藥物制劑生產(chǎn)實(shí)訓(xùn)（高級(jí)） 課件 項(xiàng)目9 氯化鈉注射液質(zhì)量檢查

模塊三氯化鈉注射液的生產(chǎn)——項(xiàng)目9

質(zhì)量檢查任務(wù)9.1質(zhì)量分析主要內(nèi)容1.制劑鑒別2.重金屬檢查3.滲透壓摩爾濃度檢查4.含量測(cè)定1.制劑鑒別本品顯鈉鹽與氯化物鑒別的反應(yīng)1.1.檢測(cè)前的準(zhǔn)備1.2.檢測(cè)過(guò)程1.3.檢測(cè)物品的清潔和歸還1.制劑鑒別(1.1檢測(cè)前的準(zhǔn)備)QA接收“檢測(cè)指令”，領(lǐng)取“檢品交接單”等文件檢測(cè)前的準(zhǔn)備流程檢查場(chǎng)地是否有上一批檢驗(yàn)遺留的檢品，操作間是否干凈要求為溫度18℃~26℃，相對(duì)濕度30%~65%領(lǐng)取實(shí)驗(yàn)所需的試劑試藥及器材。簽“物品領(lǐng)用表”按照SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）中要點(diǎn)復(fù)核，QA現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核無(wú)誤簽字準(zhǔn)檢按照SOP填寫(xiě)要求，填寫(xiě)“檢測(cè)前檢查與準(zhǔn)備”記錄1.制劑鑒別(1.2.檢測(cè)過(guò)程)1.著裝：穿工作服，戴丁腈手套，不著手飾2.清洗：洗凈相關(guān)器材3.鈉鹽鑒別：取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品，在無(wú)

色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。4.氯化物鑒別：取供試品溶液，加稀硝酸使成酸性后，滴

加硝酸銀試液，即生成白色凝乳狀沉淀；分離，沉淀加

氨試液即溶解，再加稀硝酸酸化后，沉淀復(fù)生成。焰色鑒別反應(yīng)氯化銀沉淀1.制劑鑒別(1.3.檢測(cè)物品的清潔和歸還)洗凈相關(guān)器材；按要求歸還試劑試藥及相關(guān)器材。簽“物品歸還表”；清潔操作臺(tái)面，按規(guī)定回收廢液廢物；生檢廢料應(yīng)回收至相應(yīng)的生物廢物回收桶內(nèi)，器材進(jìn)行必要消殺；關(guān)水關(guān)電。檢查操作間清場(chǎng)合格證和設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)牌；按照SOP填寫(xiě)要求填寫(xiě)完“原始記錄”，交QA；按照SOP中檢測(cè)要點(diǎn)復(fù)核；QA復(fù)核無(wú)誤簽字，將原始記錄存檔，并出具最終檢驗(yàn)報(bào)告。檢測(cè)物品的清潔和歸還2.重金屬檢查序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)1著裝穿工作服，戴丁腈手套，不著手飾。2清洗洗凈相關(guān)玻璃器材3準(zhǔn)備檢品用50ml量杯量取本品50ml，置水浴鍋中，溫度調(diào)至98℃，蒸發(fā)至18ml左右，取出，放冷后轉(zhuǎn)入25ml納氏比色管中，備用。蒸發(fā)后傾倒溶液前，應(yīng)將量杯外壁擦干。倒完后，量杯應(yīng)用少量蒸餾水多次清洗內(nèi)壁，洗液并入納氏比色管中。4制備甲管取第3步制作的檢品，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量使成25ml。5制備乙管計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液應(yīng)取體積。精密量取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量使成25ml。6制備丙管照第3步準(zhǔn)備檢品，再精密量入與乙管相同量的標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量使成25ml。7顯色在甲、乙、丙三管中分別精密加入硫代乙酰胺試液各2ml,搖勻，放置2分鐘。注意甲、乙、丙管在制作時(shí)的平行操作，不可有過(guò)大時(shí)差。8檢視打開(kāi)甲、乙、丙管塞子，在白背景下，從上至下檢視，對(duì)比辨色。當(dāng)丙管中顯出的顏色不淺于甲管時(shí)，乙管中顯示的顏色與甲管比較，不得更深。如丙管中顯出的顏色淺于甲管，應(yīng)取樣按第二法重新檢查。及時(shí)在“原始記錄”上記錄檢視結(jié)果。重金屬檢查過(guò)程2020版《中國(guó)藥典》規(guī)定，氯化鈉注射液含重金屬不得過(guò)千萬(wàn)分之三。3.滲透壓摩爾濃度檢查2020版《中國(guó)藥典》規(guī)定，氯化鈉注射液滲透壓摩爾濃度應(yīng)為260~320mOsmol/kg。序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)1著裝穿工作服，戴丁腈手套，不著手飾。2清洗洗凈相關(guān)器材。3檢查設(shè)備狀態(tài)牌檢查儀器狀態(tài)牌，若為正常，則可使用，并調(diào)節(jié)狀態(tài)牌至“正在運(yùn)行”。4開(kāi)機(jī)設(shè)備開(kāi)機(jī)預(yù)熱20~30min。取下PU保護(hù)套，按SOP要求清洗擦拭設(shè)備冷針冷穴。5校準(zhǔn)用純化水校零；用標(biāo)準(zhǔn)滲透壓溶液校準(zhǔn)2次；在冷針上裝PU管時(shí)，應(yīng)旋轉(zhuǎn)裝入，切忌左右擺動(dòng)。6測(cè)量用PU管裝樣品適量，測(cè)量；及時(shí)在“原始記錄”上記錄測(cè)得結(jié)果。7清潔關(guān)機(jī)清潔冷針冷穴，關(guān)機(jī)。調(diào)整儀器狀態(tài)牌，填寫(xiě)儀器使用記錄本。氯化鈉注射液滲透壓摩爾濃度檢查過(guò)程4.含量測(cè)定2020版《中國(guó)藥典》規(guī)定，NaCl注射液含量測(cè)定方法為：精密量取本品10ml，加水40ml，2%糊精溶液5ml、2.5%硼砂溶液2ml與熒光黃指示液5~8滴，用硝酸銀滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸銀滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于5.844mg的NaCl。序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)1著裝穿工作服，戴丁腈手套，不著手飾。2清洗洗凈相關(guān)器材，用滴定液潤(rùn)洗滴定管。3測(cè)量用10ml刻度吸量管精密量取本品10ml，置于錐形瓶中，用量筒加水40ml，再加入2%糊精溶液5ml、2.5%硼砂溶液2ml與熒光黃指示液5~8滴，滴定。4開(kāi)機(jī)滴定至溶液呈淺紅色，即為終點(diǎn)。停止滴定，及時(shí)在“原始記錄”上記下終讀數(shù)。平行測(cè)量5次。若記錄有誤，請(qǐng)采用杠改法進(jìn)行修改。注意滴定前應(yīng)先記錄初讀數(shù)。氯化鈉注射液含量測(cè)定過(guò)程謝

謝

觀

看！模塊三氯化鈉注射液的生產(chǎn)——項(xiàng)目9

質(zhì)量檢查任務(wù)9.2質(zhì)量檢查操作主要內(nèi)容1.裝量檢查2.可見(jiàn)異物檢查（人工燈檢）3.pH檢查4.無(wú)菌檢查5.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查1.裝量檢查序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)1著裝穿工作服，戴丁腈手套，不著手飾。2清洗洗凈、干燥量入式量筒。3測(cè)量取供試品3支(瓶)。將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續(xù)地注入經(jīng)標(biāo)化的量入式量簡(jiǎn)內(nèi)。在室溫下檢視讀數(shù)。（供試品標(biāo)示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）；）4記錄判斷及時(shí)在“原始記錄”上記下數(shù)據(jù)。平行測(cè)量3次。每支（瓶）的裝量均不得少于其標(biāo)示裝量。氯化鈉注射液裝量檢查過(guò)程量入式量筒注射器2.可見(jiàn)異物檢查（人工燈檢）序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)1著裝穿工作服，戴丁腈手套，不著手飾。2清洗檢查設(shè)備標(biāo)識(shí)牌是否正常，開(kāi)機(jī)預(yù)熱，確認(rèn)坐姿和視線高度，將視線高度處照度調(diào)節(jié)至1000~1500lx。3測(cè)量取供試品20支(瓶)，除去容器標(biāo)簽，擦凈容器外壁，必要時(shí)將藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的適宜容器內(nèi)。供試品裝量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次檢查可手持2支（瓶）。50ml或50ml以上大容量注射液按直、橫、倒三步法旋轉(zhuǎn)檢視。供試品溶液中有大量氣泡產(chǎn)生影響觀察時(shí)，需靜置足夠時(shí)間至氣泡消失后檢查。4記錄與判斷將供試品置遮光板邊緣處，在明視距離（指供試品至人眼的清晰觀測(cè)距離，通常為25cm），手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器（但應(yīng)避免產(chǎn)生氣泡），使藥液中可能存在的可見(jiàn)異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復(fù)觀察，總檢查時(shí)限為20秒。合格品放入藍(lán)盤(pán)，若檢出不合格品放入紅盤(pán)。檢測(cè)完畢，及時(shí)在“原始記錄”上記下數(shù)據(jù)。氯化鈉注射液可見(jiàn)異物檢查（人工燈檢）過(guò)程人工燈檢3.pH檢查序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)1著裝穿工作服，戴丁腈手套，不著手飾。2檢查設(shè)備狀態(tài)牌檢查儀器狀態(tài)牌，若為正常，則可使用，并調(diào)節(jié)狀態(tài)牌至“正在運(yùn)行”。3開(kāi)機(jī)打開(kāi)電源，開(kāi)機(jī)預(yù)熱20-30min。4校正選擇兩種pH值約相差3個(gè)pH單位的標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液,先取與供試品溶液pH值較接近的第一種標(biāo)準(zhǔn)緩沖液對(duì)儀器進(jìn)行校正（定位），使儀器示值與表列數(shù)值一致。再用第二種標(biāo)準(zhǔn)緩沖液核對(duì)儀器示值,與表列數(shù)值相差應(yīng)不大于±0.02pH單位。若大于此差值,則應(yīng)小心調(diào)節(jié)斜率,使示值與第二種標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的表列數(shù)值相符。重復(fù)上述定位與斜率調(diào)節(jié)操作，至儀器示值與標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的規(guī)定數(shù)值相差不大于±0.02pH單位。否則,需檢查儀器或更換電極后，再行校正至符合要求。5測(cè)量與記錄取供試品溶液適量裝入小燒杯中，以能浸沒(méi)電極球膜為宜。插入電極，待數(shù)值穩(wěn)定后，及時(shí)在“原始記錄”上記下讀數(shù)。平行測(cè)定2次。氯化鈉注射液pH檢查過(guò)程PH測(cè)定儀4.無(wú)菌檢查序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)1著裝按潔凈級(jí)別規(guī)范穿著工作服。2儀器無(wú)菌操作臺(tái)（在B級(jí)背景下的A級(jí)單向流潔凈區(qū)域）、三聯(lián)集菌儀、玻璃器皿、高壓蒸汽滅菌器、恒溫培養(yǎng)箱及生化培養(yǎng)箱、無(wú)菌室內(nèi)其他常備器具。3試劑菌種：金黃色葡萄球菌[CMCC(B)26003]等，為國(guó)家藥品檢定機(jī)構(gòu)分發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)菌種；培養(yǎng)基：硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基；供試品：氯化鈉注射液；純化水及其他試劑4培養(yǎng)基的制備與檢查（1）配制與保存；（2）適用性檢查；（3）無(wú)菌性檢查；（4）靈敏度檢查；5稀釋液、沖洗液的制備稀釋液、沖洗液配制后應(yīng)采用驗(yàn)證合格的滅菌程序滅菌。一般采用0.1%無(wú)菌蛋白胨水溶液或pH7.0無(wú)菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液。也可選用0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液作為稀釋液或沖洗液。6方法適用性試驗(yàn)（1）菌種及菌液制備；（2）薄膜過(guò)濾法適用性驗(yàn)證；（3）結(jié)果判定；7供試品無(wú)菌檢查（4）確定檢驗(yàn)數(shù)量與檢驗(yàn)量；（5）制備陽(yáng)性對(duì)照；（6）制備陰性對(duì)照；（7）供試品處理及接種；（8）培養(yǎng)和觀察8結(jié)果判定和記錄陽(yáng)性對(duì)照管應(yīng)生長(zhǎng)良好，陰性對(duì)照管不得有菌生長(zhǎng)。否則，試驗(yàn)無(wú)效。若供試品管均澄清，或雖渾濁但經(jīng)確證無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，判供試品符合規(guī)定；若供試品管中任何一管顯渾濁并確證有菌生長(zhǎng)，判供試品不符合規(guī)定，除非能充分證明試驗(yàn)結(jié)果無(wú)效，即生長(zhǎng)的微生物非供試品所含。氯化鈉注射液無(wú)菌檢查過(guò)程5.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)1著裝按潔凈級(jí)別規(guī)范穿著工作服。2儀器（1）旋渦混合器、移液槍或相應(yīng)量程的移液管、無(wú)熱原槍頭、封口膜、試管或其他適宜容器。（2）用具除去外源性?xún)?nèi)毒素：將用具放入金屬盒，在250℃干烤30分鐘或180℃干烤120分鐘，除去外源性?xún)?nèi)毒素。3試劑（1）細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品；（2）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水；（3）鱟試劑：0.1ml/支（λ=0.25EU/ml）；（4）供試品。4鱟試劑靈敏度復(fù)核試驗(yàn)

鱟試劑靈敏度的標(biāo)示值（λ=0.25EU/ml），將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水溶解，在旋渦混合器上混合15分鐘，然后制備成合適的稀釋濃度，1EU/ml、0.5EU/ml（2λ）、0.25EU/ml（λ）、0.125EU/ml（0.5λ）、0.0625EU/ml（0.25λ），每稀釋一步均應(yīng)在旋渦混合器上混合30秒。按檢查法項(xiàng)下試驗(yàn)，每一濃度平行做4支，同時(shí)用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水做2支陰性對(duì)照管，如最大濃度2λ管均為陽(yáng)性，最低濃度0.25λ管均為陰性，陰性對(duì)照管均為陰性，按下式計(jì)算鱟試劑靈敏度的測(cè)定值λc。當(dāng)λc在0.5λ～2λ（包括0.5λ和2λ）時(shí)，方可用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，并以λ為該批鱟試劑的靈敏度。每批新的鱟試劑在用于試驗(yàn)前都要進(jìn)行靈敏度的復(fù)核。

5供試品干擾試驗(yàn)按鱟試劑靈敏度復(fù)核試驗(yàn)項(xiàng)下，用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水和供試品的最大有效稀釋倍數(shù)（MVD）稀釋液分別將同一支細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品制成含細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品2λ、λ、0.5λ和0.25λ四種濃度的內(nèi)毒素溶液。用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水制成的每一濃度平行做2支，用供試品稀釋液制成的每一濃度平行做4支，另取細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水和供試品稀釋液各做2支陰性對(duì)照管。如最大濃度2λ管均為陽(yáng)性，最低濃度0.25λ管均為陰性，陰性對(duì)照管均為陰性時(shí)，試驗(yàn)有效。氯化鈉注射液細(xì)菌內(nèi)毒素檢查過(guò)程5.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查序號(hào)步驟

操作要點(diǎn)6檢查取裝有8支鱟試劑原安瓿，分別加0.1ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水復(fù)溶，其中2支加入0.1ml按MVD稀釋的供試品溶液作為供試品管，2支加入0.1ml用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水制成的2λ濃度的內(nèi)毒素溶液作為陽(yáng)性對(duì)照管，2支加入0.1ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水作為陰性對(duì)照管，2支加入0.1ml供試品陽(yáng)性對(duì)照溶液[用被測(cè)供試品溶液將同一支（瓶）細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品制成2λ濃度的內(nèi)毒素溶液]作為供試品陽(yáng)性對(duì)照管。將試管中溶液輕輕混勻后，用保鮮紙封閉管口，垂直放入37℃±1℃恒溫水浴中，保溫60±2分鐘。保溫和拿取過(guò)程中應(yīng)避免