腺相關(guān)病毒載體基因治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則2024

技術(shù)指導(dǎo)原則 （一）前言 （二）適用范圍 （一）研究目的 （二）基本原則 （三）非臨床研究的重要關(guān)注點(diǎn) （一）藥理學(xué)研究 1體內(nèi)基因治療產(chǎn)品一般選用適當(dāng)?shù)妮d體或轉(zhuǎn)染方式將外源基因（或基因編輯工具）導(dǎo)入人體，通過替代、補(bǔ)償、阻斷、修正特定基因以達(dá)到治療疾病的目的。腺相關(guān)病毒面的優(yōu)勢(shì)，成為體內(nèi)基因治療領(lǐng)域研究和應(yīng)用之一。23AAV載體產(chǎn)品的非臨床安全性研究一般應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開展，并遵（三）非臨床研究的重要關(guān)注點(diǎn)4研究或開展新的非臨床研究。過程中保持產(chǎn)品特性的一致性對(duì)于有效性和安全性至關(guān)重當(dāng)無法采用臨床擬用產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)而采用攜帶動(dòng)代產(chǎn)品與臨床擬用產(chǎn)品的相似性及其對(duì)非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)性載體攜帶的目的基因的轉(zhuǎn)錄和/或表達(dá)可行性及其表達(dá)產(chǎn)物5載體產(chǎn)品的免疫耐受性4）動(dòng)物的解剖學(xué)和病理/生理學(xué)特征與擬定適應(yīng)癥人群的相似性5）臨床擬用給藥途徑、給藥方式的可行性。品給藥后的體內(nèi)暴露，進(jìn)而影響對(duì)有效性和安全性的評(píng)價(jià)。暴露的可能影響，盡量選擇預(yù)存抗體陰性的動(dòng)物用于試驗(yàn)。在某些情況下可以考慮使用動(dòng)物源性替代產(chǎn)品，例如，當(dāng)來自目的基因的蛋白質(zhì)由于生物活性的種屬差異而不能6能對(duì)兒科人群發(fā)育中的器官系統(tǒng)帶來較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，非臨床研究中的給藥方式/途徑應(yīng)能最大程度模擬臨床4.組織趨向性和體內(nèi)存續(xù)性趨向性的差異會(huì)影響動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)有效性和安全性的預(yù)測(cè)價(jià)AAV載體產(chǎn)品攜帶的目的基因及其表達(dá)產(chǎn)物在靶器官/組織中的長期存續(xù)性，是該類產(chǎn)品起效的關(guān)AAV載體產(chǎn)品及其表達(dá)產(chǎn)物在非靶部位的存續(xù)則可能帶來目的基因及其表達(dá)產(chǎn)物的存續(xù)性。7理學(xué)試驗(yàn)中。整合試驗(yàn)設(shè)計(jì)有助于闡明藥代動(dòng)力學(xué)、藥效、（一）藥理學(xué)研究作用機(jī)制，提示其在擬定患者人群中使用的生物學(xué)合理性。品的有效性潛力。AAV載體產(chǎn)品的生物分布研究信息對(duì)提示其有效性和8分布研究。品最終發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)為目的基因的表達(dá)產(chǎn)物，因此，AAV載體產(chǎn)品生物分布研究的組織應(yīng)至少包括給藥部9據(jù)給藥途徑和同類品種信息所提示的潛在毒性靶器官增加落研究。脫落研究可整合至生物分布研究或其（三）非臨床安全性研究或不進(jìn)行，應(yīng)提供充分的理由。在必要時(shí)，充和追加的安全藥理學(xué)試驗(yàn)。分析對(duì)具體神經(jīng)功能影響的可能性，可單獨(dú)開展試驗(yàn)評(píng)價(jià)，也可結(jié)合在藥效學(xué)試驗(yàn)或毒理學(xué)試驗(yàn)中設(shè)置相應(yīng)的檢測(cè)指齒類動(dòng)物）的非臨床安全性信息。若僅采用一種相關(guān)動(dòng)物，2.2分組和劑量設(shè)計(jì)試驗(yàn)中的給藥方案應(yīng)最大程度地模擬臨床擬用給藥方毒理學(xué)試驗(yàn)的給藥次數(shù)一般基于擬定的臨床給藥次數(shù)2.4檢測(cè)指標(biāo)中納入少量預(yù)存抗體滴度低的動(dòng)物時(shí)，應(yīng)評(píng)估預(yù)4.遺傳毒性中，可能會(huì)導(dǎo)致宿主遺傳物質(zhì)改變和后續(xù)不良生物學(xué)效應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)一般不適用于評(píng)價(jià)AAV瘤發(fā)生相關(guān)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)4）生產(chǎn)體系中可能存在的征等信息評(píng)估潛在的生殖和發(fā)育毒性風(fēng)險(xiǎn)。生殖在體內(nèi)存續(xù)時(shí)間、目的基因及其表達(dá)產(chǎn)物表達(dá)的相關(guān)信息的總觀察期限不短于6個(gè)月，但是在可行的情況下或者是為需要通過多個(gè)解剖時(shí)間點(diǎn)來考察藥物引起的毒性反應(yīng)特征是，在一項(xiàng)試驗(yàn)中不一定需要或能夠包括所有解剖時(shí)間點(diǎn)，可以在不同觀察期限試驗(yàn)中涵蓋這些時(shí)間點(diǎn)。導(dǎo)致該組織或器官出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)可能不一致，因此需基于所要考察的預(yù)期毒性反應(yīng)的特點(diǎn)設(shè)置合適的解[2]NMPA.重組腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)品臨床試genetherapyproducts.2013.bacteria-Basedgenetherapyandoncolyticproducts.2015.[5]FDA.Recommendati[6]EMA.Guidelineonnon-clinicaltestingtransmissiongenetransfervectors.2007