第二十一鈣拮抗劑和抗心律失常藥

概述第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥第二十二章抗心律失常藥第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理第二十四章利尿藥及脫水藥第二十五章抗高血壓藥第二十六章治療充血性心力衰竭的藥物第二十七章抗心絞痛藥第二十八章調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥心臟是血液循環(huán)的動力器官；動脈將心臟輸出的血液運送到全身器官；毛細血管是位于動脈與靜脈之間的微小血管，是進行物質(zhì)交換的場所。靜脈則把全身各器官的血液帶回到心臟；心血管系統(tǒng)第二十一章離子通道概論及

鈣通道阻滯藥

第一節(jié)：離子通道的概述第二節(jié)：作用于離子通道的藥物第三節(jié)：鈣離子通道阻滯劑第一節(jié)：離子通道的概述離子通道的分類：

離子選擇性門控特性：電壓門控：與膜電位有關(guān)配體門控：遞質(zhì)或受體機械門控：膜表面應(yīng)力變化離子通道的特性鈉離子通道：維持細胞的興奮性和傳導(dǎo)，引起0期去極化鉀離子通道：與復(fù)極化有關(guān)鈣離子通道：2相平臺期形成的主要離子流

10min：特性，分布，阻滯藥物氯離子通道：抑制動作電位的產(chǎn)生①細胞膜兩側(cè)存在離子濃度差，細胞膜內(nèi)K+濃度高于細胞膜外，而細胞外Na+、Ca2+、Cl-高于細胞內(nèi)。②細胞膜在不同狀態(tài)下對不同離子的通透性不同，例如，安靜時主要允許K+通透，而去極化到閾電位水平時又主要允許Na+通透。③可興奮組織或細胞受閾刺激或閾上刺激離子通道的生理功能決定細胞的興奮性，不應(yīng)性和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮-收縮偶聯(lián)和興奮-分泌偶聯(lián)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動參與細胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程維持細胞正常形態(tài)和功能完整性第二節(jié)：作用于離子通道的藥物Na+通道的藥物：I抗心律失常藥，局部麻醉藥，抗癲癇藥K+通道的藥物：阻滯劑（Cs和Ba；TEA，4-AP；多種毒素），開放劑（Cromakalin）第三節(jié)：鈣通道和鈣通道阻滯藥的分類

ClassificationofCalciumChannelsandCCBs鈣通道分類分為受體操縱鈣通道和電壓激活鈣通道。受體操縱鈣通道（肌質(zhì)網(wǎng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜）電壓激活鈣通道L（long-lasting）-typeT（transient）-typeN（neuronal）-typeP（purkinje）/Q-typeR（resistant）-typeL-型鈣通道是參與心肌、平滑肌收縮，竇房結(jié)起搏和房室結(jié)傳導(dǎo)的主要鈣通道。鈣通道阻滯藥

CalciumChannelBlockers，CCBsCCB是指選擇性地作用在電壓依賴性鈣通道上，抑制Ca2＋經(jīng)其進入細胞內(nèi)的藥物。目前已有的CCB均選擇性作用于L-型鈣通道。

二、Ca2+拮抗藥的作用機制☆鈣通道：呈三種狀態(tài)靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)☆電壓依賴性電壓門控性Ca2+通道的功能和藥物對之作用主要受電壓的影響☆頻率依賴性通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用就愈強；故藥物對高頻除極的細胞更為有效CCBs分類類別組織選擇性第一代第二代第三代吡啶類動脈>心臟Nifedipine(硝苯地平)尼卡地平貝尼地平依拉地平尼莫地平尼伐地平尼索地平尼群地平氨氯地平拉西地平馬尼地平苯烷基胺類動脈≤心臟Verapamil加洛帕米苯硫氮卓類動脈＝心臟DiltiazemI.選擇性阻滯L-型鈣通道：II.非選擇性CCB苯基哌嗪類：阻斷Ca2＋、Na＋通道

——氟桂利嗪二烷氨基丙胺醚類：阻斷Ca2＋、Na＋、K＋通道

——芐普地爾鈣通道阻滯藥按應(yīng)用時間先后分為三代：第一代：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米在抗心律失常、抗高血壓、防治心絞痛方面得到廣泛應(yīng)用，但穩(wěn)定性差，半衰期較短；第二代：具有高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點，代表藥物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等；第三代：除了具有高度的血管選擇性外，兼具半衰期長、作用持久的特點，代表藥物有普尼地平、氨氯地平、芐普地爾等。17與第一代相比，第二代作用時間延長，血管擴張所致的副作用少，對房室傳導(dǎo)影響小，負性肌力、負性傳導(dǎo)作用輕。第三代又優(yōu)于前兩代，作用時間明顯長。注意：即使同類化學(xué)結(jié)構(gòu)的CCB，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如Nifedipine對冠狀動脈敏感，尼莫地平對腦血管敏感。CCBs的藥理作用和臨床應(yīng)用

PharmacologyandClinicalApplicationsofCCBsCCBs的藥理作用（1）對平滑肌的舒張作用血管平滑肌三種CCB均可松弛血管平滑肌，吡啶類最強：擴張小動脈→降低后負荷硝苯地平：外周血管尼莫地平：腦血管其他平滑肌（支氣管、胃腸道、泌尿道、子宮平滑肌等）CCBs的藥理作用（2）對心臟的負性作用負性肌力作用（興奮-收縮脫耦聯(lián)）Verapamil>Diltiazem>Nifedipine負性頻率和負性傳導(dǎo)作用治療室上性心動過速的理論基礎(chǔ)Verapamil和Diltiazem的負性頻率和負性傳導(dǎo)作用最強CCBs的藥理作用（3）抗動脈粥樣硬化作用減輕鈣超載所致的動脈壁損害抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成抑制脂質(zhì)過氧化,保護內(nèi)皮細胞降低細胞內(nèi)膽固醇水平CCBs的藥理作用（4）其他作用：血液系統(tǒng)增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯度抑制血小板的激活反應(yīng)腎臟排鈉利尿選擇性CCB的心血管效應(yīng)比較

效應(yīng)NifedipineVerapamilDiltiazem外周擴血管作用＋＋＋＋＋＋＋反射交感N興奮＋＋＋＋負性肌力作用＋＋＋＋負性傳導(dǎo)作用0＋＋＋房室傳導(dǎo)減慢0＋＋延長房室結(jié)ERP0＋＋體內(nèi)過程口服易吸收。受肝代謝影響，生物利用度都較低：氨氯地平>Nifedipine>Diltiazem>Verapamil及其它第2代二氫吡啶類大多經(jīng)肝代謝；有肝功能障礙的病人減量緩釋制劑和第2代吡啶類藥物t1/2較長，藥效可保持24小時，每日1次給藥即可三種CCBs的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)VerapamilNifedipineDiltiazem口服吸收率（%）>90>90>90生物利用度（%）10～2060～7020起效時間（min）iv1舌下3舌下3口服（min）<30<20<30達峰效時間（min）iv5舌下20—口服（h）3～51～20.5治療血藥濃度（ng/ml）30～30025～10050～200蛋白結(jié)合率（%）909085消除t1/2（h）855代謝部位及產(chǎn)物肝，有活性代謝物肝，無效代謝物肝，有活性代謝物首關(guān)消除效應(yīng)（%）8520～3090分布容積（L/kg）6.11.35.3消化道排泄（%）151060腎709030CCBs的臨床應(yīng)用抗高血壓兼有冠心病患者首選Nifedipine兼有腦血管病者首選尼莫地平伴有快速心律失常者首選Verapamil抗心絞痛Nifedipine主治變異型心絞痛Verapamil、Diltiazem用于不穩(wěn)定型心絞痛Verapamil、Diltiazem和Nifedipine部分緩解穩(wěn)定型心絞痛CCBs的臨床應(yīng)用抗心律失常陣發(fā)性室上性心動過速首選Verapamil強心苷中毒所致心律失常Verapamil也有效硝苯地平無效腦動脈痙攣和腦卒中（尼莫地平）外周血管痙攣性疾患（Nifedipine、氟桂利嗪等）肥厚性心肌病其它：支氣管哮喘、偏頭痛、慢阻肺、青光眼、子癇、充血性心力衰竭等CCBs的治療應(yīng)用比較表疾病VerapamilNifedipineDiltiazem心絞痛

穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋＋

變異型＋＋＋＋＋＋＋＋＋

不穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋＋心律失常

陣發(fā)性室上性心動過速＋＋＋-＋＋

心房顫動、撲動＋＋-＋＋高血壓＋＋＋＋＋＋肥厚性心肌病＋--雷諾?。X血管痙攣（出血后）-＋-注：＋＋＋很常用，＋＋常用，＋可用，-不用不良反應(yīng)一般不良反應(yīng)顏面潮紅、頭痛、頭暈，惡心、便秘等。嚴重的不良反應(yīng)低血壓、心動過緩、A-V傳導(dǎo)阻滯；Verapamil、Diltiazem使心功能受抑制；Nifedipine致心絞痛、鈉潴留禁忌證嚴重心衰房室傳導(dǎo)阻滯低血壓病竇綜合征主動脈狹窄等常用的CCBs

代表藥：VerapamilNifedipineDiltiazemNifedipine又名心痛定（Adalat）作用于細胞膜外側(cè)，抑制失活狀態(tài)的鈣通道，頻率依賴性較弱對心臟影響小，對血管舒張作用強能舒張冠脈，特別對痙攣的冠脈敏感抗高血壓時，多無水鈉潴留和浮腫等不良反應(yīng)主要用于心絞痛、高血壓、肺動脈高壓的治療氨氯地平Amlodipine長效二氫吡啶類類鈣拮抗藥抑制鈣誘導(dǎo)的主動脈收縮作用是Nifedipine的2倍。與受體結(jié)合和解離速度較慢（遲、長）。對血管平滑肌的選擇性大于Nifedipine

在心肌缺血者可增加心輸出量及冠脈流量，增加心肌供氧及減低耗氧適用于輕、中度高血壓病的治療，降壓作用更為持續(xù)穩(wěn)定，現(xiàn)作為高血壓病治療的二線藥物。也可用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的治療尼莫地平Nimodipine容易通過血腦屏障而作用于腦血管及神經(jīng)細胞。選擇性擴張腦血管，增加腦血流量的同時而不影響腦代謝?？蓪鼓X血管痙攣。有抗抑郁和改善學(xué)習(xí)、記憶功能。用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性腦血管病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾和各型癡呆癥。Verapamil又名異搏定（Isoptin）作用于鈣通道膜內(nèi)側(cè)，抑制開放狀態(tài)鈣通道阻滯作用具有鈣通道開放頻率依賴性陣發(fā)性室上性心動過速時首選禁用于嚴重心衰及中、重度傳導(dǎo)阻滯病人Diltiazem心臟作用類似Verapamil，適用于陣發(fā)性室上性心動過速血管作用類似Nifedipine，可增加冠脈流量，降低血壓，適用于心絞痛、高血壓的治療禁忌癥同Verapamil第22章抗心律失常藥

AntiarryhythmicAgents竇房結(jié)房室結(jié)浦肯野纖維心臟內(nèi)興奮的的傳導(dǎo)第一節(jié)電生理基礎(chǔ)＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－細胞外細胞內(nèi)K+40動作電位當(dāng)心肌細胞受到刺激而興奮，膜電位升高，到達閾電位時，產(chǎn)生除極和復(fù)極，稱為動作電位（AP）；動作電位的時間過程，稱為動作電位時程（APD）。41動作電位的5個時相0相：細胞興奮時，Na＋通道（Ca2+

通道）開放，Na＋（Ca2+）大量內(nèi)流，引起除極。膜電位負正。1相：快速復(fù)極初期，由于K＋外流、Cl－內(nèi)流，膜電位迅速下降。2相：緩慢復(fù)極期，平臺期，K＋緩慢外流和Ca2+緩慢內(nèi)流所致。3相：快速復(fù)極末期，由K＋快速外流引起。4相：復(fù)極完畢。42動作電位4相工作細胞：靜息，由于Na＋，K+-ATP酶的作用，恢復(fù)靜息電位的離子分布；等待接受新的刺激。自律細胞：自動地緩慢除極，達到閾電位時再次產(chǎn)生動作電位。緩慢除極與Na＋（快反應(yīng)自律細胞）或Ca2＋（慢反應(yīng)自律細胞）緩慢內(nèi)流有關(guān)。43

心肌細胞動作電位靜息電位（或最大舒張電位）12340-900ERP刺激閾值膜電位（mV)44心肌細胞的電生理特性興奮性：刺激閾值；有效不應(yīng)期（ERP），相對不應(yīng)期（RRP)，超常期（SNP）。自律性：4相自動除極速度快，自律性高；最大舒張電位和閾電位的距離近，自律性高。傳導(dǎo)性：靜息電位（或最大舒張電位）與興奮閾電位的差距大，0相除極速度快，振幅大，傳導(dǎo)速度快。45膜反應(yīng)性

Membraneresponsiveness是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)能力,代表鈉通道的活性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素，可通過藥物增高或降低膜反應(yīng)性，從而影響傳導(dǎo)速度1.心律失常的生理學(xué)基礎(chǔ)心臟正常的泵血功能有賴于心臟節(jié)律性收縮、舒張（正常心律）心臟舒縮活動節(jié)律及頻率異常即為心律失常（Cardiacarrhythmias）常用藥物治療和非藥物治療-起搏器、電復(fù)律、心導(dǎo)管和手術(shù)心律失常發(fā)生機制（1）沖動形成障礙誘因：交感神經(jīng)興奮、低血鉀、心肌缺血缺氧、心肌代謝障礙等表現(xiàn)：竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點的自律性增強，導(dǎo)致沖動形成的異常，出現(xiàn)心律失常正常自律機制改變——參與正常舒張期自動除極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化。常出現(xiàn)竇性心動過速和房性及室性心律失常等異常自律機制形成——非自律心肌細胞靜息電位降低到-60mV以下時，亦能出現(xiàn)自律性。可使心肌形成反復(fù)沖動，而引起心律失常觸發(fā)活動（triggeredactivity）——在一個動作電位除極后引發(fā)的頻率快，振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達到閾電位，引起期前興奮后除極After-depolarizations遲后除極早后除極遲后除極——出現(xiàn)在完全復(fù)極后舒張早期?？赡苡捎诩毎麅?nèi)Ca2＋超負荷，而誘發(fā)短暫Na＋內(nèi)流所致早后除極——是心肌尚未完全復(fù)極時出現(xiàn)的去極，主要由于Ca2＋內(nèi)流所致 CCB可阻斷慢鈣通道，抑制Ca2＋內(nèi)流，消除心律失常。利多卡因能促進3期K＋外流，加速復(fù)極過程，可防止發(fā)生早后除極早后除極與觸發(fā)活動（2）沖動傳導(dǎo)障礙心肌沖動傳導(dǎo)障礙可引起部分或完全傳導(dǎo)阻滯，并可引起折返激動（re-entry）折返激動是引起早搏、心動過速、撲動和顫動的原因折返激動的形成原因：心肌病變部位發(fā)生單向傳導(dǎo)阻滯、有效不應(yīng)期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路第二節(jié)抗心律失常藥的

基本作用機制和分類一、抗心律失常藥的基本作用機制1、降低自律性2、減少后除極3、延長有效不應(yīng)期54心律失常的分類及常用藥物心律失常分類常用藥物緩慢型心律失常竇性心動過緩阿托品異丙腎上腺素房室傳導(dǎo)阻滯快速型心律失常房性房性早搏奎尼丁普魯卡因胺利多卡因普羅帕酮普奈洛爾胺碘酮索他洛爾腺苷房性心動過速心房顫動、撲動室性室性早搏室性心動過速心室顫動二、抗心律失常藥的分類㈠Ⅰ類鈉通道阻滯藥ⅠA類：適度阻滯，奎尼丁、普魯卡因胺ⅠB類：輕度阻滯，利多卡因，苯妥英鈉ⅠC類：重度阻滯，普羅帕酮㈡Ⅱ類：β受體阻斷藥，普萘洛爾㈢Ⅲ類：延長APD藥，胺碘酮㈣Ⅳ類：鈣通道阻滯藥，維拉帕米，地爾硫卓㈤其他類：腺苷56奎尼丁【藥理作用及臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】多且嚴重茜草科植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的鈉通道阻斷藥，是一廣譜抗心律失常藥。適度阻滯心肌細胞膜鈉通道，使動作電位0相上升速率、動作電位振幅降低，減慢傳導(dǎo)速度，延長ERP及APD，降低浦肯野纖維自律性。用于急、慢性室上性和室性心律失常，治療心房撲動、心房纖顫。57利多卡因【藥理作用及臨床應(yīng)用】【體內(nèi)過程】口服因首關(guān)消除明顯而無效【不良反應(yīng)】可逆而短暫，主要有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。靜脈滴注過快，可出現(xiàn)思睡、頭痛、視力模糊、感覺異常、肌肉抽搐、癲癇狀態(tài)、呼吸停止。對激活和失活狀態(tài)的鈉通道都有阻滯作用，對靜息態(tài)的鈉通道沒有作用，對極