血液透析治療的抗凝選擇專家

血液透析治療的抗凝選擇,目錄,血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀,1,慢性腎臟疾病（CKD）全球性公共健康問題,*US Renal Data System. USRDS 2010 Annual Data Report. 2010. *Josef Coresh. JAMA.2007,298(17):2038-2047.*Luxia Zhang, Haiyan Wang. Lancet. 2012;379:815-822.中華醫(yī)學(xué)雜志.2015 34：(95): 2748 -2753,中國：年齡18歲的人群，其中北方地區(qū)（16.9%15.118.7）和西南地區(qū)（18.3%16.420.4）高于其他地區(qū),ESRD：終末期腎臟疾病,維持性血液透析患者數(shù)量將出現(xiàn)持續(xù)高速增長的局面,中華醫(yī)學(xué)雜志.2015 34：(95): 2748 -2753,我國慢性CKD患者1.2億,其中3期以上CKD患者1900余萬,目前僅有34萬患者進(jìn)行血液透析；隨著國家醫(yī)療保障制度的不斷完善，維持性血液透析患者數(shù)量將出現(xiàn)持續(xù)高速增長的局面,中國血液透析充分性臨床實(shí)踐指南：,血液透析抗凝治療的目的,孫雪峰.中國血液凈化，2008(6):335-337.,1,2,3,預(yù)防因血液透析引起血液凝血活化所誘發(fā)的血栓栓塞性疾病,防止血液透析過程中血液活化所誘發(fā)的炎癥反應(yīng) ，提高血液透析的生物相容性,維持血液在血管通路和透析器中的流動(dòng)狀態(tài)，保證血液透析的順利實(shí)施,血液透析抗凝治療的工作流程,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版,我國血液透析抗凝治療的歷程,2007年中國7個(gè)血液凈化中心842例血液透析患者抗凝治療的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,2010年中國國家衛(wèi)生部組織專家編制了血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,2012年再次對上述7個(gè)血液凈化中心1175患者進(jìn)行了血液透析抗凝治療的流行病學(xué)調(diào)查,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會 2014 年血液凈化論壇,2007年（SOP實(shí)施前）我國血液透析患者抗凝治療存在的問題,結(jié)論：肝素為血液透析的主要抗凝劑。各血液凈化中心實(shí)施血液透析抗凝治療為經(jīng)驗(yàn)性用藥，缺乏必要凝血監(jiān)測，抗凝劑使用缺乏標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范,孫雪峰等.中華醫(yī)學(xué)雜志：2009; 89(9): 577-581,孫雪峰等.中華醫(yī)學(xué)雜志：2009; 89(9): 577-581,以UFH為主抗凝藥選擇缺乏個(gè)體化抗凝劑的劑量也缺乏個(gè)體化凝血指標(biāo)檢測不到一半,2007年（SOP實(shí)施前）我國血液透析患者抗凝治療存在的問題,2010年我國衛(wèi)生部頒布SOP規(guī)范了血透患者抗凝治療,后SOP時(shí)代血液透析患者LMWH使用比例明顯增加,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,后SOP時(shí)代血液透析患者抗凝藥選擇趨于個(gè)體化,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,后SOP時(shí)代抗凝藥劑量選擇趨于規(guī)范化、個(gè)體化,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,目前血液透析抗凝治療的現(xiàn)狀：2007年和2012年的調(diào)查結(jié)果對比,中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會 2014 年血液凈化論壇 孫雪峰等.中華醫(yī)學(xué)雜志：2009; 89(9): 577-581,目前血液透析抗凝治療的現(xiàn)狀,肝素仍然是最常用的抗凝劑，LMWH應(yīng)用比例上升；抗凝劑的選擇和抗凝劑量更加重視個(gè)體化；凝血指標(biāo)檢測率提高（從45.7%上升到64%），且合并出血及血栓患者的檢測率明顯高于其他患者,隨著血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的推廣普及，中國血液透析抗凝治療正逐漸規(guī)范，更加重視個(gè)體化；但仍需要進(jìn)一步改進(jìn),目錄,血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀,1,合理選擇抗凝藥物,2,常用抗凝藥的選擇：LMWH vs. UFH抗凝藥物劑量的調(diào)整依諾肝素用于血液透析抗凝的優(yōu)勢,LMWH有效性優(yōu)于UFH、安全性優(yōu)于UFH,英國108名血透患者，1,489人次使用UFH，1,823人次使用LMWH。觀察期UFH 2個(gè)月+LMWH 2個(gè)月。結(jié)果表明LMWH減少透析患者血栓形成、出血等不良事件發(fā)生，拔除針頭后出血時(shí)間更短（平均出血時(shí)間，p0.004）。,Kate Bramham. Nephron Clin Pract.2008;110:c107-c113.,薈萃分析顯示：低分子肝素預(yù)防體外循環(huán)血栓的療效和UFH相當(dāng),Palamaner Subash Shantha et al. (2015), PeerJ, /10.7717/peerj.835,2015年發(fā)表的薈萃分析顯示：LMWH組體外循環(huán)血栓事件發(fā)生率和UFH組無差異,薈萃分析顯示：低分子肝素出血發(fā)生率和UFH相當(dāng),Palamaner Subash Shantha et al. (2015), PeerJ, /10.7717/peerj.835,2015年發(fā)表的薈萃分析顯示：LMWH組出血事件發(fā)生率和UFH組無差異,Lord H, Jean N, et al. Am J Nephrol . 2002; 22: 5866,LMWH使用方便，透析開始時(shí)動(dòng)脈端注射一次（起始劑量：3500AaIU或4500AaIU），最佳劑量下即可保持整個(gè)透析過程中達(dá)到有效抗凝活性，并于下次透析前抗凝活性降至正常水平,LMWH透析開始時(shí)注射一次，確保整個(gè)透析過程中達(dá)到有效抗凝活性（Xa）,LMWH給藥更方便,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版,ERA-EDTA指南推薦：血液透析抗凝治療LMWH更適宜,European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis.Nephrol Dial Transplant. 2002;Suppl 7:63-71.,一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心研究：LMWH對脂代謝的影響,HD患者 n=76,LMWH,12個(gè)月,UFH 12個(gè)月(n=38) 5000-7000 U,LMWH 12個(gè)月(n=38) 2500-5000 AXa IU,3,6,12,18,24,（月）,透析過程中，分5次檢測TC、HDL-C、LDL-C、TG、Apo A1、Apo B、Lp（a）,Moses S. Elisaf. Am J Nephrol. 1997;17:153-157.,LMWH顯著改善患者血脂指標(biāo)（降低LDL-C）,76例患者在前12個(gè)月使用LMWH可見TC、TG、ApoB顯著下降（平均值，p0.01）,在12月-24月內(nèi)：38例患者繼續(xù)使用LMWH，TC、TG、ApoB、LDL-C均顯著下降（ 平均值，p0.05）,余38例患者后12個(gè)月?lián)Q用UFH，所有的脂質(zhì)指標(biāo)均無明顯變化。,Moses S. Elisaf. Am J Nephrol. 1997;17:153-157.,LMWH對糖尿病腎病透析患者脂代謝的影響,血脂異常是糖尿病患者CVD主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，對于因糖尿病腎病透析的這部分患者，尤其需要考慮肝素類藥物對脂代謝的影響。本研究表明LMWH對于伴有高血脂的糖尿病透析患者抗凝治療是有利的。,Chih-wei Yang. Am J Nephrol 1998;18:384-390.,合并血脂異常的糖尿病透析患者長期使用LMWH可顯著改善血脂指標(biāo)（降低甘油三酯、VLDL、膽固醇/HDL比率）,10名臺灣糖尿病伴慢性腎衰竭患者，前6個(gè)月使用LMWH，可見甘油三酯明顯降低34%（From 430.4101.1 to 283.770.3 mg/dl，p0.05 ）。后6個(gè)月使用UFH，甘油三酯水平回升至起始狀態(tài)。,膽固醇/HDL比率前6個(gè)月降低19%（From 7.721.08 to 6.240.57， p0.05 ）；后6個(gè)月進(jìn)入平臺期。,Chih-wei Yang. Am J Nephrol 1998;18:384-390.,LMWH對骨代謝的影響,Thromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7,Bhandari等比較了LMWH和UFH對骨母細(xì)胞影響發(fā)現(xiàn)：,LMWH和UFH均可濃度依賴性地抑制骨丘的形成 LMWH和UFH均可濃度依賴性地降低ALP活性 發(fā)揮同等的抑制作用LMWH的濃度需是UFH的6-8倍,提示：使用LMWH發(fā)生骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性顯著低于UFH,研究顯示LMWH對透析患者醛固酮抑制較UFH小，故引起高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)低于UFH,血鉀（mM）,血漿醛固酮/腎素活性比,血漿醛固酮/腎素活性比（pg/ng/h）能排除腎素活性變化對醛固酮生成的影響,C. Hottelart. Artificial Organs. 1998; 22 (7):614-617.,常用抗凝劑優(yōu)缺點(diǎn)：LMWH vs. UFH,Seminars in Dialysis. 2010, 23(5 ):510515,ERA-EDTA指南指出：血透抗凝優(yōu)選LMWH（與UFH相比）,European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis.Nephrol Dial Transplant. 2002;Suppl 7:64.,ERA-EDTA指南指出：LMWHs相較于UFH具有安全性、有效性、使用便捷性優(yōu)勢，LMWH改善脂質(zhì)代謝、更少高鉀血癥、更少失血風(fēng)險(xiǎn),血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010 版)：抗凝劑的選擇,3. 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2010 版）,目錄,血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀,1,合理選擇抗凝藥物,2,常用抗凝藥的選擇：LMWH vs. UFH抗凝藥物劑量的調(diào)整依諾肝素用于血液透析抗凝的優(yōu)勢,抗凝治療選擇應(yīng)基于血液透析過程中體外循環(huán)和患者體內(nèi)的凝血狀態(tài),孫雪峰.中國血液凈化，2008(6):335-337.,反映血透過程中體外循環(huán)的凝血狀態(tài),血透管路動(dòng)脈端：血液剛從患者體內(nèi)流出,檢測動(dòng)脈端血液凝血指標(biāo),反映血透過程中患者的體內(nèi)凝血狀態(tài),血透管路靜端：血液剛流經(jīng)濾器和管路,檢測靜脈端血液凝血指標(biāo),監(jiān)測凝血狀態(tài)的時(shí)機(jī),對于第一次進(jìn)行血液凈化的患者治療前、治療過程中和結(jié)束后，全程監(jiān)測凝血狀態(tài)確立合適的抗凝劑劑量對于某個(gè)具體患者每次血液凈化過程的凝血狀態(tài)差別不大確定抗凝藥物劑量后，無需每次監(jiān)測，僅需定期（13 個(gè)月）評估,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版,監(jiān)測凝血狀態(tài)后的劑量調(diào)整,治療過程中或結(jié)束后管路動(dòng)脈端采集血樣PT 、ACT和APTT基礎(chǔ)值的1.5倍（阿加曲班，枸櫞酸）INR1.5 治療過程中管路靜脈端采集血樣PT和ACT基礎(chǔ)值的2.5倍INR2.5APTT基礎(chǔ)值的3.0倍,抗凝劑劑量偏大，應(yīng)適當(dāng)減少或停止應(yīng)用抗凝劑,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版,監(jiān)測凝血狀態(tài)后的劑量調(diào)整,治療過程中管路靜脈端采集血樣PT 、ACT和APTT基礎(chǔ)值的1.5倍INR1.5 治療結(jié)束后管路動(dòng)脈端采集血樣血小板計(jì)數(shù)下降（需注意排除HIT）D-dimer水平升高,抗凝劑劑量不足，應(yīng)適當(dāng)增加抗凝劑劑量,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版,目錄,血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀,1,合理選擇抗凝藥物,2,常用抗凝藥的選擇：UFH vs. LMWH抗凝藥物劑量的調(diào)整依諾肝素用于血液透析抗凝的優(yōu)勢,依諾肝素4小時(shí)內(nèi)抗Xa活性0.4 U/l，確保整個(gè)透析過程中達(dá)到有效抗凝活性,Klingel R, Schwarting A, Lotz J, et al. Kidney Blood Press Res 2004;27:211-217.,德國一項(xiàng)大規(guī)模、多中心臨床觀察，評估依諾肝素對慢性透析患者療效和安全性。于透析治療前、15min、2h和透析結(jié)束分別測定抗a活性，下圖為以50 IU/kg動(dòng)脈端注射時(shí)抗a活性在透析期間的變化曲線。表明在透析4小時(shí)內(nèi)，依諾肝素能保持0.4U/l的有效抗凝活性，且最大抗a活性中位數(shù)0.81 U/l，安全性良好，無出血并發(fā)癥。,n=781（79家透析中心）監(jiān)測32周,依諾肝素用于透析患者抗凝高效安全（優(yōu)于UFH）,與UFH相比，在透析患者中應(yīng)用依諾肝素抗凝更少發(fā)生出血和血凝塊,Al-Arrayed S. and Seshadri R. Saudi J Kidney Dis Transplant. 2002;13(2):146-150,血透患者長期使用（7年）依諾肝素抗凝的有效性、安全性研究,一項(xiàng)前瞻性、干預(yù)性臨床研究，分三個(gè)階段。共納入236名患者，隨訪7年，包括60987個(gè)透析療程。,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,依諾肝素用于血透患者長期抗凝，高效安全,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,在研究的第二階段，共有54例血透患者3479例血透次數(shù)，血凝塊發(fā)生率為0.8%出血發(fā)生率為0.4%,依諾肝素用于長期血液透析患者抗凝，不影響血小板,血液透析期間長期運(yùn)用依諾肝素不影響血小板,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,UFH,依諾肝素用于長期血液透析患者抗凝，未發(fā)現(xiàn)血脂異常,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,血液透析期間長期運(yùn)用依諾肝素不會導(dǎo)致血脂代謝紊亂,UFH,不同低分子肝素采用不同的制備工藝,Linhardt RJ, Gunay NS. Production and chemical processing of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999;25(3):5-16.,不同低分子肝素具備不同分子量和抗凝活性,Gray E, Mulloy B. Biosimilar low molecular weight heparin products. J Thromb Haemost 2009;7:1218-21.克賽說明書那屈肝素說明書,2012年ACCP指南指出：LMWH不能互相替代,Garcia DA, etal. Chest 2012; 141(2 Suppl):e24S-e43S.,低分子肝素（LMWH）是不同的權(quán)威機(jī)構(gòu)達(dá)成共識,國際血管醫(yī)