模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物劑量探索和優(yōu)化技術(shù)指導(dǎo)原則

模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物劑量探索和優(yōu)化技術(shù)指導(dǎo)原則 二、基本原則 2三、模型引導(dǎo)的研究設(shè)計 3（一）總體考慮 4（二）試驗設(shè)計考量 5（三）劑量設(shè)置 6（四）數(shù)據(jù)需求與收集 7（五）給藥方案調(diào)整相關(guān)信息 四、建模與模擬 12五、劑量合理性評估 15六、相關(guān)考慮 17參考文獻(xiàn) 21劑量探索和優(yōu)化是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的關(guān)鍵一。未進(jìn)行充分的劑量探索可能導(dǎo)致上市的劑量非最佳劑量，患者不能獲得療效最大化和安全性風(fēng)險最小化的治療，存在治療失敗甚至藥物撤市的風(fēng)險。在藥物上市前應(yīng)綜合考慮患臨床試驗中所用劑量為最佳劑量提供證據(jù)支持和足夠信心，具劑量探索和優(yōu)化是一個多階段的過程，涉及成充分的證據(jù)鏈進(jìn)一步支持下一階段的劑量探索和優(yōu)化。模型引導(dǎo)的劑量探索和優(yōu)化是基于對藥物和疾病特征的理解，采用數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計方法，通過整合并量化不同研究階段和不同維度的信息，對人體內(nèi)暴露及安全有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行充分分析，既可作為劑量選擇的科學(xué)證據(jù)，又可形成評估藥物有效性和性的補充證據(jù)，以減少臨床研究過程中的不確定性。與傳統(tǒng)的基于人體“試錯型”劑量探索試驗相比，模型引導(dǎo)的劑量探索和優(yōu)化可有效支持劑量選擇，優(yōu)化臨床試驗設(shè)計、本指導(dǎo)原則中的劑量探索和優(yōu)化是指給藥方案本指導(dǎo)原則主要闡述化學(xué)藥品和生物制品尚群確證性臨床試驗之前，在探索性臨床試驗階段進(jìn)行的劑量探索與優(yōu)化、試驗設(shè)計和模型分析的基本原則與總體考慮，以支持確證性臨床試驗給藥方案的科學(xué)合理性。其它臨床試驗階段開展的劑量探索和給藥方案優(yōu)化也可參考本指導(dǎo)原則。放射性藥物、細(xì)胞和基因治療等產(chǎn)品可視情況參考本指導(dǎo)原則。本指劑量探索和優(yōu)化應(yīng)貫穿藥物研發(fā)和上市后的全藥物研發(fā)的推進(jìn)，不斷驗證藥物的作用機(jī)制，明確藥物作用特點。通常情況下，劑量探索需充分考慮疾病病理特點、藥物靶點信息、支持給藥方案的非臨床證據(jù)、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特征、暴露-效應(yīng)關(guān)系、治療窗、安全有效性相患者人群特征、聯(lián)合用藥等多個維度信息，同時參考同靶點或索，包括充分的劑量-暴露關(guān)系及暴露-效應(yīng)（安全性和有效建模與模擬是臨床試驗劑量探索和優(yōu)化的重要技術(shù)手模型引導(dǎo)的劑量探索和優(yōu)化綜合使用多種定量藥理學(xué)劑量探索和優(yōu)化是藥物研發(fā)過程的重要關(guān)注點階段面臨的劑量問題不同，在建立整體研究策略時，應(yīng)基于具體藥物特點，針對不同研究階段劑量探索和優(yōu)化的關(guān)鍵問題，制定試驗方案、數(shù)據(jù)收集和模型研究策略，包括進(jìn)行新的非臨床或臨床研究，綜合利用不同的建模方法進(jìn)行劑量探索。需關(guān)注目標(biāo)患者群體初步的臨床有效性和安全耐受持確證性臨床試驗的劑量選擇。一般情況下，建議該夠的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)采樣以及治療/隨訪時間。同時考慮藥物預(yù)期治療窗以及模型構(gòu)建的設(shè)計需要，設(shè)置合理的的范圍與間隔、收集藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、生物標(biāo)志物請人就有關(guān)劑量探索相關(guān)的問題與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通模型引導(dǎo)的劑量探索和優(yōu)化常需針對未來可能面臨的方面的更新，從而更準(zhǔn)確地反映藥物的劑量/暴露-效應(yīng)的定量探索性臨床試驗可能同時包含多個不同研究目地考慮并優(yōu)化試驗設(shè)計中與劑量探索密切相關(guān)的各項要素，通過模型引導(dǎo)的方法，可以系統(tǒng)且定量地整合相關(guān)信息，從而科學(xué)高效地回答劑量選擇相關(guān)問題?；谝延蟹桥R床和早期臨床研究數(shù)據(jù)，在初步評估劑量和暴露與有效性、安全性和耐受性關(guān)系的基礎(chǔ)上，可采用不同的試驗設(shè)計，比如隨機(jī)、平行劑量應(yīng)關(guān)系的可解釋性。每個劑量水平應(yīng)有充足的樣本量以保證獲得可靠信號以評估安全性和/或療效數(shù)據(jù)以及穩(wěn)健的劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)系趨勢，為確證性臨床試驗推薦最佳給藥方案。通常情況下，探索性臨床試驗無需證明擬選擇給藥方案相較于對照組的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效或非劣效性，或不同劑量組間的統(tǒng)計學(xué)比較。療窗、是否已有明確的作用機(jī)制及總體證據(jù)鏈的其他不同試驗設(shè)計，如采用無縫的I/II期或II/III期兩階段設(shè)計種因素。劑量探索臨床試驗中給藥方案應(yīng)設(shè)低劑量應(yīng)不低于最低預(yù)期有效劑量，高劑量應(yīng)不且療效達(dá)平臺的劑量或最大安全劑量。同時，還應(yīng)慮不同劑量間暴露水平和變異性，避免不同特殊人群、種族等因素引起的暴露水平變異程度，水平有關(guān)，還與其他諸多因素如藥物的作用機(jī)制有況下，基于藥物作用機(jī)制和靶點蛋白的周轉(zhuǎn)率及安慮先給予負(fù)荷劑量，再給予維持劑量，以盡快達(dá)到有效的水平從而控制疾病進(jìn)展。某些藥物如神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物則需充分考慮患者的耐受情況，首先以較低劑量滴定給藥，然后患者依從性、臨床實踐和不同臨床應(yīng)用場景的差異對模擬結(jié)果采用建模與模擬方法指導(dǎo)劑量探索和優(yōu)化，所究目的而定，可結(jié)合藥物作用機(jī)制及相應(yīng)適應(yīng)癥特對信息的需求和證據(jù)鏈的支持作用角度考慮數(shù)據(jù)收理解劑量/暴露-效應(yīng)間關(guān)系。需要收集的數(shù)據(jù)通常是多維度多支持劑量-暴露關(guān)系需要收集原形藥物及其主要活性代謝藥物在體內(nèi)暴露水平隨劑量和時間變化的規(guī)律。需關(guān)注藥物的藥代動力學(xué)特征在健康受試者和適應(yīng)癥人群之間的異同，選擇的藥代動力學(xué)參數(shù)應(yīng)能全面反映藥代動力學(xué)特征。具體的試驗2.暴露-有效性關(guān)系相關(guān)數(shù)據(jù)研究疾病的特點和進(jìn)程，以及藥物作用機(jī)制和早期臨床試驗中獲得的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特征等，在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中收集不同時間點/劑量下的密集或稀疏采樣藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)是必要必要時也應(yīng)收集藥效學(xué)數(shù)據(jù)，可借助群體藥動藥效學(xué)等研究方法推算出不同情況下的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，以便獲得需有效性指標(biāo)一起分析。如果探索藥動藥效學(xué)關(guān)系時收集藥效學(xué)數(shù)據(jù)如靶點占有率，注意相應(yīng)合理時間點的藥代動力學(xué)和靶點指標(biāo)數(shù)據(jù)的收集，以更準(zhǔn)確地描述藥動藥效學(xué)關(guān)系。病進(jìn)程或者藥物作用機(jī)制直接/間接相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)以及生不同的數(shù)據(jù)類型應(yīng)采用不同的模型進(jìn)行分析。建立模型時慮收集隨時間變化的數(shù)據(jù)。在形成證據(jù)鏈支持劑量探索和的過程中，探索與臨床療效相關(guān)的生物標(biāo)志物通常是非常的，需要深入進(jìn)行數(shù)據(jù)分析并討論生物標(biāo)志物與臨床系。需要注意，對于抗腫瘤藥物而言，由于疾病復(fù)雜性、的異質(zhì)性、安全性等因素，早期有效性數(shù)據(jù)可能并不3.暴露-安全性關(guān)系相關(guān)數(shù)據(jù)作用機(jī)制和安全性事件的發(fā)生特點和頻次等，安全性指標(biāo)包括不良反應(yīng)事件的發(fā)生率、發(fā)生時等，應(yīng)特別關(guān)注與疾病或藥物作用機(jī)制相關(guān)的安全志物指標(biāo)，比如重點關(guān)注的不良反應(yīng)事件，表征度標(biāo)志物數(shù)值變化或預(yù)警信號臨界值等。還應(yīng)關(guān)從性或生活質(zhì)量的不良反應(yīng)事件和影響給藥劑件。需特別關(guān)注長期用藥的耐受性，一些影響患者者無法繼續(xù)治療或無法獲得最佳治療效果，因療。注意某些安全性指標(biāo)的時間遲滯性，建議物非臨床研究等相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，還可利用究的數(shù)據(jù)等進(jìn)行分析?；诙鄠€臨床試驗數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮不同臨床試驗數(shù)據(jù)的適用性，如在臨中藥物制劑處方工藝等可能發(fā)生改變，需要考慮不藥效學(xué)、有效性和安全性的相關(guān)性。免疫原性數(shù)發(fā)過程中不斷積累，需根據(jù)其潛在產(chǎn)生機(jī)制，考篩選適宜的生物標(biāo)志物，其有助于機(jī)制模型需補充開展的非臨床研究數(shù)據(jù)，外部的同類或相物的數(shù)據(jù)，或是與研究藥物臨床評價非常相關(guān)等。應(yīng)及時考慮分析新數(shù)據(jù)對證據(jù)鏈的支持補充基于后續(xù)確證性臨床研究中患者人群更復(fù)雜多樣，探索性因此，需在探索性研究中收集可能影響劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)齡、病理生理等作為常見的潛在影響藥物藥代動力素，基線時的疾病狀態(tài)和疾病進(jìn)展等相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)患病或者同服藥物可能影響藥物的有效性等。如果素在給藥后隨著時間出現(xiàn)較大的變化，也應(yīng)及時收據(jù)。必要時可在保證受試者安全的前提下，適當(dāng)?shù)卣呷巳褐链_證性臨床試驗，以呈現(xiàn)完整科學(xué)的質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)并綜合臨床價值，確保藥物在不同全和有效性。此外，除內(nèi)在和外在因素可能影學(xué)特征、生理病理、疾病進(jìn)程、暴露、療效、安據(jù)，整合可利用的信息和模型分析結(jié)果，并不斷不同情形下的劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行定量和預(yù)測，指導(dǎo)藥物建模與模擬方法應(yīng)用于劑量探索優(yōu)化時，應(yīng)基于量探索和優(yōu)化；而處于早期研發(fā)階段且可用數(shù)據(jù)機(jī)制的模型可提供重要證據(jù)，指導(dǎo)后續(xù)試驗中用藥方與優(yōu)化。兩種方法可相互補充、聯(lián)合使用，用于劑量效學(xué)模型，其他還包括定量系統(tǒng)藥理學(xué)、疾病進(jìn)展模型、一定應(yīng)用。群體藥動藥效學(xué)建模既可分析密集采樣的數(shù)據(jù)鑒同作用機(jī)制藥物的藥動藥效學(xué)模型對臨床劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)基于機(jī)制的模型通常包括疾病病理生理學(xué)以及藥物疾病進(jìn)展模型可整合臨床終點、生物標(biāo)志物等來源的數(shù)據(jù)，有助于理解疾病進(jìn)展過程，預(yù)測藥結(jié)局，支持劑量探索和優(yōu)化?；谀Ｐ偷乃C優(yōu)化提供支撐證據(jù)。機(jī)器學(xué)習(xí)等大數(shù)據(jù)分析大量患者的基因組、蛋白質(zhì)組、臨床數(shù)據(jù)等多維科學(xué)可靠的定量藥理學(xué)模型可為劑量探索和優(yōu)化證據(jù)。模型經(jīng)充分評價或驗證后，可模擬和預(yù)測不同給及不同內(nèi)在和外在因素影響下藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)、效應(yīng)（包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、毒性等）相關(guān)因素，運型模擬不同臨床給藥情形下的量效關(guān)系，探索可達(dá)到預(yù)或效應(yīng)的給藥方案（如給藥劑量/間隔并在后續(xù)臨床研究中進(jìn)一步驗證。針對基于模型化分析提出的用藥性數(shù)據(jù)是劑量選擇的基礎(chǔ)。相應(yīng)數(shù)據(jù)應(yīng)能支持?jǐn)M定劑具有良好的有效性和可接受的安全性，同時兼顧患者依從劑量調(diào)整方案等。需要注意的是，由于探索研究觀比確證性研究時長短，可能無法獲得一些累積毒性的特征，因此基于前期獲得的安全性數(shù)據(jù)可能指標(biāo)，也可能無法充分預(yù)測需長期觀察得到的有效基于模型得到的充分的劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)系分析是劑量選服力。如果指向不同的劑量，可結(jié)合選擇指標(biāo)與能較小，但潛在的安全性風(fēng)險可能會增加，因的基礎(chǔ)上選擇較低劑量是更為合理的。當(dāng)充分的具有較陡峭的暴露-有效性關(guān)系時，需要結(jié)合暴露-安全性的關(guān)基于機(jī)制的靶組織/替代組織中靶點占有率或生物標(biāo)志物環(huán)系統(tǒng)暴露與效應(yīng)的相關(guān)性不強(qiáng)時，建議充分臨床相關(guān)的生物標(biāo)志物，無論是靶點占位的標(biāo)志者作用機(jī)制相關(guān)的信號通路上下游生物標(biāo)志物的重要工具，與其他信息一并使用以形成“整體包括用于模型分析的數(shù)據(jù)代表性和充分性、模型分析過程的科學(xué)性和可靠性、模型假設(shè)和協(xié)變量選擇的合理性以及結(jié)果的可解釋性等方面。應(yīng)充分評估可能出現(xiàn)的假設(shè)偏差、數(shù)據(jù)局限性等對模型預(yù)測的潛在影響以確保模型的可信度。通常采用可視化預(yù)測檢查等內(nèi)部驗證方法，或使用模型建立所用數(shù)據(jù)之外的其他數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗證。段相應(yīng)數(shù)據(jù)的充分支持。在選擇劑量時，沒有充分理由支考慮相關(guān)數(shù)據(jù)的情況下，直接選擇劑量可能具有性，從而使患者暴露于較大的風(fēng)險。已獲得的全證支持所選擇劑量具有較優(yōu)的獲益/風(fēng)險比。此外還需根據(jù)影響暴露-效應(yīng)關(guān)系的內(nèi)在和外在因素關(guān)注亞組人群當(dāng)計劃采用多區(qū)域臨床試驗結(jié)果支持多個國家/地區(qū)申報上市時，在設(shè)計和實施確證性國際多中心臨床試驗前，應(yīng)與已上市藥物聯(lián)合時，通常僅需針對在研藥索合理劑量的情況；當(dāng)聯(lián)合方案為在研新藥，即的聯(lián)合方案，視情況需要對每種新藥均進(jìn)行聯(lián)合探索和優(yōu)化。但某些情況下，聯(lián)合方案下的數(shù)據(jù)和理由支持在可以固定一個給藥方案下進(jìn)行藥時長、毒性是否疊加、臨床實踐等進(jìn)行優(yōu)化和支持，可結(jié)合前期單藥研究數(shù)據(jù)，考慮采用模治療對每個藥物在適應(yīng)癥人群中的藥代動力學(xué)特征和暴露-效合方案等因素的潛在差異，同一藥物用于治療不需要不同的劑量。通常情況下，在同一或相近治估新適應(yīng)癥預(yù)期的劑量范圍是否已包含在臨床研分利用已探索適應(yīng)癥的暴露-效應(yīng)關(guān)系和適用于新適應(yīng)癥的非臨床、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、生物標(biāo)志物和臨床半機(jī)制模型，指導(dǎo)新適應(yīng)癥關(guān)鍵臨床試驗中20/22化時，可考慮基于原有臨床數(shù)據(jù)、新的臨床前數(shù)估變更后對藥物在適應(yīng)癥人群體內(nèi)藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和和新給藥方案的情況，可充分利用在已知藥物的數(shù)據(jù)立的模型，如群體藥動藥效學(xué)模型或者基于生理的藥代動長期用藥的慢性疾病治療藥物的劑量探索考慮也充分利用相關(guān)數(shù)據(jù)，支持罕見病人群的劑量21/22科學(xué)使用建模與模擬技術(shù)指導(dǎo)劑量探索和優(yōu)化[1]國