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文檔簡(jiǎn)介

通過(guò)基因組學(xué)及蛋白組學(xué)

指導(dǎo)個(gè)體化治療腫瘤治療正在發(fā)生變化!個(gè)體化治療要求生物標(biāo)記物(如預(yù)后和預(yù)測(cè)因子)的不斷發(fā)現(xiàn)和發(fā)展,以幫助醫(yī)生選擇不同的患者給予不同的治療黑匣子“OneSizeFitsAll”“個(gè)體化治療”針對(duì)腫瘤的特異性缺陷治療通過(guò)基因組學(xué)及蛋白組學(xué)

完成個(gè)體化治療預(yù)后標(biāo)記:患者或腫瘤的某些基本特點(diǎn),無(wú)論給與何種治療,這些特點(diǎn)均能預(yù)示更好的結(jié)局預(yù)測(cè)標(biāo)記:患者或腫瘤的某些基本特點(diǎn),這些特點(diǎn)能預(yù)示在治療后能獲得更好的結(jié)局(有效率或生存)已應(yīng)用的分子標(biāo)記物:

乳腺癌&ER水平ER水平是預(yù)后標(biāo)記:無(wú)論接受任何治療,腫瘤ER(+)患者較ER(-)患者生存期更長(zhǎng)ER水平也是預(yù)測(cè)標(biāo)記:ER(+)患者較ER(-)患者內(nèi)分泌治療更有效我們能否應(yīng)用分子標(biāo)記物指導(dǎo)NSCLC的治療?在輔助治療中嘗試個(gè)體化治療LACEMeta-Analysis

J-P.Pignonetal.JClinOncol26:3552,2008AbsoluteDifference:At3years:At5years:3.9%±1.5%5.4%±1.6%ChemotherapyNochemotherapyChemotherapyTimefromrandomization(Years)020406080100012345>661.048.8020406080100012345>657.143.5P=0.004%Survival我們能否應(yīng)用分子標(biāo)記物指導(dǎo)NSCLC的治療?KRAS*P53*ERCC1RRM1P27EGFRmutTSClassIIIβ-tubulin

IB/II期NSCLC的輔助化療

T.Wintonetal.NEJM352:2589,2005KRAS*:突變水平不是OS的預(yù)后標(biāo)記KRASwt能夠預(yù)測(cè)化療獲益但交互P值不顯著P53:突變水平不是OS的預(yù)后標(biāo)記P53wt能夠預(yù)測(cè)化療獲益但交互P值不顯著IB/II期NSCLC的輔助化療

M-S.Tsaoetal.JClinOncol25:5240,2007RAS

突變患者的OS曲線

結(jié)果(A)可用的RAS

突變資料;(B)RAS

突變結(jié)果;(C)野生型RAS;(D)突變RAS突變患者的OS曲線

結(jié)果.A)已知的p53突變(B)p53突變結(jié)果,obs;(C)突變p53;(D)野生型p53Wild-typeKRASMutantKRASMutantp53Wild-typep53IB/II期NSCLC的輔助化療

M-S.Tsaoetal.JClinOncol25:5240,2007P53IHCnegativeP53IHCpositive免疫組化P53(+)是OS縮短的預(yù)后因素(P=0.03)免疫組化P53(+)輔助CDDP+vinorelbine

化療獲益的預(yù)測(cè)因子(P=0.02)ERCC1&輔助化療K.A.Olaussenetal.NEJM355:983,2006AnERCC1-NegativeSqCCaAnERCC1-PositiveSqCCap27Kip1&輔助化療

M.Filipitsetal.JClinOncol25:2735,2007(A)對(duì)接受治療的p27Kip1陰性腫瘤患者的總生存進(jìn)行Kaplan-Meier分析(B)對(duì)接受治療的p27Kip1陽(yáng)性腫瘤患者的總生存進(jìn)行Kaplan-Meier分析結(jié)果與ERCC1資料非常接近.ERCC1&p27Kip1

在輔助化療中免疫組化&結(jié)果ERCC1&p27Kip1

均陰性的患者獲益最多(HR,0.52,95%CI,0.36-0.74)ERCC1&p27Kip1

均陽(yáng)性的患者獲益最少

(HR,1.27,95%CI,0.87-1.84)R.Pirkeretal.JThoracOncol2(Suppl8):S327,2007輔助治療中的預(yù)后&預(yù)測(cè)分子Factor:Prognosis:Prediction:Level:EGFRmutBetterRRtoEGFRTKIIIEGFRampBetterRR/OSw/EGFRTKIIIEGFRIHCWorseRRtoEGFRTKIIIKRASmutWorseRRtoEGFRTKI;benefitw/PVinIIERCC1(+)Betterbenefitw/CDDPIIRRM1(+)Betterbenefitw/GemIIp27(+)BetterNobenefitw/PVinIIERCC1/p27(+)BetterNobenefitw/PVinIIERCC1/RRM1(+)BetterRRtoPGemIIcIIIβtubulinWorsebenefitw/PVin?IIC.G.Azzolietal.JTO3:84,2008我們能否應(yīng)用基因信號(hào)指導(dǎo)NSCLC的治療?基因組學(xué)與預(yù)后

A.Potti,etal.NEJM355:570,2006IA期NSCLC的輔助化療

A.Pottietal.NEJM355:570,2006NSCLC中的分子標(biāo)記物

Sun&Yang.CancerEpidemiolBiomarkersPrev15:2063,2006基因還是分期?

Sun&Yang.CancerEpidemiolBiomarkersPrev15:2063,2006Clin+Pathvariables:AgeGenderStageCellTypeTumorGradePathvariables:CellTypeTumorGrade選擇基因還是臨床標(biāo)記?

AreGeneSignaturesRedundant?A.Potti,etal.NEJM355:570,2006D.Harpole,etal.Cancer76:787,1995NSCLC治療的臨床預(yù)后&預(yù)測(cè)因素因素:預(yù)后:預(yù)測(cè):Level:高分期差?I男性差RREGFRTKII

ECOGPS差RRCTI體重下降>15%差?IHighCharlson差?II吸煙差RREGFRTKIII亞洲人?RREGFRTKIII鱗癌好?IIModifiedfrom:C.G.Azzolietal.JTO3:84,2008AllStages;P=0.002StageI;P=0.014AllStagesw/ClinicalCovariates;P=0.000StageIw/ClinicalCovariates;P=0.03肺腺癌中基因表達(dá)為基礎(chǔ)的生存預(yù)測(cè)

K.Sheddenetal.NatMed14:822,2008單用基因標(biāo)記對(duì)生存有顯著的預(yù)測(cè)精確性,當(dāng)與臨床資料結(jié)合使用時(shí),大多數(shù)的預(yù)測(cè)模型的HR會(huì)增加。從基因到蛋白“DNA制造RNA,RNA制造蛋白,而蛋白是人類的基礎(chǔ).”-FrancisCrick,ca.1957“Good”“Bad”JNatlCancerInst2007;99:838蛋白組學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)局

F.Taguchietal.JNCI99:838,2007ECOGCohortVICCSurgery:NoEGFRTKIVICCAdvanced:NoEGFRTKIItalianAdvanced:CTAlone治療前預(yù)測(cè)單化療單EGFr

TKI“Good”163207“Poor”14192總結(jié):應(yīng)用生物標(biāo)記能提高全組的生存。應(yīng)用蛋白血清學(xué)特點(diǎn)改善結(jié)果應(yīng)用基因標(biāo)記指導(dǎo)NSCLC患者的化療A.Pottietal.NatureMed12:1294,2006對(duì)多西他賽抵抗的細(xì)胞對(duì)PI3激酶抑制劑反應(yīng)更佳

Ions-0.50.5CisGemPacVinErlGefABC蛋白組學(xué)與化療敏感性相關(guān)已切除的II/III期NSCLC

蛋白組學(xué)預(yù)測(cè)分級(jí)輔助化療未輔助化療已切除的II/III期NSCLC患者的疾病特異性生存00.20.40.60.810102030405060708090100PredictedSensitive(N=10)PredictedResistant(N=15)00.20.40.60.810102030405060708090PredictedSensitive(N=12)PredictedResistant(N=13)分子標(biāo)記物

臨床醫(yī)生的問(wèn)題分子標(biāo)記和DNA表達(dá)標(biāo)記相對(duì)傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因子能提供更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)嗎?基因或分子信號(hào)是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子還僅僅是傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因子的“代理人”?為什么以基因?yàn)榛A(chǔ)的預(yù)測(cè)變異這么大?我們能否應(yīng)用分子標(biāo)記物

指導(dǎo)NSCLC的治療?除非預(yù)后因子是治療相關(guān)的,否則很難應(yīng)用于臨床。目前為止,大多數(shù)被認(rèn)識(shí)的標(biāo)記物尚無(wú)確定的治療相關(guān)性。有效性確認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)包括對(duì)預(yù)期自然增加的患者樣本的實(shí)時(shí)分析。NSCLC中分子標(biāo)記物總結(jié)很少有研究比較基因表達(dá)與傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因子(如年齡、性別、腫瘤分期及組織學(xué)特點(diǎn)等)預(yù)測(cè)作用的差異。要警惕對(duì)基因組學(xué)或蛋白組學(xué)檢測(cè)的全盤接受。相關(guān)研究表明已切除的早期NSCLC是提供生物樣本的最好時(shí)機(jī)。三基因預(yù)后分類

S.K.Lauetal.JClinOncol25:5562,2007StageIStageIIAllpatientsERCC1預(yù)后因子

G.Simonetal.Chest127:978,2005ERCC1>50=94.6moERCC1≤50=35.5mop=0.01ERCC1與

特異性臨床預(yù)測(cè)因子的關(guān)系Factor:EarlyStageNSCLCSurvivalERCC1SqCC:

Adeno:

StageI:

StagesII/III:

NeverSmoker:

LVI:

VPI:

Datatakenfrom:NEJM355:983,2006;Chest127:978,2005從基因到蛋白“DNAmakesRNA,RNAmakesprotein,andproteinmakesus.”-FrancisCrick,ca.1957基因組學(xué)還是蛋白組學(xué)?“Good”“Bad”NSCLC中的血清蛋白組學(xué)

來(lái)自EGFRTKI的結(jié)果已切除的I期NSCLC

蛋白組學(xué)預(yù)測(cè)分類已切除的I期NSCLC患者的疾病特異性生存00.20.40.60.81020406080100120140PredictedResistant(N=22)PredictedSensitive(N=22)NoAdjuvantChemotherapyHashelpedimproveourunderstandingofthehistologicalheterogeneityofNSCLC.Hasidentifiedpotentialbiomarkers&genesignaturesforclassifyingpatientswithsignificantlydifferentsurvivaloutcomes.However,theperformance&generalapplicabilityofpublishedclassifiershasnotbeeneasytoestablishbecauseofsmallnumbersofsubjectsexamined&inclusionofheterogeneoustumortypes.Furthermore,therehavenotbeenuniformcriteriaforsampleinclusion,annotation,sampleprocessing&dataanalyses.Globalgene-expressionprofilingusingmicroarraytechnologiesGeneExpression-basedSurvivalPredictioninLungAdenocarcinoma

K.Sheddenetal.NatMe

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