仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略課件

藥物制劑的創(chuàng)新與國際化2010.10.30仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略吳傳斌教授中山大學藥學院2010.7.26仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略nnn非專利藥物國際市場非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69％。美國目前非專利藥物的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2011年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價格差異,各國政府均大力提倡和鼓勵生產非專利藥物。對首家生產和仿制非專利藥物（簡稱首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國，首仿藥將享有六個月的獨家銷售權。仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略nnnn藥物制劑國際化現(xiàn)狀目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低國內研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認可國內高端的藥物制劑產品難以進入國際市場競爭國際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略uuu新藥開發(fā)的代價平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報進行人體臨床試驗，而僅有一種可以被批準開發(fā)化合物新藥平均花費八億美元發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時12-15年仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略制劑的創(chuàng)新u由于新藥投入風險愈來愈大，技術要求顯著提高，化合物新藥開發(fā)相對放緩u藥物研發(fā)已進入制劑創(chuàng)新時代u新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略創(chuàng)新制劑新藥和化合物新藥

分類 過程 時間(年)花費(百萬美元)

成功率

CRS(創(chuàng)新制劑新藥)

生物等效/

臨床

2–8 2–30

中/高

NCE

(化合物新藥)

臨床

10–12 350

低(萬分之一)仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略歐美創(chuàng)新制劑

分類 試驗 花費(百萬美元)時間(年)*

NDA(創(chuàng)新制劑)

臨床

20-30 5–8

ANDA(仿創(chuàng)制劑)生物等效性

2–5 2–3*不包括申請批準所用的時間仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略成功國際藥業(yè)公司

公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)

創(chuàng)辦人

Dr.Chih-Ming ChenDr.CharlesHsiaoDr.CharlesHsiao Dr.AllenChao

首期投資(萬美元）

200-300 300-400 100-200 300-500

上市 時間

4年(92-96)

4年(87-91)

4年(95-99)

7年(84-91)超億美元資產時間

8年

50億

6年

40億

8年

15億

9年

30億仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略制劑市場分析國際市場競爭力國際高端制劑國際主流市場的低端制劑國際非主流市場制劑國內高端制劑國內普通制劑仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略失去專利保護藥物的創(chuàng)新制劑過去五年內：u近70種超過10億美元銷售額的原料藥失去專利保護，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場u占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右u對失去專利保護的化學原料藥,利用新制劑技術開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略nnn高端藥物制劑國際化機遇全球的仿制藥市場快速增長國內新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略1234政策環(huán)境機遇新藥創(chuàng)制重大專項推動藥物研發(fā)國際化國際合作機制的建立，為制劑產品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境政府在保護知識產權上的積極措施中小制藥企業(yè)開拓國際市場的支持仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略藥企自身國際化條件

跨國制藥公司企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及CRO機會越來越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質量規(guī)范的推行,縮小與世界制藥先進水平的差距自身優(yōu)勢

來華設立研發(fā) 中心或擴大研 發(fā)投資,培養(yǎng)了 大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對藥業(yè)的投資加大仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略

制劑國際化外部優(yōu)勢中國藥企的國際競爭力國際資源優(yōu)化 整合未來幾年內歐美市場將有所 增長重磅專利藥的 過期國際化分工協(xié)作CRO市場形成國際資本青睞 中國 藥業(yè)仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略制劑產品國際化的挑戰(zhàn)

資金短缺，制劑研發(fā)需要強大資金做 后盾國際化的挑戰(zhàn)

管理軟件不足，不能達到國際注冊 要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件 國外制藥企業(yè)的涉足關鍵的國際制劑人才團隊缺乏仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略????制劑產品國際化的策略開發(fā)以特異化為核心競爭力的仿創(chuàng)制劑兼顧國際和國內兩個高端市場制劑產品的研發(fā)立足國內市場，加強國際合作,參與國際競爭建立良好的機制以培養(yǎng)和使用具有跨國管理經(jīng)驗的高素質綜合性人才仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑產品研發(fā)的八大策略仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑產品研發(fā)(一)開發(fā)高端制劑產品替代普通制劑產品，延長產品的生命周期，增強國際市場競爭力仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略開發(fā)高端制劑產品u在專利期滿前2-4年進行開發(fā)u使用釋藥技術，提高療效，減少不良

反應，增加新適應癥u延長產品的生命周期u選擇理想的開發(fā)合作伙伴，以維持專利到期后的市場份額仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略普通制劑和高端制劑 銷售比例的轉換產品EffexorEffexorXRLodineLodineXLTegretolTegretolXRVoltarenVoltarenXR平均一天兩次平均一天一次6個月

68% 32% 59% 41% 86% 14% 45% 55% 65% 35%

1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2年

23% 77% 17% 83% 63% 37% 20% 80% 31% 69%仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略緩控釋制劑緩控釋制劑的研發(fā)研究周期較短，成功率較高經(jīng)濟風險小，投資回報率高技術含量高，便于市場宣傳開發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國際化的最重要途徑之一仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑產品研發(fā)(二)掌握創(chuàng)新制劑技術平臺，實現(xiàn)產品升級換代，將高端制劑產品打入國際主流市場仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略

IDPCT微丸壓片新技術平臺IDPCT:InstantDisintegratedPellets-ContainingTabletsMCCcoreDruglayerCoatingfilmGranulatinglayerGranulatingpellets

+CoatedpelletsExcipientsTablets仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略nnn微丸片特點：兼具微丸和片劑的優(yōu)點遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單元制劑的特點:①避免局部藥物濃度過高，減少刺激②胃腸道轉運更加恒定，提高生物利用度③個別單元的制備缺陷不會導致整體釋藥行為的改變劑量上可以像片劑一樣進行精確分割仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略nIDPCT技術平臺的應用

咀嚼不便，長期用藥的病人n兒童每日一次的緩釋片劑n老年癡呆患者的用藥n替代緩控釋型混懸劑n開發(fā)具有知識產權的新制劑仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略nnn鹽酸多西環(huán)素調釋微丸制劑1988年澳大利亞Flauding藥廠開發(fā)了鹽酸多西環(huán)素遲釋膠囊（Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特點在于藥物到達胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶解，因此無上消化道刺激癥狀．由于工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制該產品年銷售總額高達１億美元仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略釋放度（%）

鹽酸調釋微丸片研究

試制品與參比制劑在胃液中釋放度，0.06NHCL溶液，

50rpm，轉籃120100 80604020 0參比制劑02010302040

60時間（分）80100120仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略微丸片制劑生物等效性試驗AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%Geometric C.Ｉ

86.47%86.16% toto103.41%104.22%87.76%to 97.93%Intra--SubjectCV9.22%9.82%5.63%仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑產品研發(fā)（三）研發(fā)有一定技術壁壘和專利保護的制劑，擁有自主知識產權，實現(xiàn)高端制劑產品國際化仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略質子泵抑制劑的挑戰(zhàn)超過100個專利化學穩(wěn)定性對潮濕敏感對高溫敏感仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略雙重腸溶衣片設計包衣薄膜片芯壓制后的腸溶包衣材料仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略人體生物等效性研究結果(n=39)Title

%Ratio

90%CILogLeastSquaresMean Test ReferenceAUCT

Cmax

Tmax93.698.8 -----83.1-10587.5-114 -------

667 4393.64

699 4463.71仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑產品研發(fā)（四）利用創(chuàng)新制劑關鍵技術解決制劑產業(yè)的質量問題，創(chuàng)制安全穩(wěn)定的制劑產品．仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略茶堿釋放度n

水性薄膜包衣的老化100

Initial 1hrat40°C80604020 03hrsat40°C9hrsat40°C24hrsat40°C48hrsat40°C024681012

Time(hr)Wu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略§§§凝聚和粘聯(lián)

高溫操作高含量的增塑劑潛在問題:藥物釋放不穩(wěn)定仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法

不可溶解的助流劑:Talc傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法

單硬脂酸甘油脂(GMS)HPMC外層包衣仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略PercentIbuprofenInSolutionn

10%Eudragit?RS30D包衣含有40%

布洛芬的微丸在23oC下儲存后溶出度100 80 604020

Initial1months3months5months12months0024681012

Time(hr)Wu，AAPSPharmSciTech,2(4):24,2001仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略9

混合高聚物的包衣處方組成

FormulationExample:EudragitRS30D/L100-55成分EudragitRS30DEudragitL100-55TriethylCitrateTalc含量(g)

90 6.3 18.0茶堿微丸Water278.7仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略PercentTheophyllineinSolution40EudragitRS30D/L100(3:1)混合高聚物包 衣的茶堿微丸的釋放度

100 80

Initial602hrsat60°C

6hrsat60°C 24hrsat60°C 3daysat60°C 7daysat60°C20 0024681012Time(hr)仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑產品研發(fā)(五)學習印度制劑企業(yè)，利用自身API成本低的優(yōu)勢，快速搶占國際制劑市場。仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略中印制劑國際化比較u印度有70個制藥廠通過FDA檢查，印度希望注冊的ANDA申請將會達到150-200個u目前印度公司生產的制劑占整個市場的5%左右，在今后五年這個數(shù)字可能會增漲到10%。目前中國在美國市場上的藥品為0u目前國內僅有幾家企業(yè)的制劑通過FDA的現(xiàn)場檢查u中國制藥業(yè)落后印度至少10年。仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略國內原料藥優(yōu)勢u2008年，中國原料藥出口總額達到175.8億美元，同比增長29.59%。占我醫(yī)藥進出口總額的36%u獲得COS證書數(shù)量己達158個，在美國FDA登記的原料藥DMF文件數(shù)量已有472個u從原料藥出口向制劑國際化的轉型有一定基礎仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑產品研發(fā)（六）利用創(chuàng)新制劑技術解決制劑瓶頸問題，促進高端制劑產品產業(yè)化．仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑—長效注射微球制劑u蛋白質多肽藥物是國際新藥研發(fā)的前沿和主流u長效藥物微球可以長時間發(fā)揮體內療效作用,減少給藥次數(shù),降低藥物毒副作用u年銷售額達到十多億美元的“亮丙瑞林長效注射 微球”產品被成功開發(fā)以來，國際大型藥業(yè)公司 投入大量研發(fā)經(jīng)費開發(fā)長效微球制劑仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略

長效微球產業(yè)技術瓶頸l目前微球制備技術:相界面分離法 乳化液中干燥法l缺陷:產品的產率和包封率較低,重復性差 大量使用有機溶劑使蛋白質多肽失活 產品的溶劑殘留毒性目前制備技術產業(yè)化與臨床應用仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略包封率（%）100806040120UPPS溶劑乳化法

專利:一種微球制造方 法及制造設備，專利公 號:ZL2.320 0琥珀酸美托洛爾胸腺五肽EGFP仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略超微粒制備系統(tǒng)（UPPS）

突破已有思路 新理論技術 避免有機溶劑 和表面活性劑 制備條件溫和 解決藥物穩(wěn)定性智能化、易操控、工業(yè)化 自主知識產權突破藥物微球 規(guī)?；苽浼夹g瓶頸

促進微球 產品發(fā)展仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略高端制劑產品研發(fā)（七）挑戰(zhàn)品牌藥廠的專利，與大藥廠打官司，為自己產品進入國際市場不懈努力。仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略nn挑戰(zhàn)制劑專利Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專利官司案中，成功阻止Pfizer的專利延長，還為自己首先進入北美市場贏得了非常寶貴的機會成功挑戰(zhàn)ParagraphIV專利的首仿制劑可以享有180天市場獨占權仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略PatentCertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIV仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略ParagraphINopatentFiledvNoPatentsReferencingthelistedDrugintheOrangeBookvFirmisawareofNon-ListedPatentvAllowsforImmediateEffectiveDateofApproval仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略vParagraphIIPatentHasExpired

PatentListedintheOrangeBookvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevAllowsforImmediateEffectiveApprovalDate仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略vParagraphIIIThePatentWillExpireListedpatentinForceatTimeofSubmissionofANDAvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevStateIntentionsNottoMarketUntilAfterPatentExpiresvAllowsforApprovalImmediatelyAfterExpirationoftheListedPatent.仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略ParagraphIVPatentChallenge–Invalidity,Non-InfringementorUnenforceablevIntenttoMarketPriortoExpirationofPatentv45-dayClockforSuitvAllowsforImmediateEffectiveDateof ApprovalifNo