中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展

中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制

研究進展

南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心內(nèi)科華海清

?第6大最常見癌癥(每年新發(fā)63萬例）

?死亡排在第3位的癌癥（每年死亡60萬例）

?發(fā)病率與死亡率之比達1：0.98的癌癥

?發(fā)病率排第2的癌癥，發(fā)病率與死亡率均居世界之首，每年新發(fā)35萬，死亡32萬，約占全世界肝癌死亡數(shù)的45%～53%。

?死亡率排在第2位，在城市僅次于肺癌，在農(nóng)村僅次于胃癌。肝癌的發(fā)病及死亡率全球中國湯釗猷院士將其概括有5個“最”：

?最難發(fā)現(xiàn)

?最難診斷

?最難治療

?發(fā)展最快

?預(yù)后最差“癌中之王”肝癌的特點肝癌的治療：局部治療適合早中期患者

·客觀緩解率低于20%

·無生存獲益證據(jù)

·一些新的化療方案在探索中

·部分有效，不夠理想

·已證明有生存獲益

·費用昂貴

·毒副作用不容忽視

·經(jīng)驗證明有效，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

·符合中國人心理

·費用少

·毒副作用小肝癌的治療：全身治療全身化療生物治療靶向治療中醫(yī)藥治療適合于晚期患者或不能局部治療患者?????中醫(yī)藥治療肝癌作用與放、化療聯(lián)合，減毒增效改善患者癥狀，提高生存質(zhì)量延長生存時間

單個或多個癌基因或抑癌基因突變，細(xì)胞信號通路異常，細(xì)胞無限生長，是多因素、多步驟、多方位綜合作用的結(jié)果

肝癌分子學(xué)發(fā)病機制肝癌發(fā)病涉及多種機制細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般模式

第一信使（生長因子、細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、抗原）受體換能器（G蛋白）放大器（腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶等）第二信使（cAMP/cGMP，IP3，DAG，Ca2+···)蛋白激酶/磷酸酶（PKA、PAC、PAG··)蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化核內(nèi)第三信使（轉(zhuǎn)錄因子，即刻早期基因）基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄

*Raf/MEK/ERK

*血管生成通路異常

*PI3K/AKT/mTOR

*Wnt/β-catenin細(xì)胞信號通路異常細(xì)胞無限增殖凋亡受抑中醫(yī)藥的作用抑制肝癌細(xì)胞增殖誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化抑制端粒酶活性抗腫瘤侵襲與黏附抗腫瘤血管生成調(diào)節(jié)機體免疫功能腫瘤生長控制生活質(zhì)量改善生存延長

抑制肝癌細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖最重要的通路生長因子受體小G蛋白啟動MAPK鏈MAPK轉(zhuǎn)錄因子生物效應(yīng)EGFREGFRasc-RafMEKMAPKTCF細(xì)胞生長

抑制肝癌細(xì)胞增殖藥物作用機制砷離子與酶蛋白中的巰基和羥基結(jié)合三氧化二砷酶活性受抑干擾DNA的合成與修復(fù)斑蝥素抑制癌細(xì)胞RNA和DNA合成抑制癌細(xì)胞的生長和分裂抑制癌細(xì)胞分裂、增殖

細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡,是在細(xì)胞相關(guān)基因的嚴(yán)格控制下由細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化或死亡信號觸發(fā),導(dǎo)致體細(xì)胞產(chǎn)生的一系列形態(tài)和生物化學(xué)方面改變而引起的細(xì)胞死亡,是細(xì)胞衰老和死亡過程的主要形式。

動態(tài)平衡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡細(xì)胞增值細(xì)胞凋亡增殖與凋亡關(guān)系MitochondrialPathwayDeathReceptorPathwayFasLCaspase3DDDDFas/Apo1/CD95FADDProcaspase8Caspase8BIDoxidantsceramideothersBcl-2DCytochromecdATPProcaspase9Apaf-1dATPApaf-1Caspase9Procaspase3apoptosomeDNAdamageCellulartargets死亡受體途徑與線粒體途徑的整合

砒霜馬錢子（馬錢子堿，番木鱉堿）蜂毒（蜂毒素）絞股藍(lán)（絞股藍(lán)總甙）蘭嶼肉桂（提取物isoobtusilactoneA）土茯苓半枝蓮（提取物脫鎂葉綠甲酯酸）黃連解毒湯

誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡藥物作用機制三氧化二砷Bax、FaxBcl-2馬錢子堿細(xì)胞內(nèi)Ca離子內(nèi)流線粒體膜去極化Cox-2酶、caspase-3絞股藍(lán)總甙細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度ROS產(chǎn)生、MPT改變、ERK失活、Bax、Bcl-2凋亡誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化誘導(dǎo)細(xì)胞分化藥物作用機理不影響肝癌細(xì)胞的存活，不誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化成熟

人參總皂甙誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞向正常細(xì)胞方面分化抑制端粒酶活性端粒端粒是真核細(xì)胞線形染色體末端的一段保護性DNA序列，在維持染色體的結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)控細(xì)胞壽命，生長和分化有重要作用端粒酶端粒酶能以自身的RNA為模板合成端粒，補償細(xì)胞分裂時的染色體末端縮短，維持端粒長度抑制端粒酶活性藥物作用機制正常肝組織肝癌組織三氧化二砷抗腫瘤侵襲與黏附細(xì)胞-細(xì)胞黏附細(xì)胞黏附分子細(xì)胞外黏附蛋白細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)膜細(xì)胞-基質(zhì)黏附膠原纖維粘多糖細(xì)胞表面蛋白聚糖核蛋白基質(zhì)蛋白聚糖核蛋白多黏附蛋白抗腫瘤侵襲與黏附有功能性蛋白酶受體的細(xì)胞蛋白酶受體被阻斷的細(xì)胞uPA受體活化的蛋白酶（uPA）失活的蛋白酶（成熟uPA）腫瘤生長和轉(zhuǎn)移腫瘤生長但不轉(zhuǎn)移多種酶降解基質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶纖溶酶原激活劑彈性蛋白酶抗腫瘤侵襲與黏附益氣健脾沖劑抑制瘤細(xì)胞MMP-1的表達

當(dāng)歸、丹參、川芎嗪等抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1RNA的表達人參皂苷Rg3

抑制肝癌細(xì)胞與FN黏附，CD44表達增強nm23基因的表達

藥物作用機制當(dāng)歸丹參川芎(川芎嗪)人參（人參皂苷Rg3）蜂毒（蜂毒肽）益氣健脾沖劑

抗腫瘤血管形成轉(zhuǎn)化血管生成遷移和浸潤毛細(xì)管靜脈的淋巴細(xì)胞栓塞和循環(huán)運輸在毛細(xì)血管床停留附著外滲進入器官的薄壁組織對微環(huán)境的反應(yīng)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)移多種細(xì)胞聚集（淋巴細(xì)胞，血小板等）轉(zhuǎn)移?血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF)?血小板源性生長因子（PDGF）?轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）ɑ和β?堿性成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）?上皮細(xì)胞生長因子（EGF）?肝細(xì)胞生長因子（HGF）?胎盤生長因子?促血管生成素?白介素（IL-4、IL-8)抗腫瘤血管形成與肝癌血管生成的相關(guān)因子抗腫瘤血管形成

三氧化二砷人參皂甙Rg3干水翁花中提取的ON-Ⅲ

得力生注射液復(fù)方中藥清香散

得力生注射液

上調(diào)細(xì)胞中內(nèi)皮它丁的表達

人參皂甙Rg3降低癌組織微血管密度和VEGF表達

三氧化二砷

降低肝移植瘤VEGF的表達藥物作用機制損傷形成血管的原始間充質(zhì)細(xì)胞

破壞內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能

抑制血管形成腫瘤細(xì)胞數(shù):腫瘤重量:臨床特征：治療方式：調(diào)節(jié)機體免疫功能

10610910121mg1kg1g（1cm)免疫治療臨床發(fā)現(xiàn)死亡機體自身殺滅癌細(xì)胞能力105以下調(diào)節(jié)機體免疫功能

機體抗癌能力抗癌細(xì)胞細(xì)胞因子T細(xì)胞抗癌基因NK細(xì)胞LAK細(xì)胞IFNLITNFRb基因P53基因中醫(yī)正氣茯苓多糖靈芝多糖黃芪多糖蟲草多糖淫羊藿苷白花蛇舌草

調(diào)節(jié)機體免疫功能

藥物作用機制多糖類增強巨噬細(xì)胞的吞噬能力

提高NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活性

提高IL-2、T