臨床藥理學(xué)原則在心臟疾病藥物治療中的運(yùn)用課件

臨床藥理學(xué)原則在心臟疾病

藥物治療中的運(yùn)用

許多因素可影響心臟藥物的血濃度，從而影響藥物的藥理作用，使標(biāo)準(zhǔn)劑量的某種藥物可能因血濃度增加產(chǎn)生毒性治療，或因血濃度降低產(chǎn)生無(wú)效治療。因此，確定影響心臟疾病藥物血濃度升高或降低的可能因素，對(duì)預(yù)測(cè)治療效應(yīng)和毒性效應(yīng)，對(duì)某些疾病的預(yù)防和治療有十分重要的臨床意義。A1、藥物因素

J1.1劑型因素

藥物活性成分可能僅占口服固體制劑的很少部分，而其中大部分為賦形劑等載體成分，如片劑及膠囊劑中的賦形劑、粘合劑等。注射劑則以溶劑及懸浮液為載體。理論上講，輔料應(yīng)為“惰性”物質(zhì)，性質(zhì)穩(wěn)定不與主藥發(fā)生反應(yīng)，無(wú)生理活性。但實(shí)際上，藥物制劑中的其他成分并非“惰性”物質(zhì)，一定程度上可能阻礙或促進(jìn)藥物的吸收。正確選擇或合理配比有助于得到良好的釋藥系統(tǒng)，依據(jù)人們的愿望延緩或加速藥物于胃腸道的吸收。

稀釋劑

如乳糖（lactose）或硫酸鈣，主要用于增大體積，便于藥物成分分散均勻，并制成一定的劑型。稀釋劑不同，藥物的生物利用度不同。60年代后期，澳大利亞曾發(fā)生苯妥英鈉中毒事件，原因就是生產(chǎn)廠家將苯妥英鈉片劑稀釋劑由硫酸鈣改為乳糖，影響苯妥英鈉的吸收速率和速度，使其生物利用度發(fā)生改變，引起中毒。制粒劑和粘合劑

如西黃蓍膠(tragacanth)、糖漿、羥甲基纖維素、聚維酮、糊精，主要用于制粒壓片。膨潤(rùn)土（Bentonife）對(duì)利福平有強(qiáng)吸附作用，如選作制粒劑和粘合劑，可明顯降低利福平的吸收。

崩解劑

可使片劑于胃腸內(nèi)迅速崩解。如淀粉潤(rùn)濕后可迅速膨脹，硫酸鈉及酒石酸混合物潤(rùn)濕后有泡騰效果。后者可通過(guò)藥物所處環(huán)境的pH值影響弱酸或弱堿的溶解或吸收。包衣材料如糖，可阻止片劑在到達(dá)胃或小腸前的裂解，以防胃液破壞，減少藥物對(duì)胃的刺激，便于腸內(nèi)吸收或保持較長(zhǎng)時(shí)間。

制膠囊的明膠外殼，不需制粒劑。一種常見(jiàn)的錯(cuò)誤觀點(diǎn)認(rèn)為膠囊較片劑釋藥更迅速，但事實(shí)恰恰相反，氫氯噻嗪及氨苯喋啶等片劑較膠囊劑釋放吸收更迅速。

J1.2藥物相互作用

藥物相互作用是療效變異的主要來(lái)源。由于多數(shù)患者同時(shí)服用幾種藥物，且一種藥物有可能改變另一種藥物的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程。不管相互作用發(fā)生于輸液器、注射器還是發(fā)生于胃腸內(nèi)，如果某種藥物與蛋白質(zhì)高度結(jié)合，另一藥物則可能減弱這種結(jié)合，或發(fā)生置換作用，導(dǎo)致其游離濃度的增加，藥理活性增強(qiáng)。此時(shí)，應(yīng)測(cè)定游離藥物濃度而非藥物總濃度。但也有有利的相互作用，如普萘洛爾和奎尼丁，小劑量聯(lián)合應(yīng)用可治療或預(yù)防心律失常，而單獨(dú)應(yīng)用兩藥需較大劑量，易發(fā)生不期望效應(yīng)。普萘洛爾和地高辛聯(lián)合應(yīng)用于心絞痛，也為合理的聯(lián)合用藥。

藥物相互作用也可在腎小管發(fā)生。但只有活性強(qiáng)且經(jīng)腎排泄的藥物才有臨床意義。

有些藥物的相互作用可通過(guò)某種已知臨床效應(yīng)得知，但多數(shù)相互作用需通過(guò)測(cè)定穩(wěn)態(tài)游離藥物濃度預(yù)測(cè)?？赡苡捎谀承┧幬锏谋馄絼┝俊?yīng)曲線，盡管事實(shí)上許多病人同時(shí)服用幾種藥物，不良相互作用卻并不常見(jiàn)。A2、患者因素

J2.1吸收

口服藥物主要于小腸內(nèi)吸收。因此，改變胃排空率的藥物可改變其他同服藥物的吸收。三環(huán)類(lèi)抗郁抑藥可增加血清中地高辛的吸收，滅吐靈則能降低地高辛的吸收。東莨菪堿可延緩普萘洛爾吸收。由于藥物的可溶性、吸收部位、胃內(nèi)pH值、腸蠕動(dòng)性等因素的存在，胃空速率的增加或降低是增加還是減少某種同服藥物的吸收便難以預(yù)測(cè)。

由粘膜性疾病或腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的吸收功能障礙可降低地高辛穩(wěn)態(tài)血濃度。J2.2肝清除率

肝病患者服用經(jīng)肝臟代謝的心臟藥物時(shí)需改變劑量。晚期酒精性肝病患者利多卡因血濃度增加，肝病患者或由于藥物引起肝血流量降低時(shí)，硝苯地平的代謝率明顯降低，使其血濃度增加，藥理活性增加，產(chǎn)生毒性的可能性增加。肝酶誘導(dǎo)劑巴比妥酸鹽和苯妥英可增加某些心臟藥物的肝臟代謝?？剐穆墒СＫ幈酵子⑷绻褂?0~14天以上，在誘導(dǎo)自身代謝的同時(shí)，也誘導(dǎo)其他主要經(jīng)肝代謝的心臟藥物。如地高辛與苯巴比妥同時(shí)服用，其血漿濃度將降低50%。

某些藥物的肝清除率很高，如維拉帕米?？缮捎兴幚砘钚缘?-去甲維拉帕米，從而導(dǎo)致維拉帕米口服與靜注時(shí)原型藥活性和血漿濃度的不同。嚴(yán)重腎衰者藥物表觀分布容積發(fā)生變化。如地高辛，建議減少用藥劑量。腎衰時(shí)血漿及組織蛋白含量改變，藥物蛋白結(jié)合率降低，游離藥物增加。血樣收集方法也可能改變蛋白質(zhì)與藥物的結(jié)合率。

弱酸或弱堿性藥物的清除率與尿液pH值有關(guān)。當(dāng)尿液pH保持5時(shí)美西律血漿半衰期為2.8小時(shí)，而當(dāng)pH為8時(shí)半衰期為8.6小時(shí)。有趣的是，正常人尿液pH24小時(shí)內(nèi)變化范圍為4.4~6.8。J2.4年齡

老年人更常服用心臟藥物。但醫(yī)生所獲得的關(guān)于年齡影響老年人藥物吸收、分布、代謝、排泄的信息資料卻十分有限，藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)主要來(lái)源于年輕的病人或志愿者。因此，老年人用藥更應(yīng)注意因年齡不同引起的差異性。

隨著年齡的增長(zhǎng)，肝臟代謝功能以及腎排泄功能降低，機(jī)體清除藥物的能力降低，從而導(dǎo)致藥物的蓄積。如主要經(jīng)腎排泄的地高辛。老年人口服較小劑量的普萘洛爾體內(nèi)血漿原形藥物濃度明顯高于青年人，與老年人肝首過(guò)效應(yīng)降低有關(guān)。許多因素可影響老年人藥物動(dòng)力學(xué)。因此，測(cè)定血藥濃度有助于臨床合理用藥或使劑量方案?jìng)€(gè)體化。洋地黃毒甙或地高辛血濃度可作為洋地黃化是否完全、洋地黃在嬰兒體內(nèi)的毒性如何的重要標(biāo)志。J2.6患者依從性

患者未按醫(yī)囑服藥是治療失敗的重要原因。在一項(xiàng)以測(cè)定地高辛血濃度為指標(biāo)評(píng)價(jià)患者依從性的研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用另一種藥物，如利尿劑，患者依從性從82%下降到60%。依從性好的病人按醫(yī)囑用藥的患者地高辛血濃為1.2+0.8ng/ml(+SD)，而依從性差的患者為0.7+0.7ng/ml。因此，當(dāng)藥物治療無(wú)效時(shí)，測(cè)定血藥濃度及尿藥濃度可評(píng)價(jià)病人依順性。事實(shí)上，測(cè)定普萘洛爾穩(wěn)態(tài)血濃度有助于提高院外病人依順性。胃腸道疾病可影響藥物的吸收。由于藥物的物理化學(xué)性質(zhì)及患者病理特點(diǎn)不同，水溶性β-受體阻斷劑心得寧吸收延遲，而普萘洛爾血濃度高于志愿者。

甲狀腺機(jī)能的改變影響藥物的代謝及排泄。甲亢患者血漿地高辛濃度明顯低于甲低患者，與甲狀腺功能低下患者清除率低于甲亢患者有關(guān)。眾所周知，甲亢患者代謝率高于正常人，甲低者則相反。因此，清除率受肝代謝影響的藥物應(yīng)改變劑量。藥物測(cè)定有助于醫(yī)生確定甲狀腺功能改變患者的最佳劑量及給藥頻率。A3、心臟藥物血藥濃度測(cè)定的指征

J3.1

測(cè)定同一藥物不同劑型的生物利用度某種劑型可供機(jī)體利用的藥物量與許多因素有關(guān)，包括藥物的理化性質(zhì)和賦形劑等其它組分的種類(lèi)。如果已知所用藥物生物利用度數(shù)據(jù)，則有利于洋地黃糖甙樣的難溶性藥物劑量方案的制定。J3.2確定下列情形時(shí)獲得的治療濃度（1）治療窗較窄的藥物，產(chǎn)生有效治療的劑量接近產(chǎn)生毒性的劑量。測(cè)定血濃度可保證藥物在有效濃度范圍之內(nèi)，最大范圍內(nèi)減少與劑量有關(guān)的毒性。洋地黃糖甙、利多卡因及奎尼丁等屬此類(lèi)。J3.3治療譜模糊，治療劑量與

毒性劑量難以確定，毒性反應(yīng)與疾病本身相似如洋地黃類(lèi)藥物引起的惡心、嘔吐、心律失常，嚴(yán)重心功能不全及心律失常者與過(guò)高或過(guò)低的洋地黃劑量關(guān)系難以確定，僅憑經(jīng)驗(yàn)難以判斷用藥是否得當(dāng)，測(cè)定血濃度有助于做出判斷。

J3.4此外，口服劑量與血濃度相關(guān)性差，可能由于胃腸道吸收不規(guī)則，藥物的一級(jí)動(dòng)力學(xué)或首過(guò)效應(yīng)引起

如心得安；急性超量服用，測(cè)定而血中濃度與預(yù)后有關(guān)時(shí)