抗血小板藥的臨床選擇-課件幻燈

抗血小板藥的臨床選擇中國醫(yī)學科學院血液學研究所李家增血小板的生理功能1.黏附聚集2.血小板因子3（PF3）參與凝血過程3.釋放活性物質(zhì)4.血塊回縮生理性止血過程限制血流血管收縮凝血酶纖維蛋白XIIVII血小板釋放（ADP，TXA2，PAF，IP3）血小板聚集成栓膠原、微纖維血小板黏附血管期細胞期（初步止血）血漿期（加固止血）血管受損血管內(nèi)皮細胞脫落酸中毒缺氧內(nèi)毒素等

內(nèi)皮細胞脫落內(nèi)皮下膠原和基底膜血小板黏附聚集內(nèi)皮下膠原和基底膜酸中毒、缺氧、內(nèi)毒素等血小板動脈硬化斑塊形成動脈斑塊內(nèi)皮下膠原和基底膜血小板受體未激活的血小板接觸和聚集增長的血栓激活的血小板繼發(fā)黏附滾動接觸黏附顆粒釋放擴展內(nèi)皮細胞在內(nèi)皮下vWF沉積膠原初期血小板黏附血小板聚集血小板與血栓形成動脈血栓形成機制動脈（高流速）、靜脈（低流速）下血小板血流動脈

TMPGI2血流血小板靜脈凝固系抗血小板藥的類型口服抗血小板藥阿司匹林 噻氯匹啶（抵克力得）氯吡格雷（波立維）西洛他唑（培達）沙格雷酯（安步樂克）靜脈抗血小板藥靜脈抗血小板藥阿昔單抗替羅非斑埃替巴肽奧扎格雷鈉伊洛前列素抗血小板藥的作用機制阿司匹林的抗血小板作用膠原

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集aspirin50年代發(fā)現(xiàn)對血小板的作用70年代應用于預防動脈血栓阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的兩難選擇血管內(nèi)皮細胞膜

血栓素合成酶磷脂酶

A2磷脂血小板細胞膜花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收縮血管舒張促進血小板聚集抑制血小板聚集磷脂環(huán)氧合酶氫過氧化物前列環(huán)素合成酶AspirinxGrotemeyer

KH,etal.ThrombRes71,1993114例有反應者和60例無反應者的隨訪超過24個月015101520245010060708090觀察月數(shù)無事件患者數(shù)%（卒中，心梗，血管性死亡）對阿司匹林反應者和無反應者中無事件率（卒中）阿司匹林反應者（n=114）全部患者（n=174）阿司匹林無反應者（n=60）阿司匹林抗性可能的原因原因分析方法非順應性（noncompliance）血清TXB2與非類固醇抗炎藥相互作用血清TXβ2（2和24h標本）非血小板的TXA2尿TXMKawasaki,T.Stroke,31,591,2000阿司匹林抗性

健康受試者（n=8）aspirin324mg（服藥后2小時）血小板聚集TemplateIIRBleedingTimeLighttransmission（%）1008060402000.115膠原（μg/ml）Non-Responders（n=3）Responders（n=5）無反應者Bleedingtime（sec.）100080060040020001200有反應者BeforeAfterBeforeAfter阿司匹林有效的疾病及有效劑量疾病每日最低有效劑量（mg）有高危的人75高血壓75穩(wěn)定性心絞痛75不穩(wěn)定性心絞痛75急性心梗160暫時性缺血和缺血性卒中50嚴重的頸動脈狹窄75急性缺血性卒中160噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用膠原

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集X氯吡格雷用法常規(guī)用量口服300mg負荷量每日1次75mg

腸道吸收，肝臟代謝，2.2%～2.4%尿中排泄服藥后0.9～1.1小時達到峰值，2小時起效半衰期為7.2～7.5小時連服3～7天后，達到穩(wěn)定濃度（0.08～0.11mg/L）停藥后作用可延續(xù)到7～10天，洗脫期長氯吡格雷的藥代動力學氯吡格雷的臨床應用

適應證缺血性腦卒中，MI，周圍血管病，PTCA，房顫，充血性心衰CAPRIE報告（19000例）ASA降低心腦血管血栓病發(fā)生率19/1000人

氯吡格雷降低心腦血管血栓病發(fā)生率24/1000人CLASSICS報告冠脈支架置入后，首要終點（出血，中性粒細胞數(shù)，血小板數(shù)，非心臟病副作用而需停藥者）僅為4.6%（噻氯匹啶為9.1%）。而重大不良心臟事件（死亡、MI、靶血管血運重建）氯吡格雷與噻氯匹啶相似氯吡格雷抗性氯吡格雷副作用1.常見出血，包括胃腸道出血、紫癜、鼻出血2.中性粒細胞減少和血小板減少，有引起再生障礙性貧血、TTP的報道3.胃腸道常見腹痛、消化不良、腹瀉、便秘等4.斑丘疹、蕁麻疹等5.頭痛、頭暈等西洛他唑的抗血小板作用

膠原

ADP

凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)

腎上腺素

cAMPCa++抑制一次聚集同時抑制引起二次聚集的化學物質(zhì)的釋放GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集

cAMPcAMP

血小板惰性化XX腸道吸收，肝臟代謝，給藥72h后42.7%尿中排泄作用快速（3.5h最強），3h達到最高血藥濃度。有效濃度24h以上。72h后尿中排泄（連續(xù)給予西洛他唑4d，每日2次，未見血藥濃度蓄積上升）洗脫期短（伴隨血藥濃度的降低而抗血小板作用迅速下降）不延長出血時間，不增加出血量西洛他唑的藥代動力學KawamuraK,etal.Arzneim-Forsch,1985,35（II,7a）:1149

西洛他唑的血管擴張作用

020406080100120140160131030100Mean+S.E.%Increase劑量（mg）FA:FemoralArtery（股動脈）VA:VertebralArtery（椎動脈）ICA:InternalCarotidArtery（頸內(nèi)動脈）CCA:CommonCarotidArtery（頸總動脈）SMA:SuperiorMesentericArtery（腸系膜上動脈）RA:RenalArtery（腎動脈）n=5

西洛他唑的臨床應用和不良反應西洛他唑用法和常規(guī)用量口服50~100mg2次/日西洛他唑預防卒中的研究結(jié)果（腦梗塞再發(fā)作）No.ofpatientsatrisk:cilostazolplacebo52652642146636440332736428429724826421923217420415117712915510311678963864291.000.950.900.850.80100200300400500600700800900100011001200Event-freeRate0Daystoeventcilostazolplacebo相對危險降低:41.7%（95%CI,9.2-62.5）p-Value:0.015Gotoh

F,etal.JStroke&CerebrovasDis,2000,9(4)美國臨床試驗CREST（19個中心，706例）P=0.0021支架內(nèi)再狹窄率西洛他唑?qū)φ战M0%DS22.01%34.08%病變節(jié)段再狹窄率

40%DS0%DSn=259n=267P=0.007820.85%31.06%n=259n=264RRR35.4%，95%CI32.0~40.3RRR32.9%，95%CI29.6~36.6西洛他唑?qū)φ战M40%DS4.36.610.25.417.48.312.719.902468101214161820baselineASACLOPCILOASA+CLOPASA+CILOCLOP+CILOASA+CLOP+CILO****+*+*+出血時間PAD患者單一或聯(lián)合用藥對出血時間的影響*P<0.05vs.Baseline+P<0.05vs.ASAJVascularSurg,Oct.2003n=22**（分）沙格雷酯的抗血小板作用膠原

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集X沙格雷酯

[藥代動力學]胃腸吸收，1.5h達到峰值，持續(xù)4～6h，12

h后有回復傾向，尿中排泄[臨床應用]用于慢性動脈閉塞癥[不良反應]皮疹，惡心，胃灼感，胃腸道出血沙格雷酯的藥代動力學和臨床應用安步樂克的用法和常規(guī)用量口服100mg，3次/日阿昔單抗的抗血小板作用膠原

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集X

[藥代動力學]藥后10min抑制血小板聚集，4h完全抑制24h回升，48h恢復到基礎水平的35%[臨床應用]適用于PCI、24

h內(nèi)作PCI的頑固性不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗死[不良反應]出血，血小板減少，產(chǎn)生人抗嵌合體抗體（可在半年內(nèi)消失）阿昔單抗的藥代動力學和臨床應用聯(lián)合用藥氯吡格雷＋阿司匹林西洛他唑＋阿司匹林多種藥物的抗血小板作用SignalTransductionTherapyplatelet

lkedaY,etal.Arzneim–Forsch/DrugRes,1987,37:563西洛他唑與阿司匹林、噻氯匹啶抗血小板作用的比較CATCTCATCATA100500-30ADP膠原腎上腺素花生四烯酸****Ccilostazol200mg/dAaspirin500mg/dTticlopidine300mg/d*

P<0.05受試者：9名腦血栓患者

服藥期間：1周交叉雙盲（2mmol/L）（2mg/ml）（1mg/ml）（200mg/ml）血小板聚集抑制率（%）

ADPCollagenEpmephrineArchidonicAcidASABefore42.3(24.7)68.8(12.4)37.3(23.6)58.3(8.0)After22.6(12.9)**30.8(18.5)*6.6(6.0)*30.3(19.9)*ClopidogrelBefore47.6(8.0)69.8(5.7)38.5(5.2)62.8(8.8)After9.6(9.4)*59.2(7.2)7.0(6.5)*39.6(17.5)*CilostazolBefore49.6(14.5)74.2(10.8)40.3(11.0)63.6(9.8)After22.7(17.0)*46.8(14.9)*9.3(5.4)*36.3(15.4)***************:P<0.01,**:P<0.05Arandomizedcrossovercoparativestudyofaspirin,cilostazolandclopidogrelinnormalcontrol:AnalysiswithquantitativebleedingtimeandplateletaggregationtestASA:300mg/dClopidogrel:75mg/dCilostazol:200mg/dn=12Joosng-SeokKim,MD;TheCatholicUniversityofKoreaJournalofClinicalNeuroscience（2004）11（6），600-602口服血小板GPⅡb/Ⅲa

拮抗劑xemilcfibanorbofibansibrafibanlotrafibanroxifiban靜脈注射血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗劑abciximabeptifibatide（integrilin）aggratat（tirofiban）三種抗血小板GPⅡb/Ⅲa

藥的比較項目abciximabeprifibabidetirofiban結(jié)構抗體片斷環(huán)狀6肽酪氨酸衍生物劑量0.25mg/kg/bolus+0.125μg/kg/min輸注180μg/kgbolus+2μg/kg/min輸注0.4μg/kg/min輸注30分+0.1μg/kg/min輸注排出多因素腎腎腎功不良時的劑量慎用肌酐≥4mg/dl需減量肌酐≤30ml/min時減量伴發(fā)血小板減