醫(yī)學片劑生產(chǎn)工藝和要點專題課件

片劑生產(chǎn)工藝和要點2025/1/152主要內容口服固體制劑（片劑）的工藝流程處方設計思路解析關鍵生產(chǎn)工藝技術要點生產(chǎn)中常見問題解析2025/1/153一、概述口服固體制劑主要指片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、滴丸劑等，占國內外藥典收載的品種數(shù)60%以上，是一類很重要的劑型。片劑劑量準確、攜帶使用方便、質量穩(wěn)定，使用最廣泛，其工藝特點基本囊括口服固體制劑的各方面，本講座以片劑為主進行講解，供國內從事此類劑型的制劑研發(fā)、生產(chǎn)技術、質量管理人員參考。2025/1/154主要片劑及質量要點普通片：外觀、崩解、脆碎度、重差、溶出度包衣片：外觀（色澤、光潔度）、重差、溶出度速釋片（分散片、口崩片）：分散均勻性緩、控釋片：釋放度（零級、Higuchi、一級）腸溶片

pH1.2不崩，pH6.8全崩咀嚼片：硬度（適中）與口感(清涼感、無砂礫感）泡騰片：枸櫞酸+碳酸氫鈉（發(fā)泡量，5分鐘崩）含片：崩解時限（10分鐘內不全部崩解）2025/1/1552025/1/156基本生產(chǎn)工藝流程物料預處理

制粒干燥濕法制粒干法制粒一步/噴霧制粒熔融制粒

壓片普通、高速壓片直接壓片多層壓片

包衣糖包衣薄膜包衣

內包裝塑料瓶鋁塑/雙鋁混合2025/1/157要點：

真空管道輸送，密閉無粉塵污染

自循環(huán)負壓稱量單元

設備自帶除塵裝置

產(chǎn)塵間前室設計和壓差保護。缺點：多品種生產(chǎn)，管道清潔（CIP)要求高符合GMP的生產(chǎn)工藝流程上料系統(tǒng)分料系統(tǒng)制粒系統(tǒng)管道/容器真空上料干燥整粒系統(tǒng)黏合劑泵入混合系統(tǒng)壓片系統(tǒng)包裝系統(tǒng)分級/高位整粒2025/1/158二、處方設計思路解析（一）普通片劑1.性質穩(wěn)定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、預膠化淀粉）、MS（硬脂酸鎂）、CMS-Na(羧甲基淀粉鈉）2.穩(wěn)定差、疏水性：穩(wěn)定劑（酸、抗氧劑）、乳糖、纖維素類（L-HPC、PVP、微晶纖維素）3.難溶性藥物：纖維素類崩解劑（L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶劑（K12、Tween80）4.大劑量與小劑量:片重不一樣（大少、小多）2025/1/159處方配比與比例主藥填充劑（60-80%)崩解劑（內加，必要時5-10%）穩(wěn)定劑、矯味劑粘合劑（淀粉漿5-20%、HPMC2-4%、CMC2-5%、PVP2-10%）崩解劑（外加，5%以內）潤滑劑：滑石粉3%、MS0.5%、預膠化淀粉PEG2025/1/1510設計與解決思路脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉漿、預膠化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、顆粒度（破碎產(chǎn)生新表面能）、潤滑劑、壓力）崩解時限：機制（毛細管、膨脹、產(chǎn)氣），水溶性藥物增加孔隙率、難溶性藥物增加膨脹作用（崩解劑）以及增溶作用。溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性劑、主藥微粉化能促進二次崩解溶出；減少易形成膠團（直鏈玉米淀粉、糊精等）2025/1/1511（二）緩、控釋片劑骨架片、膜控片、滲透泵片骨架片1.親水凝膠骨架片：高粘度HMPC+主藥濕法制粒（干法制粒、直接壓片）2.溶蝕性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主藥熔融制粒（或濕法制粒）3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸樹脂+主藥濕法制粒，骨架材料一般以粘合劑形式加入2025/1/1512設計與解決思路釋放度1.偏慢：凝膠片HMPC粘度過大、制粒時間過長；壓力大；不溶性片主藥溶解性差（需增溶或加入致孔劑）；溶蝕片壓力過大2.偏快：凝膠片粘度小、主藥制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（親水材料）；壓力小3.不均勻：制粒不充分、粒度不均勻、壓片塞沖、片差不好2025/1/1513（三）速釋片分散片：3分鐘內崩解；口崩片：60秒口感：粉末包衣、環(huán)糊精包合、矯味劑（阿斯帕坦、谷氨酸鈉）干法制粒、直接壓片超級崩解劑：膨速王、交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素防潮性包裝2025/1/1514設計與解決思路水分控制：環(huán)境溫濕度、原料、輔料自身水分（如微晶纖維素8%水分）烘干粒度控制：粒度均勻、最好在20-40目普通壓片設備生產(chǎn)的改良工藝

1.原料制粒、輔料制粒烘干

2.粒度原輔料均勻一致

3.等量稀釋法2025/1/1515三、關鍵生產(chǎn)工藝技術要點（一）粉粹、過篩生產(chǎn)工藝原料的預處理包括粉粹和過篩。目的破壞晶型（脆碎度）、增加表面積（溶出度）、減小粒徑（均勻性）。粉粹設備：撞擊式粉粹機、球磨機、氣流粉粹機篩分設備：手工篩、振動篩2025/1/1516球磨機

依靠圓球自筒內一定高度呈拋物線落下撞擊物料，及物料、球、壁之間的研磨及滾壓作用，實現(xiàn)粉碎。2025/1/1517萬能磨粉機物料受撞擊和劈裂而粉粹（旋錘、鋼齒)2025/1/1518水平圓盤式氣流磨

壓縮空氣通過噴嘴，把壓強能轉換成速度能，產(chǎn)生高速氣流，使通過加料噴射器粉碎室的粉體物料顆粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室內腔表面碰撞，從而達到超微粉碎的目的。2025/1/1519流化床式氣流粉碎機2025/1/1520高效振動篩粉機2025/1/1521技術要點要求上游供應商（原料）粒度符合要求，這樣可以避免后續(xù)交叉粉塵污染，100目以上（質量協(xié)議）。特殊物料的處理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速氣流粉粹機；貴重、超微粉用球磨機。篩分：手工篩，微量物料的分散（等量稀釋法）振動篩,物料除雜，顆粒分級工序監(jiān)控要點:細度（100目以上）、異物（目檢無黑雜點）、重量。2025/1/1522(二）制粒、干燥、總混制粒：原輔料與粘合劑混合制成一定粒徑的顆粒的過程。顆粒壓片成片劑，顆粒灌裝膠囊成硬膠囊劑，顆粒直接裝袋成顆粒劑。制粒目的：

消除粉末之間的空氣

增加壓片原料的流動性、可壓性

消除相對密度差異大的原輔料分層現(xiàn)象

降低在壓片過程中的細粉飛揚

2025/1/1523分類

濕法制粒：物料+粘合劑—濕顆粒—干燥

干法制粒：熱敏物料—滾壓成片—破碎制粒

一步制粒：物料流化+粘合劑霧滴—干燥—成粒

噴霧制粒：物料+粘合劑成（50-60%）溶液-噴霧干燥

熔融制粒：物料+低熔點基質—熔融—驟冷（薄片）（40C)—制粒（不干燥）-固體分散技術2025/1/1524濕法制粒1.經(jīng)典法：槽型混合機+粘合劑---制軟材---搖擺式顆粒機制粒---干燥（靜態(tài)廂式干燥）或（振動沸騰床）。2025/1/1525技術要點：

混合：干粉混合10‘，粘合劑加入10‘以上，翻滾成浪，緊握成團不黏手、兩指能輕裂開。

制粒：篩網(wǎng)10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龍篩、鍍鋅鐵絲網(wǎng)。顆粒率：60%以下，顆粒結實度（手搖）

質控要點：粒度、黑點（油點）、水分（快速水分儀，緊握成團、松開即散）2025/1/15262.高速濕法制粒攪拌槳切割槳2025/1/1527高速濕法造粒

攪拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：快速（2-5分鐘）、均勻、結實

密閉操作：真空上料、泵液、出料經(jīng)管道真空入干燥器

終點控制：時間法、電流值法、經(jīng)驗手感法

技術要點：

粉料混合：攪拌高速，制粒：切割低速

清理鍋壁：避免反復制粒、結塊

分次加入、冷漿加入、出鍋加入

砂狀顆粒（高端輔料）、微小團塊顆粒（老三樣）

高質量顆粒：20-80目之間，呈正態(tài)分布2025/1/15283.沸騰（流化）干燥：12025/1/1529

過濾的熱空氣經(jīng)底部篩網(wǎng)進入，與干燥物料接觸，濕空氣（水分）經(jīng)濾袋過濾排出，整個干燥器形成一個負壓，物料成沸騰狀態(tài)，干燥效率高，成分不易遷移。

技術要點：

濾袋完整性、氣室密封性

進風溫度、物料溫度、出風溫度

低溫干燥（冷風5分鐘，低溫干燥、吹冷5分鐘）

終點判斷：干燥時間法、水分法、出風溫度法2025/1/15304.一步制粒上筒，除塵裝置中筒，擴展室下筒錐形物料槽2025/1/1531流動床制粒三種方式

A

頂噴法用于普通流化床制粒包衣機B底噴法用于Wurster氣流懸浮柱C切線噴法用于旋轉流動床包衣機／制粒機2025/1/1532

上、中、下三個筒體組成，上筒裝有捕集除塵裝置，通過氣缸往復運動實現(xiàn)振動除塵；下筒為錐形物料槽，槽壁有一定角度，保證物料流化狀態(tài)很強烈；中筒為擴展室，比料槽大得多，流化要弱些。物料由于重力作用和向上氣流作用在物料槽和擴展室往復運動，顆粒懸浮在熱干燥空氣中，受熱均勻、干燥率高。

噴嘴：擴展室有多個噴嘴口，調節(jié)噴嘴高度，噴霧效果、霧化面積（物料運動密集區(qū)扇形面積），噴嘴堵塞（保護區(qū)、氣頂）2025/1/1533

噴嘴：先用水調節(jié)霧化效果、扇面范圍、流量、噴霧壓力、泵頻率、噴槍高度、微調風門大小。

粘合劑：淀粉漿5-8%、HPMC（2%）混漿、PVP乙醇液（5-10%）、糖漿（1.28,60%）

預制粒：先濕法制粒成疏松細小顆粒，在一步制粒機中干燥，再噴霧，這樣可促進一步制粒生產(chǎn)效率，成粒快。

隨時觀察流化狀態(tài)、顆粒率、及時調整參數(shù)

高質量的顆粒率：20-80目之間，呈正態(tài)分布一步制粒技術要點2025/1/15341.熱空氣經(jīng)頂部分配器螺旋狀均勻進入干燥室2.料液（物料粘合劑液）經(jīng)頂部高速離心霧化器噴霧成極細霧滴，與熱空氣并流接觸在極短時間內干燥成品。成品連續(xù)地由干燥塔底部和旋風分離器中輸出，廢氣由引風機排空。5.噴霧制粒2025/1/1535技術要點含濕量（50-60%）甚至90%，數(shù)秒干燥霧滴大小應均勻，否則小顆粒過度干燥變質特別適合熱不敏性物料，中藥浸膏。噴霧乳糖、預膠化淀粉，顆粒球狀。2025/1/15366.熔融制粒

基質（十八醇熔程55-60C）與主藥加熱熔融成液態(tài)。

充分攪拌、混合、包裹。

通冷卻水，攪拌驟冷。

凝固點以下（低于5-10C），快速制粒、趁熱整粒。

陰涼處保存、冷透，加入潤滑劑。2025/1/1537技術要點

基質應與主藥充分熔融、崁合，特別是對于骨架緩釋片，釋放均勻（一般10-15分鐘）。

冷媒冷卻應攪拌，否則應在鍋壁結塊。

冷卻應驟冷，形成多個膠態(tài)晶核（防止藥物析出結晶）。

制粒溫度要恰當：最佳40-45C,軟材成團不粘手，快速搖擺機制粒，趁熱手工整粒。

顆粒應在低溫（15C）冷干透，否則釋放度偏快，MS應冷后加入，否則易熔化壓片塞沖。2025/1/15387.干法制粒2025/1/1539對濕熱敏感藥物，采用干法制粒（藥物與輔料混合（脫氣）壓制成片、塊，再粉粹成粒壓片，加入潤滑劑，否則易粘附造成反復壓制影響質量）。產(chǎn)量?。?lt;100kg)，同比高機300-400kg（小片）；對輔料選擇高（粘合性、親水性），干法成型機理：結晶水、塑性、表面能轉化國外工藝大量應用，國內應用較少（原因：成本、產(chǎn)量、輔料穩(wěn)定性）干法制粒2025/1/1540大片法：這種方法實際也是干法制粒的一種，用于返工和偏差處理。直接壓片：

藥物劑量大、本身晶型有良好可壓性和流動性，阿司匹林、VC

藥物劑量小，輔料具有良好可壓性和流動性：噴霧乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氫鈣等。骨架片/國外應用多2025/1/1541整粒搖擺機整粒：傳統(tǒng)快速整粒機：高效、快速、破碎力強、無黑點不銹鋼篩網(wǎng)：1.5mm-3.0mm少量多次，密閉操作2025/1/1542總混干顆粒（粉料）與外加輔料混合成質量均一的顆粒?？偦煲饬x

顆粒率更均勻（各小批）含量更均勻（RSD<5%)

外加物料（崩解劑、潤滑劑、矯味劑）均勻分散

常用設備：V型、多維（二、三）、雙錐混合機總混機理：對流、擴散、剪切2025/1/1543V型二維三維雙錐多向雙錐2025/1/1544總混技術要點微量輔料：等量遞加分散后加入（K12、液狀石蠟）少量輔料：分桶加入、隔斷加入、中間加入混合時間：10-30分鐘

崩解溶出敏感?？偦鞎r間（加入MS）宜短，2-5分鐘?；蛘呦扔糜H水性輔料與MS預混合

體積：總體積的60%-70%（預留交流空間），以藥物密度0.5計算，0.5*0.6*V=允許混合量（kg）

轉速：轉速(驗證轉速）適宜，量多速低2025/1/1545制粒、總混質控要點均勻性：粉料混合（＋）、制?；旌希ǎ⒖偦欤ǎ?。對均勻度品種，推薦高速濕法制粒，必要時溶劑法流動性：顆粒堆密度、水分、顆粒率物料溫度：低共熔（分開制粒、低溫干燥）出鍋冷風干燥的重要性：粘沖、澀沖黑雜點：制粒機、進風系統(tǒng)、整粒機、總混機、容器桶、管道粘合劑：淀粉漿（溫度、濃度沖漿法）、纖維素類（充分溶脹、攪拌分散、濃度）、樹脂或EC（24小時溶脹）2025/1/1546（三）壓片單沖壓片機：研發(fā)、試制旋轉式低速壓片機高速壓片機特殊壓片機

多層壓片機

包芯片（滴丸+片層）

異形片（環(huán)型、囊型）多沖雙向壓片2025/1/1547單沖壓片機花籃式壓片機單向壓片、僅上沖加壓、下沖不動

上沖下沖2025/1/15482025/1/1549沖模、沖頭2025/1/1550旋轉式壓片機2025/1/1551下壓輪上壓輪充填軌道壓片機工作原理2025/1/1552高速壓片機2025/1/1553高速壓片機結構特點生產(chǎn)中的65-沖高速壓片機2025/1/1554高速壓片機強制加料器加料器花盤2025/1/1555高速壓片機控制系統(tǒng)參數(shù)設置2025/1/1556高速壓片機壓力數(shù)字圖和柱狀圖2025/1/1557高速壓片機特點小結強制加料器：上料均勻下拉填充軌道：充填均勻二次加壓：預壓和主壓，受壓均勻自動檢測和控制系統(tǒng)：參數(shù)設置、自動剔廢、顯示和打印除塵裝置：一個在中模上方的加料器旁，另一個在下層轉盤的上方潤滑系統(tǒng)：微機控制產(chǎn)量高、質量好2025/1/1558壓片技術要點顆粒均勻，細粉率少是壓片基本條件壓力與成型：除塵與片面外觀機速：片差、脆碎度纖維素輔料與壓片機溫度（密封性）2025/1/1559常見壓片問題解析松片（泡片）：沖頭長短不一、梭斗不好、機速快、受壓不夠、細粉率高、顆粒過干裂片：沖模糙、沖頭卷邊、壓力過大、顆粒率過低或過高、水分不足或過高、顆粒粗細不均、潤滑劑過多、原料彈性強粘沖：沖頭生銹或粗糙、卷邊、刻字太深凹度大、沖頭受潮、RH高、水分高、共熔、潤滑不夠塞沖：細粉率高、潤滑劑不夠、沖頭油垢、顆粒熔化、顆粒水分高2025/1/1560毛邊（邊緣不光亮）：內模圈粗糙、中模損傷或破裂、壓力過小、水分過高、潤滑劑少、潤滑劑選擇不當（如MS比滑石粉好）細粉過多飛邊：中模中心孔變大、中模磨損成喇叭口、水分高、顆粒吸潮、RH高、揮發(fā)油過多崩解緩慢：沖頭長短不一、壓力過大、處方設計不合理、低共熔、糊化（糊精、預膠淀粉）、疏水性輔料過多、混合不均勻重差不合格：沖頭長短不一、顆粒流動性不好、機速過快、顆粒粗細不均、潤滑劑不夠、細分太多振動分層2025/1/1561（四）包衣糖包衣：傳統(tǒng)方法，成本低，效率低（24h)。薄膜包衣：主流方法，成本較高，效率高(4h）。1.糖包衣：方法：干法包衣、濕法包衣材料：糖漿（1.28-1.32），滑石粉、明膠、糊精、碳酸鈣、色素、蟲白蠟隔離層（1-2層）—粉衣層（15-18）--糖衣層（10-15）--色衣層（20）2025/1/1562糖衣鍋2025/1/1563糖包衣技術要點濕法：勻漿要充分，撒粉盡可能少；干法：勻漿均勻，撒粉要多濕法：糖漿：滑石粉：明膠=2:1:0.04一般產(chǎn)品：明膠；溶出產(chǎn)品：糊精、碳酸鈣水分：層層干燥、特別是粉衣層15-20分鐘/層糖衣層：微細結晶（片面細白霜為干燥標準）8分鐘；色糖漿要由濃到淡（1.34-1.28），溫度逐漸至室溫。停鍋：最后一次糖漿勻漿后停鍋、間歇翻動數(shù)次，冷硬感，停鍋60分鐘。蟲白蠟細度（60目），聚乙二醇低溫干燥：硅膠柜或去濕干燥機干燥12小時2025/1/1564質控要點花斑：粉衣不平整、色糖漿用量不足或糖漿過濃（分布不均）、色衣時溫度高未及干燥、停鍋時間短糖衣潮濕就打光（加入蠟粉過多）、未干燥（片面干處吸色糖多，濕處色糖少）、轉化糖過高（煮沸太久）打不光亮：白蠟含粘性油脂、轉化糖過高（粘附蠟粉）、蠟粉過多、糖衣片太濕就打光裂開：為干燥，水分內浸、轉化糖過少（脆）、片溫過高糖衣失水、冷干溫度過高成團、雙片：素片頂裂、糖漿過濃、勻漿過短即干燥凹凸不平：糖漿過濃或鍋溫過高、用量不足勻漿不夠、用量過多多余糖漿析出結晶、滑石粉過多、糖漿稍微均漿即干燥2025/1/1565薄膜包衣包衣溶劑：有機溶劑包衣和全水包衣分類：胃溶包衣、腸溶包衣、緩控釋包衣包衣材料1.HPMC（15cp-50cp):胃溶2.腸溶：CAP（鄰苯二甲酸醋酸纖維素）、HPMCP、聚丙烯酸樹脂（羅姆公司EudragitL、S型，國產(chǎn)II\III）3.緩控釋：EC、聚丙烯酸樹脂RS-1002025/1/1566包衣材料2增塑劑：增加塑性（柔韌性），降低彈性系數(shù)（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性鄰苯二甲酸酯）著色劑和遮蓋劑：色錠、氧化鐵、鈦白粉抗黏劑：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂，降低粘度增加細度（1-3%）包衣液設計思路：增加固含量（減少水分），降低粘度、增加膜強度、降低彈性系數(shù)（附著力增加）2025/1/1567高效包衣鍋流化床包衣機2025/1/1568包衣工藝要點包衣液（醇性）：乙醇濃度80-85%，固含量6%；全水性：10-15%。配制應渦流攪拌45分鐘、充分溶脹素片脆碎度<0.2%，外觀（無飛邊、粘沖、缺角），素片中無顆粒（10目過篩）噴槍系統(tǒng)：有氣槍，壓縮空氣5kg以上，相鄰噴槍扇面相交于片床上，無重疊交叉，霧化均勻，無堵塞、片床溫度（40-45C,全水50C)，溫度均勻后開始包衣轉速、流量、霧化壓力、干燥溫度、負壓調節(jié)：干燥溫度高于聚合物成膜溫度、霧化成膜與溶劑蒸發(fā)平衡包衣3-6小時，停止包衣固化（60C）1小時。2025/1/1569包衣質控要點色澤不均勻：水溶性色素遷移、增塑劑帶動色素遷移、色素分布不均勻橋接：膜材料彈性系數(shù)高、膜干燥過程中產(chǎn)生回縮力邊緣破碎、缺角：片芯膨脹、膜強度不夠、增塑劑多粘結：噴液流量過大來不及干燥、粘結處薄膜本身破裂表面粗糙：噴霧干燥---包衣表面暗而粗糙，沖痕粒有粉末，這是降低霧化壓力/進風溫度；桔皮樣粗糙---包衣片表面光亮且粗糙，霧化壓力不夠，不能將包衣液分散細粒片與片色差：轉速過低、色素遮蓋性不強2025/1/1570內包裝塑料瓶包裝：PVC、PP、PE鋁塑包裝：雙鋁、PVC、PVDC/PVC、鋁袋要點1.密封性試驗2.密封蓋設計（咀嚼片），R角（鋁塑包裝）3.PVC、鋁箔、瓶子厚度與防潮性4.計數(shù)：成像法、激光計數(shù)、稱重法2025/1/1571四、片劑生產(chǎn)中常見問題解析1.水溶性藥物崩解時限的解決思路水溶性藥物（如劑量大）在水中崩解以溶解方式，緩慢，對崩解劑不敏感，崩解時限不合格。解決思路：用粘性很強的粘合劑（糊精漿