護(hù)肝藥物點(diǎn)評

護(hù)肝藥物點(diǎn)評浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病學(xué)教研室肝病的治則重視整體、綜合性治療，不應(yīng)單純依賴藥物根據(jù)不同的臨床類型：

急性肝炎、重型肝炎、肝癌

——“護(hù)肝”治療為主

慢性肝炎(活動(dòng)期)

——抗病毒治療結(jié)合“護(hù)肝”治療護(hù)肝藥物分類降酶為主退黃為主改善微循環(huán)

改善肝細(xì)胞代謝(解毒)

促肝細(xì)胞再生抗肝纖維化一、降酶為主——五味子制劑

木蘭科果實(shí)(尤核仁)：降酶最強(qiáng)(近期)適應(yīng)癥：慢肝(輕中度)的心理治療不提倡——急肝、肝硬化；濕熱(黃疸、血脂↑)及AST↑副作用：胃刺激ALT反跳，AST持續(xù)異常，少數(shù)出現(xiàn)黃疸病理改善不同步，動(dòng)物肝纖維化？近年認(rèn)識(shí)：適量應(yīng)用可減輕病人心理壓力，改善自覺癥狀一味增加降酶藥并非有益不能替代抗病毒治療避免多種五味子類藥物聯(lián)用五味子制劑常用品種聯(lián)苯雙酯滴丸護(hù)肝片——五味子浸膏、膽汁粉、促肝浸膏、綠豆粉五酯膠囊健肝靈——五仁醇肝加欣——五仁醇、動(dòng)物膽汁粉雙環(huán)醇(百賽諾）——五味子丙素百賽諾?初步用藥共識(shí)不僅僅保肝降酶……保肝降酶方面療效全面而顯著各種原因引起的轉(zhuǎn)氨酶升高難治性或不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高其他肝酶的升高反跳率低用法單獨(dú)使用：25mgtid，療程6個(gè)月以上必要時(shí)加至50mgtid聯(lián)合用藥——聯(lián)用其他保肝降酶藥或抗病毒藥（劑量、療程同上）序貫治療——在拉米夫定減量至停藥期間合用百賽諾1-2個(gè)月（劑量、療程同上）抗病毒方面劑量建議25-50mgtid(50mg療效更佳）已用過足療程抗病毒治療者，建議劑量50mgtid療程建議一年以上（一般為一年到一年半）抗病毒療效隨療程延長有增加趨勢提倡：和其他抗病毒藥物聯(lián)合和序貫用藥

注意事項(xiàng)

減量停藥建議療程期滿(6-9個(gè)月)

減至25mgbid(1-3個(gè)月)

無反跳再減至25mgqd(1-3個(gè)月)

無反跳可停藥

提高療效的因素病程少于5年未經(jīng)足療程的抗病毒治療ALT>200IU/LDNA低拷貝劑量(50mg更佳)、療程(有延長趨勢)用藥期間轉(zhuǎn)氨酶升高繼續(xù)用藥：一般情況良好，總膽紅素<35umol/L,

轉(zhuǎn)氨酶<10倍正常值直接停藥：并作相應(yīng)處理降酶為主——甘草甜素(甘草酸)甘草酸結(jié)構(gòu)式：1分子甘草次酸2分子葡萄糖醛酸甘草次酸葡萄糖醛酸

-葡糖苷酶分解有效成分：甘草次酸甘草次酸抗炎作用機(jī)理——競爭類固醇代謝酶膜磷脂CH2-O-脂肪酸CH-O-花生四烯酸CH2-O-磷酸膽堿花生四烯酸CH2-O-脂肪酸CH2OHCH2-O-磷酸膽堿＋甘草次酸抑制抑制脂加氧酶環(huán)加氧酶白三烯前列腺素炎癥磷脂酶A2甘草次酸藥理作用保護(hù)肝細(xì)胞膜抗炎作用免疫調(diào)節(jié)作用抑制病毒增殖類固醇樣作用甘草甜素常用品種甘草酸單胺(甘利欣)甘草酸二胺(強(qiáng)力寧)——α體甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸復(fù)方甘草甜素(美能)——β體甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸其他：苷力康等

體與

體甘草酸的差別

體甘草酸藥理作用(抗炎)強(qiáng)——同時(shí)抑制磷脂酶A2、補(bǔ)體C2

體甘草酸毒性小——無心肌損害、心律失常、心肌溶解壞死等近年認(rèn)識(shí)降酶療效：確切副作用：長期大量用藥時(shí)可能出現(xiàn)(尤高齡患者)

—偽醛固酮癥(低血鉀、浮腫、血壓上升)：合用抗醛固酮?jiǎng)?、補(bǔ)鉀、高鉀水果—休克(特異體質(zhì)者)—皮疹鞏固療效：不應(yīng)驟停，宜減量維持增強(qiáng)療效：與多種藥物聯(lián)合報(bào)道↑無效處理：不宜盲目增量或同類聯(lián)用

降酶為主——水飛薊素菊科草本植物(原產(chǎn)南歐/北非民間草藥)常用品種：

復(fù)方益肝靈——水飛薊素+五仁醇

西利賓胺水林佳

利加隆——德國水飛薊素種子二、退黃為主——苯巴比妥(魯米那)機(jī)理：

誘導(dǎo)：胞內(nèi)Y蛋白(膽紅素轉(zhuǎn)換)、UDPG轉(zhuǎn)移酶(結(jié)合)、毛細(xì)膽管膜Na/K-ATP酶(分泌)、膽固醇降解酶(膽酸↑)適應(yīng)癥：

肝內(nèi)膽汁郁積，移換酶活性低下(Gilbert、肝炎后高膽紅素血癥等)注意：

長期應(yīng)用有肝損可能(重癥不宜)減少膽酸再吸收：合用氫氧化鋁凝膠(迪先)或消膽胺用法退黃為主——腺苷蛋氨酸(思美泰)內(nèi)源性氨基酸，普遍存在于機(jī)體所有組織生物活性僅次于ATP在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成參與兩大重要生化反應(yīng)-----轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基思美泰用途——特異性治療肝內(nèi)膽汁郁積—病毒性—毒物性、藥物性—酒精性—自身免疫性—代謝性（妊娠性）注意：中樞：興奮、晝夜節(jié)律紊亂，血氨↑(昏迷)者忌胃腸：燒心感(酸性)，兩餐間整粒吞服十二指腸崩解

退黃為主——門冬氨酸鉀鎂機(jī)理：門冬氨酸——結(jié)合氨成門冬酰胺鉀鎂——借門冬氨酸膜親和性入胞，參與三羧酸、鳥氨酸循環(huán)品種及注意點(diǎn)：品種：益樂、潘南金常用于急黃肝。注意：鉀含量，腎衰慎退黃為主——熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)機(jī)理：

雙羥基膽汁酸(親水性)，降膽酸治瘙癢(阻斷膽鹽腸-肝循環(huán))應(yīng)用及注意點(diǎn)：

PSC/PBC療效確切忌鋁劑/消膽胺(影響UDCA吸收)孕婦忌

血膽汁酸↑？退黃為主——苦參素中藥苦豆子中提取的一種生物堿草藥中有效成分被純化的“三素”之一苦參素簡介植物單體——氧化苦參堿(98%)

分子量282，分子式C15H22O2N2，結(jié)構(gòu)式：

N位加氧離子：血藥、肝靶向性、安全性、升白常用品種：

天晴復(fù)欣博爾泰力奧麥特林(軟膠囊)ONNO苦參素藥理作用抗病毒：抑制HepG細(xì)胞分泌HBeAg(93%)和HBsAg(63%)

降低HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi)HBsAg及HBeAg含量免疫調(diào)節(jié)：增殖/抑制雙向調(diào)節(jié)，有助于打破免疫耐受保肝作用穩(wěn)定肝細(xì)胞膜；清除氧自由基；改善肝細(xì)胞代謝對暴發(fā)性肝衰竭(小鼠)：抑制巨噬細(xì)胞釋放TNF-

等細(xì)胞因子阻斷急性肝衰竭早期肝細(xì)胞凋亡(減少Fas/FasL表達(dá)）抗纖維化：抑制膠原活動(dòng)度(TNF-、IV-C、HA等)升高白細(xì)胞：機(jī)制不明，可能與促進(jìn)骨髓細(xì)胞增生有關(guān)

注意：膽堿脂酶下降退黃為主——其他中成藥機(jī)理：

清熱利膽、疏肝退黃(用于陽黃，濕熱黃疸)針劑—苦黃(苦參、大黃)—茵梔黃(茵陳、梔子、黃芩、金銀花)—巖連黃—舒肝寧(茵梔黃、靈芝)—麝香注射液(金威再生，麝香、郁金、冰片、薄荷腦等)注意點(diǎn)：

常用于急黃肝。注意胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)退黃為主——其他中成藥口服制劑：

八寶丹膠囊(麝香、牛黃、蛇丹、三七等)

克癀膠囊(麝香、牛黃、蛇丹、三七、郁金、黃芩/連/柏等)

熊膽膠囊

大黃蔗蟲丸(熟大黃、土敝蟲等)

龍膽瀉肝顆粒(龍膽、柴胡、黃芩等)

三、改善微循環(huán)

機(jī)理：雙向調(diào)節(jié)血管張力(解痙/維持低阻力)——受體激活，和/或血栓素(TX)B2合成↓改善血液流變性：TX-A2合成↓抑制血小板及白細(xì)胞聚集，降脂，降粘常用品種：

西藥制劑：

654-2

前列腺素E1(凱時(shí)，賽爾，保達(dá)新，勃樂斯)多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素

中藥制劑：

復(fù)方丹參、燈盞細(xì)辛、刺五加、舒血寧(銀杏葉)葛根素(普潤葡萄糖液，博邁注射液)生脈——紅參(君)、麥冬(臣)、五味子(佐)參芪扶正注射液、三七總皂甙(血塞通)蝮蛇栓酸酶、龍血竭

改善微循環(huán)——?jiǎng)P時(shí)(前列地爾)載體靶向藥物（脂微球載體制劑）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(DTT)Time時(shí)間性Site靶向性Demand應(yīng)答性脂微球的結(jié)構(gòu)卵磷脂前列地爾

軟基質(zhì)油改善微循環(huán)——?jiǎng)P時(shí)(前列地爾)作用：

—改善微循環(huán)(雙向調(diào)節(jié))—改善血液流變性：抑制血小板及白細(xì)胞聚集，降脂，降粘；防止缺血再灌注損傷—護(hù)肝：改善肝代謝；肝細(xì)胞再生；抗纖維化—抗炎：阻止免疫細(xì)胞釋放TNF等；抑制Ag-Ab

—利尿排鈉注意點(diǎn)：

—無臟器選擇性(副作用大，可合用激素)—半衰期短(需持續(xù)給藥)改善微循環(huán)——肝素類糖胺聚糖：1917年開始作抗凝藥，生物學(xué)功能復(fù)雜作用：—降粘防肝竇微血栓形成，肝血供↑，微細(xì)膽管排泄↑—其他(抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抑制膠元合成)近年認(rèn)識(shí)：—提高療效：合用低分子右旋糖酐—新品種：低分子肝素鈉(速避凝、栓復(fù)欣、吉派啉)

特點(diǎn)：抗Ⅹa因子活性強(qiáng)于抗凝血酶(肝素等同)

半衰期長肝素4倍

四、改善肝細(xì)胞代謝及解毒

——還原型谷胱甘肽（GSH）分子結(jié)構(gòu)：γ谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸品種：古拉定泰特阿拓莫蘭凱西萊(含活性巰基的甘氨酸衍生物)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和藥代動(dòng)力學(xué)

-GT：GSH跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵酶藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：

快速進(jìn)入細(xì)胞——5分鐘

細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用

血漿中迅速降解——15分鐘

不影響其它藥物的使用應(yīng)用背景吞噬細(xì)胞侵潤

大量氧自由基

彌散進(jìn)入肝細(xì)胞

損傷生物膜、蛋白質(zhì)、DNA

肝細(xì)胞死亡氧化應(yīng)激

吞噬細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子KappaB激活

TNF-等合成增加肝細(xì)胞損傷臨床應(yīng)用——急性肝炎主要機(jī)制：清除氧自由基，對抗吞噬細(xì)胞引起的急性肝損傷ROOHGSHNADP+ROHGSSGNADPH+H+

GSH-ReGSH-PX(H2O2)(H2O)臨床應(yīng)用——慢性活動(dòng)性肝炎（1）減輕肝細(xì)胞氧化損傷Kupffer細(xì)胞是引發(fā)肝臟炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞主要致炎因子：自由基和細(xì)胞因子(TNF-

等)作用機(jī)制：清除自由基，抑制Kupffer細(xì)胞合成過多的細(xì)胞因子臨床應(yīng)用——慢性活動(dòng)性肝炎（2）加強(qiáng)肝細(xì)胞解毒功能藥物、毒物氧化、羥化與GSH結(jié)合肝臟細(xì)胞色素P代謝酶系

直接結(jié)合小分子結(jié)合物膽汁排出

大分子結(jié)合物降解后腎排出

潛在致癌物的滅活清除臨床應(yīng)用——慢性活動(dòng)性肝炎（3）加強(qiáng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)合成輔酶A合成肉毒堿滅活雌激素轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)合成蛋白質(zhì)合成多胺類合成核糖核酸臨床應(yīng)用——慢性活動(dòng)性肝炎（4）預(yù)防肝纖維化

氧化應(yīng)激

NF-KB激活

Kupffer細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)

星狀細(xì)胞激活肌成纖維細(xì)胞纖維化產(chǎn)生肝細(xì)胞損傷GSH––臨床應(yīng)用——慢性活動(dòng)性肝炎（5）預(yù)防肝細(xì)胞癌變吞噬細(xì)胞激活

O2-、H2O2、HOCl鄰近細(xì)胞長時(shí)間DNA損傷DNA突變幾率增加外源性GSH細(xì)胞內(nèi)GSH

DNA損傷明顯減輕DNA突變幾率降低臨床應(yīng)用——重型肝炎對抗內(nèi)毒素引起的肝細(xì)胞損傷內(nèi)毒素

細(xì)胞色素P450水平氧自由基內(nèi)毒素激活吞噬細(xì)胞NF-KB細(xì)胞因子

外源性GSH肝細(xì)胞內(nèi)GSH清除氧自由基，抑制吞噬細(xì)胞NF-KB顯著減輕內(nèi)毒素肝損應(yīng)用體會(huì)：盡早——保護(hù)未受損的肝細(xì)胞足量——對應(yīng)于強(qiáng)烈的氧化損傷多次——持續(xù)發(fā)揮藥效GSH臨床適用范圍

急慢性肝細(xì)胞損傷

——病毒性肝炎、藥物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等

肝細(xì)胞功能紊亂

肝纖維化

肝細(xì)胞癌變改善肝細(xì)胞代謝及解毒

——雅博思(阿波莫斯)作用：(L-鳥氨酸-L-門冬氨酸)—降氨—降酶(清除自由基)—退黃(增加膽紅素?cái)z取、排泄)(37例重肝TBiL461→98.5,HGF對照組435.4→166.1)注意點(diǎn)——腎衰慎用改善肝細(xì)胞代謝及解毒

——能量制劑

共同作用——參與細(xì)胞代謝、產(chǎn)能、解毒—1,6-二磷酸果糖

機(jī)理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜極化狀態(tài)；改善細(xì)胞氧供及微循環(huán)不足：不易進(jìn)入肝細(xì)胞、腎損？—怡新力(ATP+CoA+胰島素4U)

—貝科能(復(fù)合輔酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP)

—肌苷(次黃嘌呤核苷)/葡萄糖液(百能)

機(jī)理：入胞后轉(zhuǎn)成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶：①使無氧酵解→有氧氧化；②防止細(xì)胞酸中毒改善肝細(xì)胞代謝及解毒

——其他制劑維生素類：

—E(抗氧化)，B、C(解毒)；水溶性Vit(V佳林、九維他)

肝太樂(葡萄糖醛酸內(nèi)酯)

理倍奧(二異丙胺、葡萄糖酸鈣)

—提供甲基(合成卵磷脂、B12、葉酸、肌酸、核酸)；祛脂雙糖制劑：乳果糖(杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣)五、促肝細(xì)胞再生——肝細(xì)胞生長素作用：—蛋白合成↑(刺激DNA)，能量代謝↑—免疫(吞噬細(xì)胞)↑—抗毒(降低內(nèi)毒素并阻斷其誘生TNF，抗脂質(zhì)過氧化)—抗纖維化近年認(rèn)識(shí)：—暴肝否定(HGF高正常人20倍，且來不及奏效)

—與甲胎蛋白相關(guān)性？品種：促肝(乳豬)、威佳(乳豬)、因必斯(乳豬)、

肝復(fù)肽(小牛)、肝樂寧、圣泰(小牛血清)、江世肝寧片促肝細(xì)胞再生——肝病氨基酸制劑氨基酸營養(yǎng)療法近年高度重視：肝再生原料肝病氨基酸不平衡說：丙氨酸↑，支/芳↓促肝合成蛋白優(yōu)點(diǎn)(較外源輸入)：

—合成肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白、代謝酶：有助肝再生修復(fù)—合成的白蛋白半衰期長：體現(xiàn)更好生理效應(yīng)—合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等常用品種：肝安、六合用法：

交替/序貫——肝損程度影響氨基酸失平衡模式串聯(lián)：與葡萄糖注意點(diǎn)：

過量：尿素排出↑、血氨↑過快：惡心、心悸、胸悶長期：低鈣(因磷酸鹽)且補(bǔ)鈣無效促肝細(xì)胞再生——其他療法G-I療法：G(1mg)+I(10u)(滴2-4周)近年否定：慢重肝療效差于暴肝——常有高G/I/C肽血癥副作用多——低血糖、低血鉀、門脈血流↑生長激素：思增

4u皮下或肌注(隔日×2周→每周×2周)10u皮下或肌注(每周×4周)

珍怡4IU皮下或肌注(每日×1周，或每周2次×1-2月)

注意：血糖↑改善肝纖指標(biāo)若干品種：

—

葫蘆素

—肝復(fù)樂

—復(fù)方鱉甲軟肝片

—復(fù)方木雞

—安絡(luò)化纖丸(地黃、三七、水蛭、地龍等)

—二十五味松石丸六、抗肝纖維化小結(jié)有價(jià)值的肝炎治療藥物不斷涌現(xiàn)

—新品種、新劑型、新用法—治療機(jī)制上的突破藥物分類難以確切

—治療作用的多樣性—主觀因素的影響藥物選擇時(shí)的注意點(diǎn)

—體內(nèi)外作用的不一致性—不宜過于強(qiáng)調(diào)某一藥物的療效—高價(jià)者未必高效、新藥未必優(yōu)于老藥—個(gè)體化原則及不同病程階段的選擇—聯(lián)合用藥及合理應(yīng)用—重視藥物的體內(nèi)相互作用及不良反應(yīng)————————————————————聯(lián)合種類不良反應(yīng)發(fā)生率(%)————————————————————0-5種