《吸入氣霧劑提取指南》

吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)提取研究指南

(征求意見稿)

引言

吸入氣霧劑兼具吸入制劑和氣霧劑的用藥特點，其藥物與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用

的風險等級最高。吸入氣霧劑藥物處方以有機溶劑相為主，包裝系統(tǒng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，

涉及塑料、橡膠、金屬等多種材料，這些因素都決定了吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)與藥

品的相容性研究一直都成為國內(nèi)外制藥行業(yè)研究的重點和難點。

藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個方面：提取試驗、相互作用研究

（包括遷移試驗和吸附試驗）和安全性研究。吸入氣霧劑包裝材料的提取研究，

不僅可用于篩選浸出物研究所用的分析方法、建立極端情況下的潛在浸出物譜，

為浸出物研究及后續(xù)風險評估奠定必要的基礎(chǔ)，還可以用于表征包裝系統(tǒng)關(guān)鍵組

件的構(gòu)成材料、建立可提取物常規(guī)質(zhì)量監(jiān)測以及包裝系統(tǒng)可能的變更研究等。

吸入氣霧劑各關(guān)鍵組件的提取主要考慮了與藥物長期接觸的組件的提取研究。提

取過程中按組件分類分別進行提取，其主要目的是為了有利于對研究中發(fā)現(xiàn)的提

取物的材料或組件來源進行解釋，同時，經(jīng)過后續(xù)的風險評估，尤其是毒理學(xué)風

險評估表明某些潛在浸出物存在較大風險時，也便于識別及考慮更換組件。在關(guān)

鍵組件提取研究的基礎(chǔ)上，也可對吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)進行進一步的提取研究，

但該類研究一般用于進一步的驗證和確認，而非法規(guī)性要求。

目前，我國還沒有專門針對吸入氣霧劑的包裝系統(tǒng)與藥物相容性研究的技術(shù)指導(dǎo)

原則。吸入氣霧劑的相容性研究的整體思路和策略可參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原

則和法文獻等，如CFDA發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究

技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥

品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《USP1663

ASSESSMENTOFEXTRACTABLESASSOCIATEDWITH

PHARMACEUTICALPACKAGINGDELIVERYSYSTEMS》、《藥品與包裝材料

的相容性》、《浸出物和可提取物手冊》等。

本指南的編寫主要基于國內(nèi)市場現(xiàn)有包裝材料、生產(chǎn)技術(shù)及分析技術(shù)。隨著新材

料新技術(shù)的開發(fā)應(yīng)用以及現(xiàn)代分析技術(shù)的進步，使用者可以根據(jù)實際情況論述采

用其它有效的相容性研究手段開展研究，必要時根據(jù)實際情況采用其他有效的方

法和手段進行研究。

吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)提取研究指南

1范圍

本標準適用于吸入氣霧劑的包裝系統(tǒng)的提取研究，包括包裝組件和包裝材料。

本標準給出了吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)提取研究相關(guān)的術(shù)語和定義、總則、提取研究

的信息收集和提取參數(shù)的選擇與確定、分析用提取液的制備、提取物表征以及吸

入氣霧劑包裝系統(tǒng)各組件常用添加劑清單。

2術(shù)語和定義

2.1定量吸入氣霧劑（MDIs）：“在拋射劑或混合拋射劑中含有活性成分溶液或

混懸液，或者是混合溶液，以及其他輔料，通過壓力形成霧粒狀給藥的制劑。

2.2包裝系統(tǒng)：也稱為容器密封系統(tǒng)，是指容納和保護藥品的所有包裝組件和包

裝材料的總和。包括初級包裝組件（直接接觸）和次級包裝組件，后者可對藥物

提供額外的保護。

2.3包裝組件：指容器密閉系統(tǒng)中的任何一個組成部件。包裝組件分為直接接觸

藥品的包裝組件和次級包裝組件，次級包裝組件指的是不與藥物直接接觸的包裝

組件。

2.4可提取物（Extractable）：通過提取試驗獲得的從包裝材料中溶出的物質(zhì)。

2.5浸出物(Leachable)：通過遷移試驗獲得的從包裝系統(tǒng)中遷移或因此而產(chǎn)生的

并進入至藥品中的物質(zhì)。

2.6漸近線水平浸提（或極限浸提）：系指浸提液中提取物的量小于首次浸提液

中量的10%，或浸提到測得的累積提取物量無顯著增加的浸提。

2.7人每日允許最大暴露量（permitteddailyexposure,PDE）：指某一物質(zhì)被允

許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反

應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個體差異、短期接觸急性毒性研究

的可變系數(shù)等推算出的。

2.8安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT）：當浸出物的水平低于這個

值時，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影響可忽略不計。

2.9分析評價閾值（AnalyticalEvaluationThresholdAET）：根據(jù)人每日允許最

大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點等計算每單個包

裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當一個特定的可提取物和/或浸出物

水平達到或超過這個量值時，需要開始對這個可提取物/浸出物進行分析，并需

要報告給相關(guān)部門以便開始進行安全性評估。

3.總則

3.1包裝系統(tǒng)提取研究是吸入氣霧劑藥物與包裝系統(tǒng)相容性研究的組成部分。本

指南為吸入氣霧劑的包裝系統(tǒng)提取研究提供指導(dǎo)。參照本指導(dǎo)原則獲得的研究結(jié)

果可用于建立極端情況下的潛在浸出物譜，為浸出物研究及后續(xù)風險評估奠定必

要的基礎(chǔ)。

3.2吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)一般包括壓力容器罐、定量閥、驅(qū)動器等組件。定量閥

的主要部件包括閥桿、閥體、定量腔、密封墊圈、金屬彈簧和金屬頂蓋等，某些

定量閥還配有集液環(huán)。壓力容器罐按照制作材料類別主要分為金屬罐和玻璃罐。

其中最常用的金屬罐是鋁合金罐，分有涂層和無涂層二種，提取研究時宜區(qū)別對

待。閥桿、閥體、定量腔和集液環(huán)一般為塑料材質(zhì)，密封墊圈為橡膠材質(zhì)，彈簧

和頂蓋為金屬材質(zhì)（個別閥門的閥桿和閥體也為金屬材質(zhì)）。

3.3與藥物長期接觸的吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)組件主要為壓力容器罐、定量閥的閥

桿、閥體、定量腔、集液環(huán)、密封墊圈和金屬彈簧等，應(yīng)作為關(guān)鍵組件進行提取

研究。驅(qū)動器只在病人使用時與藥物有極其短暫的接觸，如無特殊原因，可以不

進行提取研究。

3.4吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)的提取研究主要內(nèi)容包括：提取原則、分析用提取液的

制備和提取物表征。

3.5關(guān)鍵組件的提取原則需考慮包裝系統(tǒng)及其關(guān)鍵組件、吸入氣霧劑藥品信息收

集、提取參數(shù)的選擇（包括提取溶劑、提取方式、提取比例及提取時間）等。應(yīng)

對所選擇的提取參數(shù)進行研究及論述。

4.提取研究的信息收集和提取參數(shù)的選擇與確定

4.1提取研究的信息收集

可提取物的來源一般包括組件所用材料的添加劑及其雜質(zhì)或降解產(chǎn)物、高分子材

料中單體及寡聚物、加工助劑，以及某些情況下可能來自于二級或三級包裝的遷

移物（如油墨、標簽粘合劑、揮發(fā)性組分等）。由于吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)裝藥容

器罐主要為金屬罐或玻璃罐，來自二級或三級包裝遷移的風險較小。

用于吸入氣霧劑藥品與包裝系統(tǒng)提取研究的基本信息分為兩類，包括：（1）提取

研究關(guān)鍵組件的材料名稱、成分組成或牌號（不銹鋼、鋁）、添加劑信息、加工

助劑信息、是否清洗及清洗劑信息、涂層材料（若有）及涂層工藝信息等；（2）

藥物處方、關(guān)鍵工藝（包括灌裝后氣霧劑包裝系統(tǒng)的組合工藝）、規(guī)格、每日最

大使用劑量、給藥頻率和療程等信息。上述信息用于提取參數(shù)的選擇和論證、分

析評估閾值（AET）的計算和應(yīng)用、可提取物鑒別結(jié)果的來源解釋、初步的毒理

學(xué)風險評估及潛在風險浸出物的確定。

4.2提取參數(shù)的選擇與確定

提取實驗所需考慮的主要提取參數(shù)包括提取溶劑、提取方式、提取比例和提取時

間。

4.2.1提取溶劑是進行提取實驗時所考慮的參數(shù)當中最為重要的一項。提取研究

可有多種應(yīng)用，由于本指導(dǎo)原則中的提取研究主要用于藥物與包裝系統(tǒng)相容性評

價，故溶劑的選擇應(yīng)充分考慮藥物的特點，如溶劑的極性宜選擇與藥物處方相似

或稍嚴的提取溶劑，以盡可能獲得與浸出物譜相似的提取物定性定量信息。根據(jù)

材料功能及成分組成，結(jié)合藥物處方組分信息，論述并選擇提取溶劑。對于吸入

氣霧劑包裝組件，一般需論述并選擇多種溶劑進行模擬提取，如通常選擇二氯甲

烷代表吸入氣霧劑處方中氫氟烷烴類拋射劑（如四氟乙烷、七氟丙烷等）；異丙

醇模擬處方中的乙醇，或直接采用乙醇進行提取；某些情況下正己烷模擬藥物處

方中其它非極性組分等等。

4.2.2常用的提取方式可包括回流提取、索氏提取、超聲提取及樣品置密閉容器

中的加速提取。每種提取方式各具優(yōu)缺點，如回流提取具有較高的提取效率，但

由于其提取溫度取決于提取溶劑的沸點，對某些較高沸點的溶劑，可能易引起熱

分解；同樣，超聲提取時產(chǎn)生的熱量易引起類似問題，因而，一般采用冰水浴進

行超聲提取。

4.2.3提取比例是指吸入氣霧劑組件質(zhì)量或表面積與提取溶劑的比例。提取比例

的一般確定原則是：與藥物實際可能的浸出物比，選擇的提取比例下獲得的提取

物濃度一般大于浸出物濃度。提取比例的選擇另一重要考慮因素是擬采用分析技

術(shù)的靈敏度和分析評估閾值（AET）的水平。分析評估閾值系指在這個閾值以上

的可提取物和（或）浸出物均應(yīng)定性及定量，同時進行毒理學(xué)評估。分析評估閾

值一般由安全性閾值轉(zhuǎn)化得到。對于吸入氣霧劑而言，安全性閾值一般采用

0.15μg/天。典型的推導(dǎo)公式如下：

AET（ug/容器）=（(0.15ug/天)/(給藥劑量/天)）×（標示劑量/容器）。

因此基于分析靈敏度，為獲得有實際可操作意義的AET值，提取比例的選擇在

這種情況下是一個重要的考慮手段。提取研究用組件樣品一般不進行切割。

4.2.4提取時間的確定需在上述參數(shù)確定的前提下進行，一般采用使提取物濃度

達到漸近線水平或達到極限浸提。漸近線水平或極限浸提系指隨后的浸提至浸提

液中提取物的量小于首次浸提液中量的10%，或浸提到測得的累積提取物量無

顯著增加。

5.分析用提取液的制備

為減少提取液制備過程可能帶來的提取物的損失，所獲得的提取液一般應(yīng)首先考

慮直接進樣的可能性。如當采用二氯甲烷、正己烷提取吸入氣霧劑組件所得的提

取液進行GC和GC/MS分析時，首選直接進樣方式。而醇類溶劑提取液進行

HPLC和LC/MS分析時則同樣考慮直接進樣方式。然而，某些情況下，提取液

可能需要進行制備后才用于后續(xù)分析。根據(jù)目的不同，吸入氣霧劑分析用提取液

的制備一般包括:提取液的濃縮、溶劑轉(zhuǎn)換和衍生化等。

當分析系統(tǒng)不具備足夠的靈敏度，如靈敏度無法達到AET要求時，亦可對提取

液進行濃縮。常用的濃縮技術(shù)包括氮吹、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)等方式。

對于不能直接進樣的提取液，如二氯甲烷或正己烷提取液用于反向HPLC和

LC/MS分析時，由于提取溶劑與流動相的不互溶性，通常需要進行溶劑轉(zhuǎn)換、

復(fù)溶后進樣。一般通過適宜方式除去溶劑，再用流動相或與流動相具有較好相容

性的其它溶劑復(fù)溶后進樣。如需要，復(fù)溶過程還可進行提取物的濃縮。

某些化合物在分析系統(tǒng)中的響應(yīng)可能不理想，如脂肪酸類，通常采用醇類或其它

衍生化試劑將其衍生為酯類以獲得良好響應(yīng)。由于吸入氣霧劑配方中通常含有乙

醇作為助溶劑，因而通常會選擇醇類（如異丙醇）作為提取溶劑之一,該類提取

溶劑在分析過程中同時發(fā)揮了衍生化試劑的作用。

6.提取物表征

提取物表征是指對高于AET的提取物所進行的定性定量研究。提取物的表征需

要采用多種分析技術(shù)實現(xiàn)對可提取物譜的完整評估。提取物表征過程一般包括非

特異性分析、提取物探查、可提取物的鑒別、可提取物的定量。

6.1提取液的非特異性分析包括總有機碳測定(TOC)、紫外吸收分析、提取液蒸

發(fā)殘渣重量分析及紅外光譜分析等。這些信息有利于對后續(xù)提取物表征提供一定

程度的指導(dǎo)和相互印證的解釋。

6.2提取液中提取物探查是通過對提取液進行測定進而得到單個提取物信息的過

程，即尋找代表可提取物儀器響應(yīng)物質(zhì)的過程。通常采用可進行痕量有機或無機

物分析的分析技術(shù)，包括氣相色譜/氫火焰（GC/FID）、氣相色譜/質(zhì)譜（GC/MS）、

高效液相色譜/紫外/二極管陣列（HPLC/UV/DAD）、液相色譜/質(zhì)譜（LC/MS）、

原子吸收分光光度法（AAS）、電感耦合等離子體光譜（ICP）、電感耦合等離子

體質(zhì)譜（ICP/MS）等，這些分析技術(shù)一般可實現(xiàn)揮發(fā)/半揮發(fā)有機物、非揮發(fā)性

有機物及無機物的測定。

6.3可提取物的鑒別需同時考慮AET的使用。鑒別可以是可提取物的結(jié)構(gòu)分析，

也可是定性分析。結(jié)構(gòu)分析是對未知物分子結(jié)構(gòu)進行解釋和確認的過程。定性分

析是采用可靠對照品，通過一種或多種分析技術(shù)對未知物進行匹配識別的過程。

提取物的鑒別常用質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，如采用GC/MS、LC/MS進行有機物鑒別，采

用ICP/MS進行無機物鑒別等。鑒別結(jié)果根據(jù)其可靠性分為不同級別：a)暫定的，

即鑒別的結(jié)果僅得到分子類別信息，如來自于質(zhì)譜碎片信息的解釋或與文獻匹配

的結(jié)果；b)確信的，即在暫定的鑒別結(jié)果基礎(chǔ)上通過其它確定性信息，如分子

量、元素組成、結(jié)合其他分析技術(shù)（如核磁共振NMR）等獲得最接近的化學(xué)結(jié)

構(gòu)的鑒別；c)確定的,即通過保留時間及與可靠對照品質(zhì)譜圖，或結(jié)合其他相互

印證的分析技術(shù)獲得鑒別結(jié)果。

6.4可提取物定量過程是為已鑒別的化合物和未能實現(xiàn)鑒別的化合物進行濃度測

定的過程。通?？刹捎每煽繉φ掌吠鈽朔ɑ虿捎靡粋€或多個內(nèi)標進行定量的方法。

可靠對照品無法獲得的情況下，可采用提取物與內(nèi)標相對響應(yīng)值或相似結(jié)構(gòu)替代

對照品進行定量。所采用的定量技術(shù)或方法應(yīng)具有足夠的準確性、精密度和靈敏

度。

6.5由于吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)密封墊圈多采用橡膠材料，提取研究過程需關(guān)注某

些特殊致癌物質(zhì)，如多環(huán)芳烴類（PAHs或PNAs）、N-亞硝胺類、巰基苯并噻

唑（MBT）等，宜開發(fā)高靈敏度的檢測方法對上述特殊物質(zhì)的殘留量進行測定。

附錄

吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)常用添加劑

化學(xué)名稱常用名CAS號化學(xué)式相對分子質(zhì)量

煅燒粘土308063-94-7

硫酸鋇重晶石粉7727-43-7BaSO4233.39

FEF炭黑（低

1333-86-4C12.01

PNA）

164325-24-0、

140413-58-7、

苯并呋喃-茚樹

140413-55-4、

脂

68956-53-6、

68955-30-6

8002-74-2、

石蠟

308069-08-1

硫磺7704-34-9S32.07

酚醛樹脂9003-35-4C7H6O2122.12

1,1,3,3-四甲

四甲基硫脲2782-91-4C5H12N2S132.22

基硫脲

四甲基秋蘭

TMTMS97-74-5C6H12N2S3208.01

姆單硫化物

二硫化四芐

10591-85-2C30H28N2S4544.11

基秋蘭姆

2-巰基苯并

2-MBT149-30-4C7H5NS2166.99

噻唑

2-巰基苯并

155-04-4C14H8N2S4Zn397.90

噻唑鋅

四甲基秋蘭

137-26-8C6H12N2S4239.99

姆二硫化物

氧化鋅1314-13-2ZnO81.38

氧化鎂1309-48-4MgO40.30

十八烷酸硬脂酸57-11-4C18H36O2284.27

聚乙二醇

25322-68-3HO(CH2CH2O)nH697.61

PEG4000

十六烷酸棕櫚酸57-10-3C16H32O2256.24

十四烷酸肉豆蔻酸544-63-8C14H28O2228.21

二十烷酸花生酸506-30-9C20H40O2312.53

十八烯酸112-80-1C18H34O2282.25

煅燒高嶺土1340-68-7Al2O3.SiO2.nH2O

滑石粉14807-96-63MgO.4SiO2.H2O379.27

沉淀法白炭

10279-57-9SiO2.nH2O

黑

輕質(zhì)碳酸鈣471-34-1CaCO3100.09

環(huán)氧大豆油8013-07-8

硬脂酸鈣1592-23-0C36H70CaO4607.02

二丁基羥基

甲苯；2,6-二

抗氧劑BHT128-37-0C15H24O220.18

叔丁基-4-甲

基苯酚

季戊四醇3-

（3,5-二叔

抗氧劑10106683-19-8C73H108O121176.78

丁基-4-羥苯

基）丙酸酯

3,5-二（1,1-

二甲基乙基）

-4-羥基苯基抗氧劑10762082-79-3C35H62O3530.86

丙酸十八烷

醇酯

三（2,4-二叔

抗氧劑168；

丁苯基）亞磷31570-04-4C42H63O3P646.93

Irgafos168

酸酯

三乙二醇醚-

抗氧劑24536443-68-2C34H50O8586.35

二(3-叔丁基

-4-羥基-5-甲

基苯基)丙酸

酯

2,4-二（1,1-

二甲基乙基）Irgafos168亞

95906-11-9C42H63O4P662.92

-苯酚-1,1’,1’’磷酸鹽

-亞磷酸鹽

3,3’硫代二

丙酸雙十二IrganoxPS800123-28-4C30H58O4S514.84

烷酯

4,4’-1,1-聯(lián)

苯基-亞基二

膦酸-四（2,4-PEPQ38613-77-3C68H92O4P21035.41

二叔丁苯基）

酯

1,3,5-三甲基

-2,4,6-三

（3,5-叔丁Irganox13301709-70-2C54H78O3775.20

基-4-羥基芐

基）苯

己二醇雙

[3-(3,5-二叔

丁基-4-羥基抗氧