檢測在不孕不育癥診療中的臨床意義

性激素檢測(jiǎncè)在不孕癥診療中的

臨床意義

ThespeechissponsoredbyRoche共三十七頁性激素與不孕癥相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病(jíbìng)ART周期中性激素變化特點及臨床意義如何解釋卵泡期的孕酮水平和個體化治療精確激素監(jiān)測的重要性內(nèi)容(nèiróng)共三十七頁3下丘腦促性腺激素釋放(shìfàng)激素(GnRH)垂體(chuítǐ)促性腺激素FSHLH孕激素雌激素雌激素中樞皮層生殖內(nèi)分泌軸？垂體分泌：LH、FSH、PRL卵巢分泌：E2、P、T共三十七頁相關(guān)(xiāngguān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病--高泌乳素血癥

高泌乳素血癥任何原因?qū)е卵迕谌樗兀╬rolactin，PRL）水平(shuǐpíng)升高超過實驗室標(biāo)準(zhǔn)上限數(shù)值者（一般>1.14nmol/L，或25μg/L），稱為高泌乳素血癥（hyperprolactinemia）。(持續(xù)性、多次復(fù)查)泌乳素是一種應(yīng)激激素，多種生理狀態(tài)下，如懷孕、哺乳、應(yīng)激、鍛煉、睡眠等，泌乳素均可升高；而許多病理狀態(tài)和藥物也可導(dǎo)致泌乳素高于正常，如下丘腦垂體疾病，甲狀腺功能減低和精神疾病的藥物治療等。在閉經(jīng)患者中，約15%存在高泌乳素血癥；而在閉經(jīng)伴有溢乳的患者中，其發(fā)生率達70%。15%的無排卵婦女伴有高PRL，43%無排卵伴有溢乳者存在血清PRL升高。約10%~25%無排卵的多囊卵巢綜合征患者有高PRL血癥。JanetA.JClinEndocrinolMetab2007.92:2861-28654共三十七頁相關(guān)(xiāngguān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病—垂體疾病

垂體疾病(jíbìng)原發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）席漢綜合征（繼發(fā)）激素特征：FSH、LH、E2均降低莊廣倫.現(xiàn)代輔助生育技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:1215共三十七頁相關(guān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病(jíbìng)—多囊卵巢綜合征（PCOS）

多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)稀發(fā)排卵或無排卵。高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥。卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個,和(或)卵巢體積≥10mL。上述(shàngshù)3條中符合2條。并排除其他高雄激素病因:先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的(ESHRE/ASRM)鹿特丹會議6共三十七頁相關(guān)(xiāngguān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病—多囊卵巢綜合征（PCOS）

多囊卵巢綜合征相關(guān)的性激素高雄激素（在正常上限到正常2-3倍之間水平(shuǐpíng)）10%~25%的PCOS患者PRL水平輕微升高

LH/FSH比值>2高胰島素血癥以上內(nèi)分泌異常與PCOS相關(guān)，但尚不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)LegroRS.MolCellEndocrinol2001;184:87–937共三十七頁相關(guān)(xiāngguān)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病—卵巢早衰（POF）

隱匿性POF<40歲,月經(jīng)周期縮短，F(xiàn)SH>12或15U/L，E2>60-80pg/mlPOF<40歲，繼發(fā)性閉經(jīng)，兩次檢查FSH>40U/L抗米勒激素（AMH）濃度低于1.0ng/Ml者可認(rèn)為卵巢(luǎncháo)儲備不足LamlT.GynecolEndocrinol,2000Aug,14:292-3028共三十七頁9性激素與不孕癥相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病ART周期(zhōuqī)中性激素變化特點及臨床意義如何解釋卵泡期的孕酮水平和個體化治療精確激素監(jiān)測的重要性內(nèi)容(nèiróng)共三十七頁10控制性超排卵（COH）藥物：GnRHa，F(xiàn)SH....目的(mùdì)：減少內(nèi)源性LH峰、高質(zhì)量卵子和胚胎監(jiān)測：B超

性激素（隱形的翅膀）環(huán)節(jié)：垂體降調(diào)節(jié)--------LH、E2、FSH促排卵治療--------E2、LH、PHCG扳機--------E2、P、LHART（AssistedReproductiveTreatment)周期(zhōuqī)中性激素檢測意義FertilSteril.2000Sep;74(3):518-24共三十七頁11垂體(chuítǐ)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)：LH＜5mIU/mlFSH＜5mIU/mlE2值＜50pg/ml卵泡直徑＜5mm子宮內(nèi)膜厚度≤5mmGn啟動狀態(tài)：內(nèi)分泌達標(biāo)，卵泡直徑5mm清晰飽滿有生長趨勢ART周期(zhōuqī)中性激素檢測意義李東婭等，長方案中長效與短效達菲林的垂體降調(diào)節(jié)效果比較，昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報2014，35(2):63-66共三十七頁12GnRHa降調(diào)抑制90%LH血漿LH濃度監(jiān)測以確定降調(diào)是否達到(dádào)標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)測內(nèi)源性LH峰降調(diào)的COH周期LH值一般在0.1-5mIU/ml由于GnRH-a的劑量、劑型、降調(diào)方案的不同以及個體間的差異，部分患者可能出現(xiàn)卵巢過度抑制，表現(xiàn)為降調(diào)后LH水平過低,卵泡生長緩慢LH為卵泡發(fā)育及雌雄激素生成所必需LH不足可能影響卵泡生長發(fā)育及妊娠率，但降調(diào)節(jié)后LH閾值大小尚存爭議LH過高提示內(nèi)源性LH峰出現(xiàn)，可能導(dǎo)致卵泡提前破裂ART周期中LH檢測(jiǎncè)意義

Women‘sHealth2006;2:375-384共三十七頁13基礎(chǔ)E2水平與IVF結(jié)局的關(guān)系密切，D3血清E2>60（80）或<20pg/mL預(yù)示IVF取消率增加

降調(diào)節(jié)后監(jiān)測血清E2水平以確定垂體是否已降調(diào)達標(biāo)，E2低于50pg/ml可確定卵巢的活性已被抑制E2的合成與主導(dǎo)(zhǔdǎo)卵泡的發(fā)育相關(guān)血漿E2水平是評估卵泡成熟度的有效指標(biāo)，每成熟卵泡分泌的E2約為250pg/mlCOH中，多卵泡發(fā)育E2水平與雙側(cè)卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量及大小有關(guān)，代表卵巢對控制性超排卵的反應(yīng)程度，間接反映卵母細(xì)胞的質(zhì)量ART周期中E2檢測(jiǎncè)意義

OzdegirmenciO.etal.GynecolEndocrinol,2011,27(4)共三十七頁14E2<100pg/ml/卵可影響受精率及妊娠率1,2

hCG扳機前E2大幅下降（>20%）則常常伴有P升高，預(yù)示著成熟卵泡的過早黃素化、卵泡提前破裂、卵子質(zhì)量下降等風(fēng)險2COH過程中晚卵泡期高E2水平預(yù)測OHSS發(fā)生,負(fù)面影響子宮內(nèi)膜容受性，不影響胚胎質(zhì)量3不論采用(cǎiyòng)何種方案，血漿E2水平處于平臺期超過3天常預(yù)示ART結(jié)局不良4ART周期中E2檢測(jiǎncè)意義

VarT.GynecologicalEndocrinology,2011;27(8):558–561MarkkerG.JClinEndocrinolMetab2006;91:3181–8NgEH.Hum.Reprod.2006;21:1062-1069PenaJE.Hum.Reprod.2002;17:83-87共三十七頁15ART周期(zhōuqī)中P檢測意義

孕酮的來源卵巢(luǎncháo)腎上腺P值（COH周期平均0.5-1ng/ml）COH促排卵過程中，在高水平FSH的作用下，大量募集的生長卵泡會產(chǎn)生和分泌較正常單卵泡更多的孕酮獲卵數(shù)、總Gn劑量和hCG日E2水平與晚卵泡期孕酮的升高呈正相關(guān)孕酮升高對卵母細(xì)胞質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性的影響：

FertilSteril.2012;97(6):1321-7共三十七頁ART周期中P檢測(jiǎncè)意義

非黃素化孕酮升高（ENLOP）：卵泡發(fā)育(fāyù)晚期或HCG日P升高，幅度往往較小，是多個成熟卵泡正常的生理性分泌，每個卵泡少量孕酮累積的結(jié)果?？赡芙档妥訉m內(nèi)膜容受性黃素化孕酮升高（ELOP）未成熟卵泡過早的LH峰使顆粒細(xì)胞過早黃素化而引起的P分泌增加，同時LH可使卵子過早恢復(fù)減數(shù)分裂，進而影響卵子質(zhì)量，尤其是卵巢儲備功能低下的患者16共三十七頁ART周期中P檢測(jiǎncè)意義

新鮮周期P升高的有害閾值數(shù)值：高反應(yīng)患者＞2.25ng/ml，中反應(yīng)患者＞1.75-2.25ng/ml，低反應(yīng)患者＞1.5ng/ml

1持續(xù)時間：另有研究提出：HCG日P值升高的持續(xù)時間長短可能較單次測得的血清孕酮濃度(nóngdù)升高更反應(yīng)著床窗的變化。隨著P＞1ng/ml持續(xù)時間的延長妊娠率下降2XuB.FertilSteril,2012,97(6):1321-7Chu-ChunHuang.HumReprod.2012,27,2036-204517共三十七頁ART周期中P檢測(jiǎncè)意義

E2下降伴隨P升高

Fleming認(rèn)為COH周期卵泡在成熟前E2水平下降或不再上升，出現(xiàn)LH峰或伴隨P的升高大于1.5ng/ml，提示卵泡提前破裂或過早(ɡuòzǎo)黃素化。他們認(rèn)為此種情況持續(xù)2天，可使子宮內(nèi)膜提早向分泌期轉(zhuǎn)變，從而種植窗提前，降低胚胎著床率

FlemingR，CounttsJRT.FertilStril，1986,45：22618共三十七頁19性激素與不孕癥相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病ART周期(zhōuqī)中性激素變化特點及臨床意義如何解釋卵泡期的孕酮水平和個體化治療精確激素監(jiān)測的重要性內(nèi)容(nèiróng)共三十七頁20hCG注射(zhùshè)日孕酮水平升高與低妊娠率相關(guān)

BoschE,etal.HumReprod2010;25:2092–2100激動劑(n=1117)平均繼續(xù)妊娠率(%)37.7(34.5–41.1)39.7(31.9–48.1)43.9(32.6–55.9)24.0*(14.3–37.4)22.7(10.1–43.4)21.0(8.3–43.3)6050403020100≤1.001.01–1.251.26–1.501.51–1.751.76–2.00>2.00hCG注射日血清孕酮水平(ng/mL)p=0.023*p<0.05與先前的孕酮(yùntónɡ)水平間隔期相比較拮抗劑(n=2855)50403020100≤1.001.01–1.251.26–1.501.51–1.751.76–2.00>2.0027.9(26.1–29.8)27.9(23.1–33.4)32.4(25.2–40.5)17.8*(10.7–28.1)20.4(11.5–33.6)6.8(2.3–18.2)hCG注射日血清孕酮水平(ng/mL)p=0.022平均繼續(xù)妊娠率(%)1.5ng/mL1.5ng/mLOR(95%CI):0.51

(0.31–0.84);p=0.007OR(95%CI):0.50

(0.33–0.76);p=0.0009共三十七頁21HCG日孕酮水平升高(shēnɡɡāo)與妊娠率負(fù)相關(guān)

分類研究數(shù)目比值比(95%CI)*0.4–0.6ng/mL5項研究

(n=1659)0.39(0.14–1.08)0.8–1.1ng/mL40項研究

(n=16,304)0.79(0.67–0.95)1.2–1.4ng/mL19項研究

(n=5885)0.67(0.53–0.84)1.5–1.75ng/mL26項研究

(n=21,647)0.64(0.54–0.76)1.9–3.0ng/mL12項研究

(n=15,091)0.68(0.51–0.91)63項研究:55,199新鮮(xīnxiān)IVF周期VenetisCA,etal.HumReprodUpdate2013;19:433–4570.01.00.51.52.0妊娠概率*比值比是指將孕酮水平升高的女性與孕酮水平未升高的女性進行比較（界限定義為≥0.8ng/mL）共三十七頁22孕酮升高(shēnɡɡāo)與卵泡數(shù)量，F(xiàn)SH和LH水平相關(guān)

正常(zhèngcháng)FSH，↓LH水平正常FSH，正常LH水平↑FSH，

正常LH水平≥5個卵泡，↑FSH,↓LH水平正常值范圍：LH達峰日↑FSH，↓LH水平0.51.01.52.02.53.03.5–4–3–2–1hCG孕酮(ng/mL)hCG注射前天數(shù)FlemingR,JenkinsJ.ReprodBiomedOnline2010;21:446–449用純化FSHGnRH激動劑備注：高FSH：>12IU/低LH：<0.7IU/l.共三十七頁23孕酮水平(shuǐpíng)上升不會對卵子質(zhì)量產(chǎn)生不利影響

*p<0.05MeloMA,etal.HumReprod2006;21:1503–1507特征<1.2ng/mL(n=120)≥1.2ng/mL(n=120)成熟卵母細(xì)胞16.9±0.6*19.4±0.6*受精

(%)69.2±2.168.2±1.9卵裂

(%)90.6±2.489.7±2.3胚胎碎片(%)7.9±0.68.1±0.6囊胚

(%)65.9±13.365.7±10.3胚胎移植1.9±0.022.0±0.03胚胎凍存1.4±0.21.5±0.2種植率(%)26.624.0妊娠率

(%)54.455.7流產(chǎn)率

(%)5/65(7.5)8/67(12.1)GnRH激動劑贈卵周期(zhōuqī)共三十七頁24HCG日孕酮水平升高不影響(yǐngxiǎng)凍融周期妊娠率分類研究數(shù)目比值比(95%CI)*0.8–1.1ng/mL3項研究

(n=602)1.03(0.79–1.34)1.2–1.4ng/mL2項研究

(n=740)0.83(0.62–1.11)1.5–1.75ng/mL6項研究

(n=2074)1.13(0.97–1.32)1.9–2.5ng/mL5項研究

(n=1630)1.03(0.84–1.27)VenetisCA,etal.HumReprodUpdate2013;19:433–4571.02.00.0凍融ET周期(zhōuqī)PooledOR*比值比是指將孕酮水平升高的女性與孕酮水平未升高的女性進行比較（界限定義為≥0.8ng/mL）共三十七頁25監(jiān)測自然(zìrán)周期凍融胚胎移植助孕患者血清孕酮水平LH峰前無孕酮水平上升患者與LH峰前1天、2天和3天孕酮水平上升的患者臨床(línchuánɡ)和繼續(xù)妊娠率的比較無孕酮升高第1天第2天第3天妊娠率％臨床妊娠率繼續(xù)妊娠率LeeVC,etal.FertilSteril2014;101:1288–1293備注：測定LH峰值前3日血清孕酮水平P>1.5ng/mL則認(rèn)為孕酮水平升高共三十七頁26較高的孕酮水平顯著改變子宮內(nèi)膜的基因(jīyīn)表達B組和C組間大量的顯著差異表達(biǎodá)的基因1VanVaerenberghI,etal.ReprodBiomedOnline2011;22:263–271LabartaE,etal.HumReprod2011;26:1813–1825

A+BA0.9ng/mLC>1.5ng/mLB1–1.5ng/mL2881913881004hCG日>1.5ng/mL≤1.5ng/mLhCG日(+7)2N=47N=12共三十七頁27高孕酮(yùntónɡ)水平是低妊娠率的獨立風(fēng)險因子BoschE,etal.HumReprod2010;25:2092–2100血清(xuèqīng)E2水平總促性腺激素劑量年齡體重指數(shù)孕酮≤1.5ng/mL孕酮>1.5ng/mLN=4032年齡（歲）體重指數(shù)（kg/m2)血清E2水平（pg/ml)促性腺激素總量(IU)

繼續(xù)妊娠率％共三十七頁28性激素與不孕癥相關(guān)的婦科內(nèi)分泌疾病ART周期(zhōuqī)中性激素變化特點及臨床意義如何解釋卵泡期的孕酮水平和個體化治療精確激素監(jiān)測的重要性內(nèi)容(nèiróng)共三十七頁29不同的孕酮(yùntónɡ)檢測結(jié)果來自不同的自動免疫檢測平臺PattonPE,etal.FertilSteril2014;101:1629–1636N=189Elecsys?

P在1.5ng/ml水平檢測準(zhǔn)確(zhǔnquè),更準(zhǔn)確評估妊娠成功率與LC-MS/MS一致性更高方法A方法B方法CElecsys?共三十七頁30Elecsys?孕酮(yùntónɡ)檢測批間一致性高1,2孕酮(yùntónɡ)

MPLote411(ng/ml)羅氏孕酮PO2Lote411Internaldata(2015);Dataonfile.Elecsys?ProgesteroneIIISalesSheet(2015）共三十七頁31Elecsys?雌二醇檢測(jiǎncè)準(zhǔn)確度高羅氏雌二醇檢測方法溯源至同位素稀釋氣相-色譜質(zhì)譜法（ID-GC/MS，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號CRM4600a）1,2。羅氏雌二醇e411(pg/ml)同位素稀釋(xīshì)氣相-色譜質(zhì)譜法(pg/ml)Internaldata(2014);dataonfile.Elecsys?EstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.共三十七頁32Elecsys?雌二醇檢測(jiǎncè)一致性高，適用于生育狀態(tài)的長期監(jiān)測1,2羅氏雌二醇POQLotcobase601(pg/ml)雌二醇MPLotcobase601(pg/ml)Internaldata(2014);dataonfile.Elecsys?EstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.共三十七頁33Elecsys?雌二醇室內(nèi)(shìnèi)總不精密度低1,2根據(jù)(gēnjù)臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究所EP5-A2方法(CLSI)，cobase411，cobase601，e602modules2,3Internaldata(2014);dataonfile.Elecsys?EstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.共三十七頁34Elecsys?雌二醇重復(fù)性總不精密度低1,2