第二十七講腎上腺皮質(zhì)激素類藥

第二十七章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物由腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱。概述分類：（按生理作用）鹽皮質(zhì)激素→球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素→束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素→網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）水鹽的代謝糖脂肪和蛋白質(zhì)的代謝影響性生理腎上腺皮質(zhì)激素分類及功能

皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C17的β醇酮基C20的羰基34520活性必要集團糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵，抗炎作用增強(4-5倍),水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱抗炎、水鈉潴留作用均增強第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥

糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)1.受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)2.晝夜節(jié)律3.應(yīng)激時分泌增加CRH：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素

生理作用——影響物質(zhì)代謝1、糖代謝：合成↑（促進糖元異生），分解↓→肝糖元、肌糖元↑，血糖↑2、蛋白質(zhì)代謝：合成↓，分解↑，造成負氮平衡。致肌肉消瘦、皮膚變薄、生長減慢、傷口愈合延緩；3、脂肪代謝：合成↓，分解↑，四肢脂肪↓（激活四肢脂肪的脂酶），并重新分布（向心性肥胖、水牛背、滿月臉）；4、水和電解質(zhì)代謝：有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，可致鈉水潴留、低K血癥。抑制維生素D及鈣、磷吸收，促進腎臟排出，長期使用可引起低鈣血癥，致骨骼疏松（自發(fā)性骨折）

1.吸收：口服快而完全，并可肌注、靜注及局部封閉。注射給藥發(fā)揮作用的快慢與制劑有關(guān)（水溶液>混懸液），混懸液肌注吸收慢，可維持24小時，混懸液局部封閉（關(guān)節(jié)腔、肌肉、韌帶）可維持1周左右。2.分布：在肝中含量最高，其次是血漿。氫化可的松血漿蛋白結(jié)合率90%，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白(CBG)特異性結(jié)合，10%為白蛋白。CBG在肝中合成，雌激素可促進其合成。肝臟疾病時，CBG合成↓腎病時CBG排出↑游離型藥物↑，作用增強。與雙香豆素合用競爭血漿蛋白結(jié)合，則雙香豆素需減量。【藥動學】3.代謝：主要在肝中。C4與C5間的雙鍵被加氫還原，然后是C3的酮基轉(zhuǎn)為羥基，羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合?？傻乃蓺浠傻乃桑ㄊЩ睿娔崴伞鷿娔崴升垺鶤環(huán)雙鍵裂解嚴重肝功能不良者用氫化可的松或潑尼松龍；血漿T1/2：90~200~300分鐘，而生物半衰期：8~24~36小時。說明在血藥濃度下降至有效血濃度以下時，仍具有生物活性，效應(yīng)仍存在。

4.排泄：結(jié)合的與未結(jié)合部分經(jīng)腎從尿中排泄【藥動學】抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進消化【藥理作用】特點：廣泛、復(fù)雜、與劑量有關(guān)

1、抗炎作用炎癥的發(fā)生與發(fā)展刺激理化↓病原體（細菌、病毒、立克次體等）↓抗原-抗體炎癥介質(zhì)釋放（H、PG、LT、P、緩激肽、SRS-A、細胞因子、NO等）溶酶體膜破裂（多種蛋白酶和水解酶釋放）↓血管擴張、通透性↑、滲出↑、細胞浸潤↓紅、腫、熱、痛、功能障礙↓后期成纖維母細胞增生、血管增生、肉芽形成疤痕、粘連炎癥介質(zhì)抗炎特點：①非特異性：對各種刺激有效，能抑制感染性炎癥和非感染性炎癥（與特異性抗炎不同，如青霉素只對G+菌有效）；②對炎癥的各個階段都有效：抑制PG及LT合成（抑制磷酯酶A2，減少花生四烯酸即AA的合成）；穩(wěn)定溶酶體膜，減少各種水解酶的釋出；降低毛細血管通透性（抑制透明質(zhì)酸酶的活性）抑制炎癥細胞（中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞）的趨化、游走。炎癥介質(zhì)抑制成纖維母細胞的增生，從而抑制肉芽組織生成，防止疤痕的形成和粘連。抑制某些細胞因子的產(chǎn)生：如白介素1、白介素3、腫瘤壞死因子等。從而抑制細胞因子介導的炎癥；抑制可被細胞因子誘導的NO合成酶，使NO生成↓，而NO可增加炎癥部位的血漿滲出、水腫形成或組織損傷。注意：炎癥反應(yīng)是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是機體組織修復(fù)的重要過程。糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥的同時，也降低了機體的防御功能，導致感染擴散或延緩創(chuàng)口愈合。

抗炎機制基因效應(yīng)：GCS與GR結(jié)合,Hsp90、Hsp70被解離,GCS-GR復(fù)合物活化,進入核內(nèi),與靶基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE)結(jié)合,相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少,通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成細胞免疫及體液免疫過程2、免疫抑制與抗過敏作用活化、增殖與分化B、T細胞具有識別、記憶及殺滅功能。當抗原進入體內(nèi)后，由巨噬細胞吞噬處理，再通過巨噬細胞與淋巴細胞之間的相互作用，使T、B淋巴細胞特異性地識別抗原，進行一系列的轉(zhuǎn)化，生成抗體和致敏淋巴細胞，并產(chǎn)生“記憶”，當抗原再次出現(xiàn)時，即可發(fā)生細胞免疫和體液免疫反應(yīng)，以“殺滅”入侵體內(nèi)的抗原。因此機體正常的免疫功能起著防御的功能。

抑制免疫過敏反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)：抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細胞（使其糖代謝障礙，細胞萎縮，解體）；小劑量抑制細胞免疫（阻礙淋巴母細胞增殖，加速致敏淋巴細胞破壞）；大劑量抑制體液免疫（抑制B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞，抗體合成↓）；干擾補體參與免疫反應(yīng)；抑制免疫反應(yīng)引起的炎癥。3、抗內(nèi)毒素作用提高機體對內(nèi)毒素傷害的耐受力緩和機體對內(nèi)毒素的反應(yīng)緩解毒血癥癥狀不能破壞、中和內(nèi)毒素對外毒素無效內(nèi)毒素是細菌細胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對宿主是有毒性的。內(nèi)毒素只有當細菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細胞后才釋放出來，所以叫做內(nèi)毒素。

4、抗休克作用（1）抗炎、免疫抑制、抗內(nèi)毒素作用；（2）降低血管對縮血管物質(zhì)的敏感性，解除血管痙攣，改善微循環(huán)。（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心力↓，血管收縮）。用于各種原因引起的心力↓、血管收縮的休克，但只是對癥治療。6、血液與造血系統(tǒng)（1）刺激骨髓造血RBC↑WBC↑（數(shù)目增多但功能降低）PLC↑纖維蛋白原↑（縮短凝血時間）（2）淋巴細胞↓，淋巴組織萎縮；（3）外周血單核細胞↓（抑制單核細胞從骨髓入血）嗜酸性細胞↓（促使從血液向肺、脾、腸等組織轉(zhuǎn)移）

6．其它（1）中樞神經(jīng)興奮：可使中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）↓，出現(xiàn)欣快、激動、失眠，誘發(fā)癲癇和精神失常；小兒可致驚厥（2）消化系統(tǒng)：胃酸和胃蛋白酶分泌↑，可促進食欲。但組胺分泌↑及胃酸分泌↑可誘發(fā)或加重潰瘍。

【用途】替代療法嚴重感染休克解除炎癥癥狀及抑制瘢痕形成自身免疫性疾病和過敏血液病皮膚病

1、替代療法替代療法：即用于腎上腺皮質(zhì)功能不全。急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。┠X垂體功能減退癥腎上腺危象腎上腺次全切除術(shù)后?？砷L期小劑量應(yīng)用

2、嚴重感染中毒性感染并伴有休克者，如流腦、重癥敗血癥、白喉、中毒性肺炎、重癥傷寒、中毒性菌痢、急性粟粒性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等，可緩解病情，有助于病人渡過危險期。

注意事項：前提：應(yīng)用足量有效的抗生素控制感染用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用。利用其抗炎及增強機體對應(yīng)激的耐受力等，迅速緩解癥狀，度過危險期。病毒感染一般不用，因其減弱防御功能，有使病毒擴散的危險。大劑量突擊療法（急、重癥）：氫化可的松1g/次，或3g分兩次，用1-3天。3、抗休克：大劑量對各種休克有效，但必須在對因治療的基礎(chǔ)上用。

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；

過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；

心源性休克，須結(jié)合病因治療；

低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素。

4、預(yù)防炎癥的后遺癥（1）早期使用防止炎癥損害或修復(fù)時產(chǎn)生粘連及疤痕而引起嚴重的功能障礙，如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎及燒傷后疤痕攣縮等；（2）眼科炎癥：眼前炎癥（過敏性結(jié)膜炎、虹膜炎等非特異性眼炎）可局部用藥；眼后炎癥（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎）可全身用藥或作球后注射或球結(jié)膜下封閉；

角膜潰瘍禁用。

5、自身免疫性疾病及過敏

可迅速緩解癥狀，但不能根治，多數(shù)在停藥后復(fù)發(fā)，應(yīng)綜合治療。（1）自身免疫性疾病，與免疫異常有關(guān)，在機體內(nèi)形成自身抗體或針對自身組織的細胞免疫，造成對組織細胞的損害。如風濕及類風濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、全身性紅斑狼瘡等。（2）過敏性疾病如蕁麻疹、枯草熱、過敏性鼻炎、頑固性支氣管哮喘、藥物性皮炎、過敏性血小板減少性紫癜、嚴重輸血反應(yīng)等；（3）異體移植：如植皮、器官移植，抗排異反應(yīng)6、血液?。?/p>

只能緩解，不能根治，停藥后易復(fù)發(fā)。（1）刺激骨髓造血：用于再障、自身免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜和過敏性紫癜（2）抑制淋巴細胞：急淋白、何杰金?。ㄓ址Q惡性淋巴瘤，表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大）

7、皮膚病：

濕疹、肛門搔癢及各種皮炎（接觸性、剝脫性皮炎）都有效。但對剝脫性皮炎等較嚴重的皮膚病仍需全身用藥。對真菌感染無效。

一、長期大劑量應(yīng)用醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進征誘發(fā)、加重感染胃、十二指腸潰瘍等消化系統(tǒng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合延緩生長白內(nèi)障、青光眼精神異常偶致畸胎不良反應(yīng)長期用藥因物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，如向心性肥胖、水牛背、滿月臉、皮膚變薄、多毛、痤瘡、水腫、肌無力、低血鉀、高血壓、高血糖等。無需特殊治療，停藥后可自行消失。必要時采用對癥治療，如用降壓藥、降糖藥。采用低鹽、低糖及高蛋白飲食。1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進征（庫欣綜合征）

２、誘發(fā)或加重感染長期應(yīng)用，降低機體的防御功能，有利于細菌的生長繁殖和擴散。誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散。如使靜止的結(jié)核病灶擴散、惡化，使原來預(yù)后好的水痘形成出血性水痘或繼發(fā)細菌感染，甚至引起死亡。３、消化系統(tǒng)并發(fā)癥胃酸↑、胃蛋白酶↑、胃黏液↓，胃腸粘膜抵抗力↓，誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍，消化道出血或穿孔，“甾體激素潰瘍”。少數(shù)誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝。4、骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合。腸道維生素D、鈣、磷吸收↓，腎排泄鈣磷↑促進蛋白質(zhì)分解延緩肉芽組織形成骨質(zhì)疏松（自發(fā)性骨折）骨折愈合延緩、股骨頭壞死傷口愈合延緩（如胃腸吻合術(shù)后）5、延緩生長。抑制生長素分泌、抑制骨的生長、抑制蛋白質(zhì)合成。6、可導致白內(nèi)障，糖皮質(zhì)激素性青光眼。糖皮質(zhì)激素引起白內(nèi)障的機制：認為與GC抑制晶體上皮之Na+-K+泵功能，導致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。停藥不能使晶體混濁完全消失，甚至會繼續(xù)進行。因此，較長程用藥時，應(yīng)定期做裂隙燈檢查。引起青光眼的機制：GC使前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)的膠原束腫脹，阻礙房水回流有關(guān)。停藥后有時不能完全恢復(fù)。因此局部用藥超過兩周即應(yīng)監(jiān)測眼壓。7、個別病人有精神或行為的改變，能誘發(fā)精神病或癲癇。兒童大量使用可致驚厥。8、對孕婦偶引起畸胎。

二、停藥反應(yīng)１、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全長期用藥，體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度高于正常，通過負反饋抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，使ACTH分泌↓，組織萎縮。此時如突然停藥，尤其是停藥后半年內(nèi)（停藥后垂體分泌ACTH的功能需3-5個月才能恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應(yīng)的恢復(fù)需6-9個月）遇有應(yīng)激情況，如發(fā)熱、感染、手術(shù)、出血等，可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀（腎上腺危象），如肌無力、低血糖、低血壓、昏迷甚至休克等。

逐漸減量至停藥；停藥前加用ACTH或采用隔日給藥法；停藥后連續(xù)使用適量的ACTH。停藥后遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時給足量的糖皮質(zhì)激素。如出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全可用：六味地黃丸（滋陰補腎，夏天用）金匱腎氣丸（補腎陽，冬天用）。

２、停藥反跳與停藥癥狀

癥狀控制之后減量太快或突然停藥，原病復(fù)發(fā)或惡化。可能因為對藥物產(chǎn)生依賴性或癥狀未被充分控制。需加大給藥量，重新治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。

【禁忌癥】1．抗菌藥物不能控制的病毒和真菌感染（因可造成感染擴散），如水痘、霉菌感染。2.腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥；3．活動性肺結(jié)核（痰中帶菌）、潰瘍（消化道、角膜）；4．嚴重高血壓、糖尿病、心或腎功能不全、精神病、癲癇；5．新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷及手術(shù)修復(fù)期；6．妊娠早期：可致畸胎（實驗：懷孕后的小鼠給皮質(zhì)激素，出現(xiàn)畸胎，多為頭面部畸形）；

【用法】小劑量代替療法→垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失

可用氫化可的松每日10-20mg。大劑量突擊療法→嚴重中毒性感染、休克

氫化可的松1~3g/日，用藥三天（急重癥）；一般劑量長程療法

（1）短程：1周~1個月（如用于防止結(jié)核性胸膜炎、腦膜炎粘連）；（2）長程：1月~6月~1年~幾年（如頑固性支氣管哮喘、結(jié)締組織病、腎病綜合癥、惡性淋巴瘤等），開始時口服潑尼松10~20mg/次，3次/日，產(chǎn)生臨床療效后逐漸減量至最小維持量；

【用法】隔日療法：一日劑量或兩日劑量隔天在早上8時一次給藥。用于需長期服藥的患者。激素晝夜分泌的節(jié)律：早上8~10時為分泌高峰（約450nmol/L），逐漸下降，下午4時約110nmol/L，午夜12時為最低。在分泌高峰給藥，正與生理性負反饋作用時間一致，可減輕對腎上腺皮質(zhì)功能的負反饋抑制。危重時可分兩次給藥：8Am2/3劑量4Pm1/3劑量第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素藥鹽皮質(zhì)激素[分泌調(diào)節(jié)]以醛固酮為主,主要受血漿電解質(zhì)組成和腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)。[作用]促進腎遠曲小管和集合管對Na+、Cl-和水的重吸收，使K+、H+排出增加。保鈉排鉀，潴留水、Na＋。[應(yīng)用]治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。?，替代療法。[不良反應(yīng)]長期使用易