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。12/24/202410不同級數(shù)的反應(yīng)速度積分式方程：以C對t作圖，得一直線，為零級反應(yīng)；以lgC對t作圖，得一直線，為一級反應(yīng)；12/24/202411以1/C對t作圖，得一直線，為二級反應(yīng)。C0為t=0時反應(yīng)物濃度C為t時反應(yīng)物濃度12/24/202412有效期（selflife）：藥物在室溫下降解10%所需時間（t0.9）。半衰期（halflife）：藥物降解50%所需時間（t1/2）12/24/202413有效期與半衰期的計算應(yīng)用某藥按一級反應(yīng)速度降解，25℃反應(yīng)速度常數(shù)為K=2.0×10-6（h-1），該藥25℃的t0.9約為（）A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年E．3年12/24/202414零級的有效期和半衰期與藥物的初濃度成正比少見，如：對氨基水楊酸降解為對氨基酚和二氧化碳。一級反應(yīng)的有效期和半衰期與藥物的初濃度無關(guān)，而與K值成反比，K值愈大，穩(wěn)定性愈差。普遍，如藥物體內(nèi)代謝、消除。某些二級反應(yīng)（酯在水中的水解），由于水的濃度大大超過酯，可認(rèn)為水的濃度不變，表現(xiàn)出一級反應(yīng)特征，稱偽一級反應(yīng)。12/24/202415（二）反應(yīng)級數(shù)的確定預(yù)測藥物穩(wěn)定性，必須首先確定其降解反應(yīng)級數(shù)，才能求出反應(yīng)速度常數(shù)K，確定速度方程。常用圖解法，在較高溫度下進行恒溫加速試驗，利用藥物濃度和時間數(shù)據(jù)作圖確定反應(yīng)級數(shù)。常溫下反應(yīng)速度慢，在高溫下進行加速實驗，進行作圖分析。lgC對t作圖得一直線，為一級1/C對t作圖得一直線，為二級反應(yīng)C對t作圖得一直線，為零級反應(yīng)12/24/202416第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑一、水解（hydrolysis）：酯類、酰胺類（一）酯類R—C—OR′+H2O→酸+醇通常為1級或偽1級反應(yīng)O水解和氧化為藥物降解的兩個主要途徑。12/24/202417鹽酸普魯卡因：生成對氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。其他：鹽酸可卡因、硫酸阿托品等酯類水解往往使溶液pH下降。內(nèi)酯在堿性條件下易水解開環(huán)，如毛果蕓香堿、華法林鈉。12/24/202418

R—C—NHR′+H2O→酸+胺氯霉素pH2-7，對水解速度影響不大，pH=6最穩(wěn)定。pH＜2，＞8可加速水解、熱、光等影響，反應(yīng)復(fù)雜。O（二）酰胺類氨基物+二氯乙酸12/24/202419氯霉素滴眼液硼酸-硼砂緩沖液處方pH=6.4,較穩(wěn)定，有效期9個月。滅菌方法影響其穩(wěn)定性：100℃30min，水解3-4%115℃30min，水解15%12/24/2024202.青霉素和頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺環(huán)----不穩(wěn)定易受酸堿催化水解開環(huán)失效氨芐西林→α-氨芐青霉酰胺酸----固體粉針頭孢唑啉鈉易水解---pH4-7較穩(wěn)定氨芐西林頭孢唑啉鈉12/24/2024213.巴比妥類在堿性溶液中易水解利多卡因不易水解鹽酸利多卡因12/24/202422阿糖胞苷→阿糖脲苷↓嘧啶環(huán)破裂（三）其他藥物酸脫氨堿pH=6.9最穩(wěn)定，有效期11個月，常制成注射粉針。阿糖胞苷12/24/202423藥物氧化分解多為自氧化：即在大氣中氧的影響下緩慢的氧化過程。藥物氧化過程與結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類易氧化。藥物氧化后，效價損失，可能顏色變化（加深），產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生不良氣味。易氧化藥物應(yīng)特別注意光、氧、金屬離子的影響二、氧化（Oxidization）12/24/2024241、酚類藥物：含酚羥基腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等易發(fā)生氧化的藥物嗎啡水楊酸鈉12/24/2024252.烯醇類藥物：維生素C3.其它類：芳胺類—磺胺嘧啶鈉吡唑酮類—氨基比林、安乃近噻嗪類—鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪維生素C磺胺嘧啶鈉12/24/202426外消旋化：腎上腺素光學(xué)異構(gòu)化（一）異構(gòu)化幾何異構(gòu)化：VitA差向異構(gòu)化：四環(huán)素三、其它反應(yīng)腎上腺素左旋有活性，右旋無活性，外消旋后活性降低50%四環(huán)素，4位碳原子差向異構(gòu)，活性降低。VitA全反式有活性，2，6位順式異構(gòu)化后活性降低12/24/202427（二）聚合兩個或多個分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程。氨芐西林濃水溶液、甲醛、塞替哌（三）脫羧對氨基水楊酸鈉----間氨基酚----進一步氧化變色氧化變色12/24/202428普魯卡因----水解為氨基苯甲酸-----苯胺----氧化變色苯胺有色物質(zhì)12/24/202429第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

影響因素：1.處方因素：pH、酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、基質(zhì)或賦形劑2.外界因素：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料

12/24/202430（一）pH值的影響為影響液體藥物及其制劑重要因素之一。1.pH值對水解反應(yīng)速率的影響專屬酸堿催化：許多酯類、酰胺類藥物受H+或OH-催化水解，此類藥物的水解速度由pH決定。同一藥物制劑，pH不同，K不同。一、處方因素12/24/202431

pH-速度圖：反映反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系整個pH-lgK曲線理論上呈V字形。有些藥物水解反應(yīng)pH速率曲線：S形等。

pHm：最穩(wěn)pH，在pH-速率曲線圖最低點所對應(yīng)的橫坐標(biāo)。12/24/202432pHm的求算方法公式計算法一般實驗求算法處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下進行加速實驗。求出各pH溶液的k，以lgk-pH作圖，求出pHm。所得pHm在室溫下一般可適用。12/24/2024332.pH與氧化反應(yīng)速率的關(guān)系一些藥物的氧化作用也受H+、OH-的催化，這是因為一些反應(yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。通過調(diào)節(jié)pH增加藥物穩(wěn)定性，同時考慮藥物的穩(wěn)定性、溶解度和藥效等。HCl、NaOH最常用的調(diào)節(jié)劑。12/24/202434BL酸堿理論：給出質(zhì)子的廣義酸，接受質(zhì)子的廣義堿，有些藥物可被廣義酸堿催化水解------廣義酸堿催化緩沖劑：醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽為廣義酸堿如何確定是否存在廣義酸堿催化作用？恒定pH，改變緩沖劑濃度，觀察藥物分解速度是否與緩沖劑濃度有關(guān)穩(wěn)定化方法：↓濃度、選用無催化的buffer（二）廣義酸堿催化的影響（液體制劑）12/24/202435（三）溶劑（介電常數(shù)）的影響液體制劑k-速度常數(shù)ε-介電常數(shù)ZAZBAB兩種反應(yīng)的離子所帶電荷K∞-溶劑ε趨向∞時的速度常數(shù)對于非水溶劑，反映溶劑介電常數(shù)ε對藥物穩(wěn)定性的影響，適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)。藥物離子與攻擊的離子間反應(yīng)12/24/202436如果藥物和與其反應(yīng)的離子帶相同電荷選擇哪種溶劑增加穩(wěn)定性？如果藥物和與其反應(yīng)的離子帶相反電荷選擇哪種溶劑增加穩(wěn)定性？12/24/202437（四）離子強度的影響（液體制劑）k降解速度常數(shù)k0-溶液無限稀時的kμ-離子強度ZAZB-相互作用的兩種反應(yīng)離子所帶電荷藥物制劑中加電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲（如注射劑加氯化鈉）、抗氧劑防止氧化，緩沖劑調(diào)pH。制劑中電解質(zhì)、鹽、緩沖劑存在離子強度對K的影響。Bronsted-Bjerrum公式反應(yīng)離子強度對降解速度影響12/24/202438如ZA、ZB帶相同電荷，K隨著離子強度增加而增加提高制劑穩(wěn)定性應(yīng)？電解質(zhì)？如ZA、ZB帶相反電荷？12/24/202439一般表面活性劑形成膠束↑穩(wěn)定性苯佐卡因

vs5%SDS-Na也可↓穩(wěn)定性Tween80vs

VitD（五）表面活性劑的影響（液體制劑）12/24/2024401.輔料本身吸濕↑制劑水分。2.制劑中藥物之間相互作用復(fù)方制劑----復(fù)方乙酰水楊酸片對乙酰氨基酚代替非那西丁制備復(fù)方乙酰水楊酸片（六）處方中基質(zhì)或賦形劑對藥物的影響（固體制劑）12/24/20244112/24/2024423.基質(zhì)對藥物穩(wěn)定性影響栓劑：PEG↑阿司匹林分解原因：阿司匹林與PEG轉(zhuǎn)乙?；饔??；|(zhì)中增加可可脂等油脂性基質(zhì)轉(zhuǎn)乙酰化會↑糖粉、淀粉使VitU片變色，使用磷酸鈣及相應(yīng)措施可↑質(zhì)量硬脂酸鈣、硬脂酸鎂↑乙酰水楊酸分解阿司匹林12/24/202443半固體制劑（軟膏、乳膏）：藥物穩(wěn)定性取決于處方中基質(zhì)性質(zhì)PEG↑氫化可的松分解，有效期僅6個月。PEG↑乙酰水楊酸分解，生成水楊酸和乙酰PEG。天然和半合成聚合物制備的青霉素G鉀鹽凝膠，青霉素降解速率增加。乙酰水楊酸12/24/202444二、外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料等溫度：各種降解途徑光線、空氣（氧）

、金屬離子：易氧化藥物濕度（水分）：固體藥物包裝材料：所有制劑12/24/202445（一）溫度一般來說溫度升高，反應(yīng)速率加快(Vant′Hoff規(guī)則)。Arrhenius公式：描述溫度對降解速度的影響A頻率因子E活化能R氣體常數(shù)溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2～3倍。12/24/202446穩(wěn)定化方法：需滅菌藥物：保證滅菌前提下，降低溫度，縮短滅菌時間對熱敏感藥物：冷凍干燥、無菌操作，陰涼處貯存。如青霉素、胰島素，以及疫苗等。12/24/2024471.光化降解反應(yīng)光能單位為光子，與波長成反比。光能激發(fā)氧化反應(yīng)，↑藥物分解，如：嗎啡、可待因、VitC、腎上腺素等，并伴有顏色變化。光化降解：有些藥物分子受輻射(光線)作用使分子活化而產(chǎn)生分解。這種易被光降解的物質(zhì)稱光敏感物質(zhì)。（二）光線的影響12/24/202448含羥基；含鹵素；含不飽和鍵藥物易光化降解。硝普鈉強效速效降壓藥。注射劑。2%水溶液100-115℃滅菌，仍穩(wěn)定。對光極敏感，5%的葡萄糖配成0.05%硝普鈉iv，10min分解13.5%，顏色、pH值變化，半衰期4h。濃度↓降解↑12/24/2024492.影響藥物光解速度的因素（1）藥物濃度（2）光照強度（3）溫度（4）溶劑12/24/2024503.易光解藥物存放與包裝注意穩(wěn)定化方法：制備過程避光操作。避光保存：有色玻璃容器包裝、暗處存放抗組胺藥物透明玻璃進行加速實驗，8周下降36%，棕色瓶包裝幾乎無變化。片劑包衣可抑制藥物光解。12/24/202451大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的主要因素。1.大氣中氧進入制劑的主要途徑：氧在水中有一定的溶解度：藥物容器空間的空氣中也存在一定量的氧2.除去氧及抑制氧化的措施：（1）通入惰性氣體：如CO2、N2等（2）真空包裝（固體藥物）（3）生產(chǎn)、貯存過程中避免金屬容器。（4）抗氧劑：在制劑中加入的防止易氧化藥物自氧化的物質(zhì)。（三）空氣（氧）的影響12/24/202452抗氧化劑：油溶性—鏈反應(yīng)阻化劑(BHA、BHT)（不被消耗）水溶性—強還原劑（被消耗）水溶性不同抗氧劑具不同的使用pH范圍：焦亞硫酸鈉(Na2S2O5

)、亞硫酸氫鈉—弱酸性藥液亞硫酸鈉—偏堿性藥液硫代硫酸鈉(Na2S2O3

)—只能用于堿性藥液氨基酸抗氧劑：毒性小本身不易變色，但價貴12/24/202453油溶性—叔丁基對羥基茴香醚(BHA）、二丁甲苯酚（BHT）用于油溶性維生素制劑。VitE、卵磷脂：油脂中的天然抗氧劑?？寡鮿┡c主藥間應(yīng)無相互作用。如：腎上腺素與亞硫酸氫鈉生成無活性的磺酸鹽。協(xié)同劑：一些能顯著增強抗氧劑效果的藥物。（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）12/24/202454微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用?？s短鏈反應(yīng)誘導(dǎo)期，加速自由基生成。來自原輔料、溶劑、容器及操作中使用的工具等。避免方法：1)選用純度高的原輔料；2)操作過程中不使用金屬器具；3)加入螯合劑（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等），常與亞硫酸類抗氧劑聯(lián)合使用。（四）金屬離子的影響12/24/202455（五）濕度和水分的影響：固體制劑

1.相對濕度（RH）：在相同條件下空氣中水蒸氣分壓與飽和水蒸氣壓之比。RH=空氣中水蒸氣壓/飽和水蒸氣壓*100%12/24/2024562.臨界相對濕度(CriticalRelativeHumidity，CRH)：當(dāng)體系相對濕度達到某一值時，藥物的吸濕量急劇增加，此時的相對濕度為該藥物的臨界相對濕度。3.CRH的測定方法①配制不同的無機鹽飽和溶液于密閉容器中，分別形成不同RH的密閉空間。12/24/202457②樣品放入容器內(nèi)一定時間，測定藥物重量變化。③以重量增加對相對濕度作圖，得吸濕曲線。12/24/202458固體表面吸附水分形成水膜，成為化學(xué)反應(yīng)的媒介。微量水分對水解、氧化分解反應(yīng)均具加速作用。CRH越大，則對濕越穩(wěn)定。例：氨芐青霉素極易吸潮，CRH為47%；在75%相對濕度條件下，放置24h，可吸水20%，粉末溶化12/24/2024594.濕度對固體制劑穩(wěn)定性影響應(yīng)用實例指導(dǎo)制劑加工中車間環(huán)境的控制某中藥膠囊劑制備工藝研究膠囊劑水分＜9%吸濕性檢查：取樣品4份，各2g，精密稱定，分別置于4個已干燥至恒重地稱量瓶中，再分別將其置于恒濕（不同濃度硫酸造成的濕度環(huán)境）的干燥器內(nèi)，室溫為26℃，1小時（模擬機器充填暴露空氣中的時間）后，取出，稱重，計算吸濕量。12/24/202460表-28不同相對濕度藥粉吸濕量RH（%）硫酸：水（ml）藥粉（g）吸濕量（g）吸濕率（%）4257：1002.00310.02401.25840：1002.01020.11665.86534：1002.00540.204610.27228：1002.00050.302115.1結(jié)果表明，RH＞65%時，本品吸濕性較強，而RH在58%以下時則吸濕性不強，為保證充填順利進行，生產(chǎn)中應(yīng)控制相對濕度42%以下裝膠囊，如此則含水量不會超標(biāo)。12/24/202461（六）包裝材料的影響1.包裝的作用任何制劑都有包裝，同一制劑包裝不同對制劑穩(wěn)定性影響不同。包裝的設(shè)計排除光、熱、水份、空氣（氧）的影響。同時應(yīng)考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用。2.常用包裝材料①玻璃：優(yōu)點：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過；棕色玻璃可阻擋＜470nm的光線，適于光敏感藥物的包裝。缺點：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性碎片（注射劑慎用）12/24/202462②塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑劑、防老劑等附加劑，可能含有毒性。藥用包裝塑料必須無毒塑料制品缺點：透濕、透氣、吸附，影響制劑穩(wěn)定性③橡膠：大輸液橡膠塞，能吸附藥物和抑菌劑，橡膠中填充劑和防老劑等污染藥物。12/24/202463④金屬錫管、鋁管（軟膏劑、眼膏劑）對鍍層的要求：與藥物不發(fā)生反應(yīng)。鍍層完全、牢固覆蓋下層金屬，不得有微孔、裂隙。錫：性質(zhì)穩(wěn)定，可被氯化物或酸性物質(zhì)腐蝕，表面涂乙烯或纖維素漆薄膜可增加抗腐蝕能力。鋁：可被汞化物腐蝕，可被pH6.5-8.0制劑腐蝕，表面涂環(huán)氧樹脂薄層增加抗腐蝕能力。12/24/202464鋁箔：防潮、遮光、隔氣，價格貴。厚：密封性好，費材較多。?。簹饪锥啵瑹崦芊鈴姸炔?，不利于包裝鋁塑復(fù)合膜：取長補短，應(yīng)用多。產(chǎn)品試制、包裝設(shè)計過程中必須進行“裝樣試驗”。12/24/202465小結(jié)：通過影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素分析，在保證制劑質(zhì)量和臨床應(yīng)用的前提下，可采取的提高制劑穩(wěn)定性的措施：延緩水解：1.調(diào)節(jié)溶液的適宜pH，盡量接近pHm。2.降低溫度3.選擇適宜的緩沖液、表面活性劑、離子強度、介電常數(shù)12/24/202466防止氧化：1.低溫、避光、驅(qū)氧、加抗氧劑、控制金屬離子2.調(diào)節(jié)pH值其他：降低環(huán)境RH，防潮，選擇合適包裝材料。12/24/202467（一）改進藥物制劑或生產(chǎn)工藝1.制成固體制劑：水溶液中不穩(wěn)定藥物。口服藥物做成膠囊、片劑、顆粒。注射劑制成無菌粉末，如青霉素2.制成微囊或包合物：維生素制成微囊，揮發(fā)油環(huán)糊精包合。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法12/24/2024683.采用粉末直接壓片：濕熱不穩(wěn)定藥物傳統(tǒng)濕法制粒壓片粉末直接壓片或干法制粒。4.包衣工藝：光、濕、熱敏感藥物（二）制成難溶性鹽：易水解藥物藥物混懸液降解速度決定于溶液中的濃度，非總濃度。將藥物制成難溶性鹽或酯，可增加穩(wěn)定性。水溶性↓穩(wěn)定性↑如：青霉素→普魯卡因青霉素，水溶性↓穩(wěn)定性↑12/24/202469（三）制成復(fù)合物混合物與復(fù)合物區(qū)別混合物是兩樣物質(zhì)混在一起，沒發(fā)生化學(xué)變化，仍是兩種物質(zhì)，物理混合，如把沙放進水里。復(fù)合物是指由兩種或兩種以上不同物質(zhì)所形成的結(jié)合體，指的是一種物質(zhì)。復(fù)合物表現(xiàn)與其中各單一組分所具有的性質(zhì)迥異的理化特性。含酯鏈的藥物在堿性條件下水解時，加入咖啡因可↑穩(wěn)定性。對氨基苯甲酸乙酯可與咖啡因形成復(fù)合物↑穩(wěn)定性。12/24/202470（四）制成前體藥物前體藥物：將一種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團（或與另一種藥物結(jié)合）形成一種新的化合物，新化合物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后可釋放出母體藥物呈現(xiàn)療效。前體藥物特點之一：增加母體藥物穩(wěn)定性。對于不穩(wěn)定藥物，制成前體藥物↑穩(wěn)定性。12/24/202471第五節(jié)固體制劑穩(wěn)定性研究

一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）一般特點1.降解速度緩慢2.系統(tǒng)不均勻性3.表里不一、多相系統(tǒng)(固、液、氣)，反應(yīng)類型多樣化12/24/202472晶態(tài)（crystalhabit)：結(jié)晶的外部形態(tài)。晶型（crystalform)：結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有的不同類別。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系12/24/202473不同晶型的藥物其理化性質(zhì)不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。利福平無定型、晶型A、晶型B三種晶型。無定型在70℃加速實驗15d，含量下降超過10%，室溫貯存半年含量明顯下降。晶型A和晶型B在同樣條件下，含量下降1.5-4%,室溫貯存3年，含量仍＞90%。12/24/202474氨芐青霉素鈉A、B、C三種晶型，C型穩(wěn)定性優(yōu)于AB。維生素B1有A、B晶型，A型在潮濕環(huán)境中很不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)為晶型B結(jié)塊。研究藥物在制劑和貯存過程中晶型的轉(zhuǎn)化：差熱分析、差示掃描量熱法、X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、IR、NMR、熱顯微鏡、溶出速度法等12/24/202475（三）固體藥物之間的相互作用（復(fù)方乙酰水楊酸片）（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象如有平衡存在，則速度常數(shù)對穩(wěn)定性預(yù)測無重要意義。12/24/202476（一）成核作用理論（二）液層理論（三）局部化學(xué)理論二、固體制劑化學(xué)降解動力學(xué)12/24/202477第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法一、穩(wěn)定性試驗?zāi)康模嚎疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟取穸?、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。12/24/202478二、穩(wěn)定性試驗的基本要求：

1.穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用于原料藥的考察，用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行。12/24/2024792.原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；

12/24/2024804.加速試驗與長期試驗所使用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；5.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢測方法。6.獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)后，對最初的正式生產(chǎn)3批樣品進行加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗。12/24/202481目的：探討藥物固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。

用于考察原料藥。（一）影響因素試驗(強化試驗,stresstesting)12/24/2024821.高溫試驗60℃，10天，第5、10天取樣，按穩(wěn)定性考察項目進行檢測如不合格在40℃進行。2.高濕度試驗25℃、RH90±５％，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項目檢測如吸濕增重大于5%，在75±5％進行。3.強光照射試驗(4500±500)lx(勒克斯)，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項目檢測試驗方法12/24/202483目的：通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料。用于考察原料藥和制劑。方法：取上市包裝或模擬上市包裝，40±2℃、RH75%±5%，放置6個月，每月取樣一次檢測，三個月資料可用于新藥申報臨床試驗，六個月資料可用于申報生產(chǎn)。如不合格30±2℃、RH65%±5%再進行（二）加速試驗（acceleratedtesting)12/24/202484在接近藥品實