房顫抗凝治療進(jìn)展

房顫抗凝治療進(jìn)展房顫抗凝治療進(jìn)展房顫與卒中關(guān)系房顫的患病率AF是一種高發(fā)疾病1–6抗凝劑與房顫風(fēng)險因素(ATRIA)研究–

美國的患病率估計在1％左右1在美國，大約有230萬房顫患者，在歐洲為450萬1,7

在中國，AF患病率在男性中為1.4%，在女性中為0.7%8，總共約800萬人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol200840歲以上終生發(fā)生房顫的累積風(fēng)險疾病風(fēng)險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險因素風(fēng)險比3.42.44.34.8卒中發(fā)生率（‰）P＜0.001AF：房顫；CHD：冠心?。籆HF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓2016ESC房顫管理指南房顫導(dǎo)致的后果最常見需要住院的心律失常:增加2-3倍的住院風(fēng)險血栓栓塞:增加4-5倍栓塞風(fēng)險微栓塞增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險致栓狀態(tài)降低生活質(zhì)量:心悸、呼吸困難、乏力、活動耐量下降死亡率:增加2倍獨(dú)立死亡風(fēng)險心衰和肥厚型心肌病患者的猝死血流動力學(xué)影響:失去心房收縮不規(guī)律的心室率心衰心動過速性心肌病VanGelderIC,etal.Europace2006;8:943-949NarayamSM,etal,Lancet1997;350:943-950WattigneyWA,etal.Circulation2003;108:7117-7716WyseDG,etal.Circulation.2004;109:3089-3095FavaleS,etal.PACE.2003;26:637-639房顫與栓塞房顫導(dǎo)致栓塞（卒中占80%，外周栓塞占20%）Framingham研究： --年卒中率平均5% ---50-69歲1.5%；80-89歲為23.5%非瓣膜病房顫卒中率：

為普通人群2-7倍瓣膜病房顫卒中率：

為普通人群17倍，為非瓣膜病房顫的5倍陣發(fā)房顫與持續(xù)性、永久性房顫具有相同的栓塞風(fēng)險

FribergL,EurHeartJ2010;31:967–975.癥狀性栓塞---冰山一角無腦栓塞癥狀的NVAF患者，26%CT檢查有梗死灶有梗死灶的無癥狀患者癡呆和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率升高1倍以上Feinberg.ArchInternMed,19991.DulliDA,etal.Neuroepidemiology2003;22:118-123.2.LinHJ,etal.Stroke1996;27:1760-1764.房顫相關(guān)性卒中與高致殘率和高死亡率相關(guān)患者百分比

(%)臨床殘疾16040050302010嚴(yán)重的四肢無力臥床不起P<0.005P<0.0005致命性卒中

(%)卒中后30天死亡率230200251510房顫相關(guān)性卒中(N=103)非房顫相關(guān)性卒中

(N=398)P<0.048非房顫相關(guān)性卒中(N=845)房顫相關(guān)性卒中(N=216)房顫相關(guān)卒中的高死亡風(fēng)險長期持續(xù)AF患者不伴AF的患者卒中發(fā)生后年數(shù)年死亡率(%)0102030405060意大利的基于人群的研究1房顫與非房顫患者的卒中后逐年死亡率12345678MariniCetal.Stroke2005;36:1115–9房顫相關(guān)性卒中的復(fù)發(fā)率更高Stroke.2005;36:1115-1119AF+AF-房顫的急性和長期管理與預(yù)期的預(yù)后治療目標(biāo)患者獲益快速心率及節(jié)律控制管理急性因素評估卒中風(fēng)險評估心率評估癥狀生活方式干預(yù)治療固有心血管疾病卒中風(fēng)險較高者行抗凝治療心率控制抗心律失常藥物心臟電復(fù)律、導(dǎo)管消融房顫外科手術(shù)血流動力學(xué)穩(wěn)定降低心血管風(fēng)險預(yù)防卒中改善癥狀、保護(hù)左室功能改善癥狀改善預(yù)期壽命改善生活質(zhì)量、生理及社會功能EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210房顫抗凝治療進(jìn)展房顫與卒中關(guān)系亞洲房顫患者的卒中發(fā)生率更高嗎香港房顫登記研究觀察性的隊列研究研究方案獲得當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準(zhǔn)

1997.7-2011.12瑪麗醫(yī)院經(jīng)確診的10,195中國房顫患者排除:明顯的瓣膜性疾病數(shù)據(jù)不完整/失訪主要和次要終點(diǎn)：卒中、ICH

10,195名房顫患者9,727名

房顫患者明顯的瓣膜性心臟病患者數(shù)據(jù)不完整失訪WarfarinandAnti-PlateletagentsSiuCWHeartRhythm

2014香港房顫登記研究觀察性的隊列研究平均年齡:76.9±12.5歲男性:女性:48%vs.52%高血壓:54.7%

糖尿病:22.0%心力衰竭:23.1%冠狀動脈疾病:18.2%既往發(fā)生過卒中:23.1%平均CHA2DS2-VASC評分:2.1±1.4CHA2DS2-VASC患者數(shù)量SiuCWHeartRhythm

2014SiuCWHeartRhythm

2014中國AF患者的缺血性卒中風(fēng)險更高(未抗凝）CHA2DS2-VASCAnnualriskofischemicstroke(%)ChineseSwedishFribergyL.EHJ2012Figure1.

RelationbetweenCHADS2

(A)andCHA2DS2-VASc(B)scores,andtheannualriskofischemicstrokeinChineseatrialfibrillation(AF)patientswithnoantithrombotictherapy,aspirin,andwarfarin.

亞洲房顫患者的卒中/SE發(fā)生率（抗凝）LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.SIUCW

JACC(inpress)房顫患者的缺血性卒中風(fēng)險:中國人>>高加索人?可能的原因

CHA2DS2-VASC評分中缺少中國人普遍的病理學(xué)原因年齡55-64歲未診斷/未治療的高血壓甲亢高顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生率CHA2DS2-VASc2房顫抗凝治療進(jìn)展房顫與卒中關(guān)系亞洲房顫患者的卒中發(fā)生率更高嗎如何評估卒中風(fēng)險ESC2012房顫指南

AHA2014房顫指南CHA2-DS2-VASc評分危險因素心力衰竭/左心室功能不全1高血壓1年齡≥75歲2糖尿病1卒中/一過性腦缺血發(fā)作/血栓－栓塞2血管疾病a1年齡65－74歲1性別因素(如女性)1最多得分9CammAJetal.EurHeartJ2012CHADS2評分分?jǐn)?shù)罹患率(%)充血性心力衰竭132高血壓165年齡>75歲128糖尿病118中風(fēng)或TIA210風(fēng)險分?jǐn)?shù)罹患率(%)中高危險≥250--60低危險0-140-50心房顫動抗凝治療中國專家共識2012VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.NieuwlaatR,etal.EurHeartJ.2006Dec;27(24):3018-26.美國ACCP9和

加拿大2012房顫指南從CHADS2到CHA2DS2-VAS：

從找出高?；颊呖鼓秸页稣嬲臀；颊卟豢鼓?014AHA/trialFibrillationGuideline.JAmCollCardiol.房顫患者卒中風(fēng)險隨CHADS2評分升高而升高

眾多指南推薦使用CHADS2評分評估卒中風(fēng)險CHADS2評分(分)卒中風(fēng)險(%/年)01.912.824.035.948.5512.5618.23%/年可適當(dāng)采取抗凝治療的評分界限VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.GoA,etal.JAMA2003;290:2685.GageBF,etal.Circulation2004;110:2287.Circulation2006;114;700-7522006ACC房顫管理指南2010ESC房顫管理指南2012房顫動抗凝治療中國專家共識2012加拿大心房顫動指南2012美國胸科醫(yī)師協(xié)會ACCP-9指南眾多指南推薦

使用CHADS2評分評估卒中風(fēng)險EuropeanHeartJournal(2010)31,2369–2429YouJJetal.Chest2012;141(2suppl)：e531S-75S.CanadianJournalofCardiology.2012;28:125–136.中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.CHA2DS2-VASc與CHADS2找出真正低?；颊邿o卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天數(shù)1年隨訪患者－年事件卒中率(95%

CI)CHADS2得分0－140,2721,4053.49(3.31－3.68)CHA2DS2-VASc=06,919580.84(0.65－1.08)CHA2DS2-VASc=18,8801591.79(1.53－2.09)CHA2DS2-VASc=211,8634353.67(3.34－4.03)CHA2DS2-VASc=311,4736605.75(5.33－6.21)CHA2DS2-VASc=41,137938.18(6.68－10.02)CHADS2-得分=017,3272751.59(1.41－1.79)CHA2DS2-VASc=06,919580.84(0.65－1.08)CHA2DS2-VASc=16,8181191.75(1.46－2.09)CHA2DS2-VASc=23,347902.69(2.19－3.31)CHA2DS2-VASc=325083.20(1.60－6.40)CHADS2=122,9451,1304.92(4.65－5.22)CHA2DS2-VASc=12,069401.93(1.42－2.64)CHA2DS2-VASc=28,5163454.05(3.65－4.50)CHA2DS2-VASc=311,2236525.81(5.38－6.27)CHA2DS2-VASc=41,137938.18(6.68－10.02)在CHADS2=0的患者中，c統(tǒng)計量為0.537(0.539－0.608)；當(dāng)包含CHA2DS2-VASc時，該統(tǒng)計量增加至0.641(0.610－0.671)OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9中國AF患者缺血性卒中的風(fēng)險分層CHADS2還是CHA2DS2-VASC?SiuCWHeartRhythm

20149727例香港瑪麗醫(yī)院房顫患者觀察性隊列研究，隨訪3.1年，其中3881例未用抗凝藥物治療患者的分析房顫卒中危險評分女性，74歲，心律失常-陣發(fā)性房顫，冠心病-陳舊心肌梗死 CHADS2=0卒中年發(fā)生率=1.59% CHA2DS2-VAS=3卒中年發(fā)生率=3.2%男性，64歲，心律失常-陣發(fā)性房顫 CHADS2=0卒中年發(fā)生率=1.59% CHA2DS2-VAS=0卒中年發(fā)生率=0.84%CHA2DS2-VASc評分

對CHADS2評分中低危的患者進(jìn)一步劃分患者比例(%)CHA2DS2-VASc評分CoppensM，etal.EurHeartJ.2013Jan;34(3):170-6.MasonPK，etal.AmJMed.2012Jun;125(6):603.e1-6.OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9CHA2DS2-VASc評分進(jìn)一步劃分CHADS2=0分患者的卒中風(fēng)險CHA2DS2-VASc評分進(jìn)一步劃分CHADS2=1分患者的卒中風(fēng)險患者比例(%)CHA2DS2-VASc評分CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)納入的額外風(fēng)險因素明顯增加卒中和非CNS全身性栓塞風(fēng)險，識別真正低危患者CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)123CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)提高對血栓栓塞風(fēng)險的預(yù)測能力1CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)與CHADS2評分相比，對抗凝治療的建議更明確；許多患者，特別是老年女性患者，對低危到高危的風(fēng)險類型進(jìn)行了重新分化3CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)與CHADS2評分系統(tǒng)相比，能顯著改良中、低危卒中的分類2LipGY，etal.Chest.2010Feb;137(2):263-72.OlesenJB，etal.ThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9.MasonPK，etal.AmJMed.2012Jun;125(6):603.e1-6.

CHADS2與CHA2DS2-VASc評分的差異

<15%的患者CHA2DS2-VASc評分為0-1分

GageBF,etal.JAMA.2001;285:2864-70.LipGYH,etal.Stroke.2010;41:2731-8.Friberg.EurHeartJ.2012卒中和全身性栓塞的臨床風(fēng)險評分推薦房顫患者的卒中風(fēng)險評估基于CHA2DS2-VASc評分CHA2DS2-VASc風(fēng)險因素評分充血性心力衰竭心力衰竭的體征/癥狀或具有左心室射血分?jǐn)?shù)下降的客觀證據(jù)+1高血壓至少連續(xù)2次的靜息血壓>140/90mmHg和正接受降壓治療+1年齡

75歲+2糖尿病空腹血糖>125mg/dl(7mmol/L)或接受口服降糖藥物和/或胰島素療+1卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或血栓栓塞病史+2血管疾病心肌梗死，周圍動脈疾病或主動脈斑塊病史+1年齡介于65–74歲+1性別(女性)+129KirchhofP,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw210.[Epubaheadofprint]2016ESC房顫指南--卒中風(fēng)險權(quán)衡卒中風(fēng)險高低，出血風(fēng)險和患者意愿后建議抗凝年齡65歲以上比其他1分的因素（如心衰或糖尿病）相對風(fēng)險更高，更具連續(xù)性風(fēng)險個體化評價EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210相同評分不同危險因素的風(fēng)險不同BMJ2011;342:d124CHADS2/CHA2DS2-VAS評分

之外的其他栓塞危險因素房顫復(fù)律心臟復(fù)律卒中發(fā)生率5%-7%1-3華法林應(yīng)用后血栓栓塞發(fā)生率0.5%-1.6%3-4新型口服抗凝藥在RELY、ROCKET-AF、ARRISTOTLE的事后分析中血顯示轉(zhuǎn)復(fù)節(jié)律與華法林在缺血及出血事件無差異5-8新型口服抗凝藥在復(fù)律中前瞻性研究1.AmJCardiol.1969,23;208-2162.JAmCollCardiol1992;19:851–855.3.Circulation2004;109:997–10034..NEnglJMed2001;344:1411–1420.5.NEnglJMed2009;361:1139–1151.6.NEnglJMed2011;365:883–891.7.NEnglJMed2011;365:981–992.8.NEnglJMed2013;369:2093–2104拜瑞妥?用于復(fù)律患者的安全性和有效性AmHeartJ2014;67:646-652前瞻性、隨機(jī)、開放、多中心、平行對照IIIb期納入16個國家141家中心的1,584例持續(xù)時間>48h或持續(xù)時間不明確的房顫患者拜瑞妥?用于復(fù)律患者的安全性和有效性主要療效終點(diǎn)：卒中/TIA，外周動脈栓塞，心梗和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)：大出血注：拜瑞妥?20mg/d(肌酐清除率30-49ml/min患者15mg/d)

vs劑量調(diào)整的華法林(目標(biāo)INR2.0-3.0)RR=0.50（95%CI:0.15-1.73）主要療效終點(diǎn)發(fā)生率(%)主要療效分析RR=0.76（95%CI:0.21-2.67）大出血發(fā)生率(%)安全性分析CapptoR,etal.EurHeartJ.2014Dec14;35(47):3346-55.

目標(biāo)時間內(nèi)可行復(fù)律的患者比例拜瑞妥?抗凝充分：復(fù)律前連續(xù)3周實(shí)際服藥量≥應(yīng)服藥量的80%華法林抗凝充分：復(fù)律前連續(xù)3周INR控制在2.0-3.0之間早期復(fù)律目標(biāo)時間范圍指：隨機(jī)化后1-5天內(nèi)開始復(fù)律延遲復(fù)律目標(biāo)時間范圍指：隨機(jī)化后21-25天內(nèi)開始復(fù)律患者比例

(%)p<0.0011例患者抗凝不足95例患者抗凝不足目標(biāo)時間內(nèi)可行復(fù)律患者比例延遲組CapptoR,etal.EurHeartJ.2014Dec14;35(47):3346-55.延遲復(fù)律組中，拜瑞妥?較華法林顯著增加目標(biāo)時間內(nèi)復(fù)律患者比例其它栓塞危險因素2010ESC房顫指南2014AHA/ACC/HRS房顫指南瓣膜?。?014AHA/ACC/HRS房顫指南）肥厚性心肌病

瓣膜病房顫：指合并風(fēng)濕性二尖瓣狹窄，機(jī)械或生物心臟瓣膜或二尖瓣修復(fù)手術(shù)的心房顫動腎功能與卒中風(fēng)險關(guān)系密切卒中或全身性栓塞累積發(fā)生率(%)隨訪時間(天)一項研究匯總了ROCKETAF和ATRIA研究結(jié)果，評估腎功能不全是否為房顫患者發(fā)生卒中的獨(dú)立風(fēng)險因素AMADEUS研究納入4576例接受抗凝治療的房顫患者，評估腎功能對抗凝療效的影響CrCl每下降10ml/min卒中或全身性栓塞風(fēng)險增加11.5%無論CHA2DS2-VASc評分如何CrCl<60ml/min顯著增加卒中風(fēng)險既往卒中且CrCl<60ml/min既往卒中且CrCl≥60ml/min無既往卒中且CrCl<60ml/min無既往卒中且CrCl≥60ml/min卒中年發(fā)生率CHA2DS2-VASc評分1-234>4P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001CoppensM,etal.EuropeanHeartJournal.2013;34:170–176.StavrosApostolakis,etal.EuropeanHeartJournal(2013)34,3572–3579N=405，TTE/TEE超聲心動圖指標(biāo)：左心房面積LVEF左心房血栓SECLAA流速中國人非瓣膜病房顫卒中獨(dú)立危險因素

病例對照研究年齡>75歲高血壓病史糖尿病左房血栓SBP升高1.76(1.08-2.89)1.52(1.28-1.80)1.39(1.11-1.76)1.71(1.21-2.28)123452.77(1.25-6.13)HUD,etal.ChinJInternMed,2003;42:157-161目前評價房顫栓塞危險因素或并發(fā)癥的的研究均采用的是房顫二分類法即有或無房顫尚缺乏房顫負(fù)荷（數(shù)量或個體的總量）的評價需要明確： --房顫類型（陣發(fā)、持續(xù)、永久）對預(yù)后影響的差別 --房顫負(fù)荷定量：最長持續(xù)時間、監(jiān)測期間發(fā)作次數(shù)、房顫發(fā)作時間占監(jiān)測時間比對預(yù)后的影響Circulation.

2018May15;137(20):e623-e644.AHA房顫負(fù)荷科學(xué)聲明非陣發(fā)較陣發(fā)房顫增加卒中風(fēng)險EurHeartJ.2016;37:1591–1602非陣發(fā)性較陣發(fā)性房顫增加全因死亡EurHeartJ.2016;37:1591–1602非陣發(fā)房顫較陣發(fā)增加卒中、全因死亡EurHeartJ.2016;37:1591–1602多因素校正后非陣發(fā)較陣發(fā)房顫增加卒中及全因死亡風(fēng)險支持房顫類型是卒中發(fā)生獨(dú)立危險因素的假設(shè)提出將房顫類型與危險評分模型整合評估風(fēng)險預(yù)防房顫進(jìn)展不但潛在改善癥狀，還可能潛在降低卒中風(fēng)險、改善生存房顫負(fù)荷—植入器械監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的房顫Circulation.

2018May15;137(20):e623-e644.房顫負(fù)荷—植入器械監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的房顫Circulation.

2018May15;137(20):e623-e644.如何定義植入器械監(jiān)測的房顫負(fù)荷房顫持續(xù)時間房顫發(fā)作頻度房顫與總監(jiān)測時間的占比單次發(fā)作最長持續(xù)時間或總房顫負(fù)荷同樣的房顫負(fù)荷還存在房顫密度的不同（發(fā)作次數(shù)少但每次持時長比頻繁發(fā)作但每次持時短的密度大）房顫密度是否影響卒中風(fēng)險或其它事件尚不清楚Circulation.

2018May15;137(20):e623-e644.房顫負(fù)荷評價中存在的問題Circulation.

2018May15;137(20):e623-e644.房顫負(fù)荷研究中存在問題1.測量房顫負(fù)荷合理的監(jiān)測頻度及監(jiān)測時間2.增加卒中、心衰、癡呆以及其他房顫相關(guān)事件的房顫負(fù)荷閾值3.亞臨床房顫的患病率及房顫負(fù)荷在廣泛的社區(qū)隊列中的作用4.在廣泛的社區(qū)人群中危險因素及房顫負(fù)荷的定義5.房顫負(fù)荷和房顫患者的卒中發(fā)生缺乏暫時的關(guān)聯(lián)6.在廣泛應(yīng)用長程持續(xù)監(jiān)測的年代房顫負(fù)荷如何重新定義7.卒中高?；颊撸–H2ADS2-VASC≥2)需要抗凝治療的房顫負(fù)荷的閾值危險因素-心肌損傷-心房纖維化與栓塞關(guān)系JAmColl

Cardiol.

2015May26;65(20):2239-51.心房纖維化3DMRIJAmColl

Cardiol.

2015May26;65(20):2239-51.房顫與栓塞關(guān)系復(fù)雜：危險因素/或標(biāo)志？JAmColl

Cardiol.

2015May26;65(20):2239-51.來自左房/左心耳血栓導(dǎo)致的心源性栓塞來自于左室血栓導(dǎo)致的心源性栓塞卒中/體循環(huán)栓塞主動脈的栓塞腦/頸/其他動脈血管疾病鈣化性栓塞（主動脈狹窄，二尖瓣瓣環(huán)鈣化等房顫作為危險因素房顫作為危險因素的標(biāo)志物房顫負(fù)荷/危險因素與血栓栓塞發(fā)生率

CircArrhythm

Electrophysiol.

2014Dec;7(6):1223-92016ESC房顫指南-卒中預(yù)防流程圖EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210房顫抗凝治療進(jìn)展房顫與卒中關(guān)系亞洲房顫患者的卒中發(fā)生率更高嗎如何評估卒中風(fēng)險如何評估出血風(fēng)險如何權(quán)衡抗凝與出血100%50%0%-50%-100%AFASAK-1SPAFBAATAFCAFASPINAFALLTrials華法林更好對照組更好64%卒中

大出血:1.3%/患者年

顱內(nèi)出血:0.3-0.6%/患者年抗凝治療需要平衡獲益-風(fēng)險比HartRG.AnnIntMed2007大出血%/患者/年血栓與出血危險因素房顫患者出血風(fēng)險評估的標(biāo)準(zhǔn)1.PistersR,etal.Chest2010;138:1093–1100.2.GageBF,etal.AmHeartJ2006;151:713–719.3.FangMC,etal.JAmCollCardiol2011;58:395–401.2

HAS-BLED(高血壓，腎臟/肝臟功能異常，卒中，具有出血病史或傾向，INR易變，老年，共用藥物/酒精)1HEMORR2HAGES(肝臟或腎臟疾病，酒精濫用，惡性腫瘤，年長如年齡超過75歲)，血小板計數(shù)或功能降低，具有再出血風(fēng)險的高血壓(未控制)，貧血，遺傳因素，跌倒風(fēng)險過高，以及卒中2ATRIA(心房顫動的抗凝治療與危險因素)3出血風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)123RiskFactorPoints貧血3嚴(yán)重腎病3年齡≥75歲2出血史1高血壓1低危0-1分,中危2-3分,高危4-10分AnticoagulationandRiskFactorsinAtrialFibrillation(ATRIA)HEMORR2HAGES肝腎疾病酒精濫用惡性疾病高齡血小板計數(shù)或功能降低

反復(fù)出血高血壓貧血遺傳因素跌倒卒中使用較少，比較復(fù)雜，常規(guī)進(jìn)行遺傳學(xué)檢測不便捷HAS-BLED評分是唯一對顱內(nèi)出血具有顯著預(yù)測意義的評分標(biāo)準(zhǔn)(c-index；0.75；p=0.03)根據(jù)Cox回歸分析和ROC分析，ATRIA評分>3分和任何臨床相關(guān)出血均不具有顯著相關(guān)性HAS-BLED具有更強(qiáng)的預(yù)測性ApostolakisS,etal.JAmCollCardiol.2012Aug28;60(9):861-7.參考線大出血所有臨床相關(guān)出血全因死亡率靈敏度特異性HEMORR2HAGES、HAS-BLED和ATRIA評分系統(tǒng)對全因死亡率、大出血和所有臨床相關(guān)出血結(jié)果的cox回歸分析評分所有臨床相關(guān)出血大出血全因死亡率HR(95%Cl)P值HR(95%Cl)P值HR(95%Cl)P值HEMORR2HAGES＞11.2(0.9-1.5)0.301.8(0.9-3.5)0.082.0(1.3-3.3)0.003HAS-BLED＞21.9(1.4-2.4)＜0.0012.4(1.3-4.6)0.0062.9(1.9-4.6)＜0.001ATRIA＞31.2(0.8-1.7)0.502.3(1.1-5.1)0.032.3(1.3-4.0)0.005Dateofdownload:2/27/2013Copyright?TheAmericanCollegeofCardiology.Allrightsreserved.From:PerformanceoftheHEMORR2HAGES,ATRIA,andHAS-BLEDBleedingRisk–PredictionScoresinPatientsWithAtrialFibrillationUndergoingAnticoagulation:TheAMADEUS(EvaluatingtheUseofSR34006ComparedtoWarfarinorAcenocoumarolinPatientsWithAtrialFibrillation)StudyJAmCollCardiol.2012;60(9):861-867.doi:10.1016/j.jacc.2012.06.019HAS-BLED預(yù)測顱內(nèi)出血價值好于其他兩種C-indexes0.75,95%CI0.56-0.95,p=0.03正確使用HAS-BLED評分HAS-BLED評分當(dāng)評分增高時，應(yīng)謹(jǐn)慎地進(jìn)行獲益風(fēng)險的評估，制定適應(yīng)的抗凝措施在使用新型抗凝藥時，若HAS-BLED評分≥3分，應(yīng)使用低劑量：達(dá)比加群110mgbid（IIaB），利伐沙班15mgqd（IIaC）正確使用HAS-BLED評分HAS-BLED評分2016ESC房顫指南-出血風(fēng)險評估不僅提出HAS-BLED評分，也介紹了ATRIA,ORBIT,ABC評分把可糾正的評分和不可糾正的評分分開排列不同程度的肝腎功能異常進(jìn)行了細(xì)化加入了HAS-BLED評分里面沒有的貧血，血小板計數(shù)或功能減低，惡性腫瘤，基因異常，高敏Tn，生長分化因子15e共6項新的危險因素對栓塞風(fēng)險低的患者尤其需要仔細(xì)評估出血風(fēng)險EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw2出血風(fēng)險10房顫抗凝治療進(jìn)展房顫與卒中關(guān)系亞洲房顫患者的卒中發(fā)生率更高嗎如何評估卒中風(fēng)險如何評估出血風(fēng)險亞洲房顫患者抗凝更容易出血嗎亞洲房顫患者的缺血和出血性卒中發(fā)生率更高LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.亞洲房顫患者的出血風(fēng)險較高LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.華法林亞洲房顫患者顱內(nèi)出血風(fēng)險較高LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.Hazardratio

(95%CI)P值白人1–黑人2.05(1.25–3.36)0.005西班牙人2.06(1.31–3.24)0.002亞洲人4.06(2.48–6.66)<0.0001亞洲人服用華法林導(dǎo)致的

ICH的發(fā)生率顯著高于其他人種美國加利福尼亞州18867例因首次AF住院的患者的回顧性分析ShenAYetal.JAmCollCardiol2007;50:309–1523456710Hazardratio為什么亞洲患者出血風(fēng)險更高？INR不穩(wěn)定，INR規(guī)律監(jiān)測有困難1依從性差，食物、藥物相互作用影響華法林PK/PD的基因多態(tài)性發(fā)生率不同2維生素K環(huán)氧化物還原酶

(VKORC1)不同人種間劑量差異和可能與VKORC1變異性的發(fā)生率有關(guān)3細(xì)胞色素

P4502CYCYP2C9基因型與大出血風(fēng)險的增加相關(guān)3CYP=cytochromeP4501.KimJHetal.YonseiMedJ2009;50:83–8;2.MediCetal.Stroke2010;41:2705–13;3.LimdiNAetal.Pharmacotherapy.2008;28:1084–97房顫抗凝治療進(jìn)展房顫與卒中關(guān)系亞洲房顫患者的卒中發(fā)生率更高嗎如何評估卒中風(fēng)險如何評估出血風(fēng)險亞洲房顫患者抗凝更容易出血嗎出血高風(fēng)險患者抗凝能獲益嗎CHA2DS2-VASc評分大于1分的患者抗凝治療獲益出血高風(fēng)險患者的處理卒中高風(fēng)險患者（CHA2DS2-VASc≥2）和出血高風(fēng)險患者(HAS-BLED≥3)更能從口服抗凝治療中獲益除了低卒中風(fēng)險的患者（CHA2DS2-VASc=0）和極度出血高風(fēng)險患者，所有的房顫患者都應(yīng)應(yīng)用抗凝藥物治療HospPract(Minneap).2013Feb;41(1):71-8.doi:10.3810/hp.2013.02.1012房顫抗凝治療進(jìn)展房顫與卒中關(guān)系亞洲房顫患者的卒中發(fā)生率更高嗎如何評估卒中風(fēng)險如何評估出血風(fēng)險亞洲房顫患者抗凝更容易出血嗎出血高風(fēng)險患者抗凝能獲益嗎阿司匹林比抗凝藥物更安全嗎BAFTA試驗937例75歲以上的房顫患者隨機(jī)為華法林組（INR2-3）和阿司匹林組（每日75mg）隨訪2.7±1.2年華法林組67％的時間內(nèi)INR達(dá)標(biāo)終點(diǎn)事件定義：致命或致殘性卒中，顱內(nèi)出血或有臨床意義的動脈栓塞MantJ.etal,Lancet.2007;370:493-503MantJ.etal,Lancet.2007;370:493-5032014年回顧性研究顯示

阿司匹林較未治療組顯著增加出血及死亡風(fēng)險任意出血事件發(fā)生率(/100-患者年)一項回顧性研究，自2005年7月1日至2009年1月1日共納入115185例房顫患者，其中58671例接受阿司匹林單藥治療，56514例未接受任何抗栓治療，評估隨訪1.5年，評估阿司匹林用于房顫卒中預(yù)防是否獲益。阿司匹林顯著增加任意出血事件風(fēng)險阿司匹林顯著增加死亡風(fēng)險死亡率(/100-患者年)HR=1.21(1.15–1.28)HR=1.53(1.51–1.56)SaraSja¨lander,etal.Europace(2014)16,631–638.21%53%2014年回顧性研究顯示

阿司匹林較未治療組顯著增加卒中風(fēng)險缺血性卒中發(fā)生率(/100-患者年)一項回顧性研究，自2005年7月1日至2009年1月1日共納入115185例房顫患者，其中58671例接受阿司匹林單藥治療，56514例未接受任何抗栓治療，評估隨訪1.5年，評估阿司匹林用于房顫卒中預(yù)防是否獲益。阿司匹林顯著增加缺血性卒中風(fēng)險阿司匹林顯著增加血栓栓塞事件風(fēng)險缺血性卒中發(fā)生率(/100-患者年)HR=1.68(1.62–1.75)HR=1.61(1.56–1.67)68%SaraSja¨lander,etal.Europace(2014)16,631–638.61%N=5,599全球36個國家522中心阿司匹林,81-324mgQDN=2791阿哌沙班,5.0mgBID

(在部分患者減量為2.5mg，bid）n=2808患者人群至少有1個卒中危險因素的房顫患者經(jīng)證實(shí)或預(yù)期不適合維生素K拮抗劑（VKA）治療主要療效終點(diǎn)缺血性卒中，出血性卒中或體循環(huán)栓塞次要療效終點(diǎn)缺血性卒中，出血性卒中或體循環(huán)栓塞，心肌梗死，血管性死亡主要安全性終點(diǎn)大出血AVERROES研究設(shè)計事件驅(qū)動AVERROES=ApixabanVERsusAcetylsalicylicAcid(ASA)toPReventStrOkES.EikelboomJWetal.AmHeartJ.2010;159:348-353.e1.隨機(jī)雙盲AVERROES結(jié)果：卒中或體循環(huán)栓塞ConnollySetal.NEnglJMed.2011;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班風(fēng)險比,0.45

(95%CI,0.32–0.62)036912180.000.010.020.030.040.05阿司匹林阿哌沙班P<0.001暴露的患者數(shù)阿司匹林27912716253021121543628阿哌沙班2808275825662125152261555%RRR

卒中和體循環(huán)栓塞的累積風(fēng)險比中國入選230例患者暴露的例數(shù)阿司匹林27912738255721401571642阿哌沙班28082759256621201521622AVERROES:大出血ConnollySJetal.NEnglJMed.2011;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班的風(fēng)險比,1.13

(95%CI,0.74–1.75)036912180.000.0050.0100.0150.020阿司匹林阿哌沙班P=0.57大出血的累積風(fēng)險比CumulativeRisk0.00.050.100.150.200.250.300369121821ASAApixabanNo.atRiskASAApix2791256723251906136553426628092624235619091328521299MonthsAVERROES永久停止研究藥物比率RR=0.8895%CI=0.78-1.00P=0.04ConnollySetal.NEnglJMed.2011;10.1056/NEJMoa1007432.

ESC2012房顫指南:阿司匹林應(yīng)用支持證據(jù)有限CammAJetal.EurHeartJ2012證據(jù)有限風(fēng)險接近目前沒有證據(jù)表明應(yīng)用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預(yù)防可降低全因或心血管死亡率抗血小板藥物(包含阿司匹林單藥治療)和口服抗凝藥相比，大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險接近，特別是對老年患者更是如此2016ESC房顫指南--禁用阿司匹林阿司匹林被列入禁用。雙抗？沒提療效，只提出血多，

推薦

中沒有2012版還給了個使用余地房顫抗凝治療進(jìn)展房顫與卒中關(guān)系亞洲房顫患者的卒中發(fā)生率更高嗎如何評估卒中風(fēng)險如何評估出血風(fēng)險亞洲房顫患者抗凝更容易出血嗎出血高風(fēng)險患者抗凝能獲益嗎房顫抗栓藥物選擇房顫血栓與動脈粥樣硬化性

血栓形成機(jī)制存在差異細(xì)胞因素為主(如血小板)血栓栓塞并發(fā)癥心源性卒中其他系統(tǒng)栓塞動脈粥樣硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死…房顫動脈粥樣硬化性血管病血漿因素為主(如凝血因子)抗凝治療可大幅減少心源性卒中事件而抗血小板治療更適用于非心源性卒中SPAFIII研究：房顫患者用藥情況分析CerebrovascularDiseases,2000,10(1):39-43.卒中相對危險度下降[95%CI]華法林抗凝效果

---與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對照組的患者允許使用安慰劑AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62%(48–72%)房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對所有卒中而言，危險下降:36%

(95%CI,14–52%)對缺血性卒中而言，危險下降46％(95%CI,27–60%)相對危險度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]華法林有效預(yù)防與房顫相關(guān)的卒中發(fā)生2/3由房顫引發(fā)的卒中可以通過適當(dāng)?shù)目鼓委熑缇S生素K拮抗劑（VKA)進(jìn)行預(yù)防(INR2-3)1一項匯總29項試驗，28,044名患者的薈萃分析顯示調(diào)整劑量的華法林能減少缺血性卒中、降低全因死亡率1卒中死亡67%26%1.HartRGetal.AnnInternMed.2007;146:857-867華法林93Note：其中許多接受VKA治療患者,在卒中事件發(fā)生時未治療或抗凝治療不足時華法林存在諸多臨床使用局限性

華法林需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR才能實(shí)現(xiàn)AF患者獲益基于顱內(nèi)出血和缺血卒中風(fēng)險獲益權(quán)衡推薦INR范圍為2.0－3.0存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢，需要與注射用的抗凝藥物重疊使用初期高凝狀態(tài)Circulation.

2011;123:e269-e367臨床研究中的TTRLipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.RE-LY研究 ROCKET研究 ARISTOTLE研究ENGAGE研究中國華法林治療房顫患者的INR控制不佳OldgrenJ,etal.Circulation.2014Jan24.[Epubaheadofprint]RE-LYAF全球注冊研究，于2008年9月至2011年4月間，在全球46個國家164個中心納入了15400例急診心房顫動患者。結(jié)果顯示，中國房顫患者INR<2.0的患者比例最高為60%，INR2.0-3.0之間的患者為36%，僅高于印度的35%（全球平均值為50.3%）。100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%北美南美西歐東歐中歐非洲印度中國亞洲處于INR不同范圍的患者比例544467594641353639GlobalINR>3.0=14.1%GlobalINR2.0-3.0=50.3%GlobalINR<2.0=35.5%INR>3.0INR2.0-3.0INR<2.036%

抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban.EurJClinInvest2005有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個作用靶點(diǎn)，注射VKAs:多個作用靶點(diǎn)，口服LMWHs:多個作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個靶點(diǎn)，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點(diǎn)，注射直接Xa因子抑制劑

單個靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在DTIs,directthrombininhibitors新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點(diǎn)XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依度沙班（Edoxaban)BetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux直接凝血酶抑制劑希美加群（Ximelagatran）達(dá)比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)需要常規(guī)抗凝監(jiān)測抗凝效果不可預(yù)測狹窄的治療窗（INR范圍2.0-3.0）緩慢起效/失效藥物-食物相互作用藥物-藥物相互作用華法林抵抗頻繁的劑量調(diào)整傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林NOAC的出現(xiàn)彌補(bǔ)了華法林的局限穩(wěn)定、可預(yù)測的抗凝效果不受治療窗限制起效迅速無需常規(guī)抗凝監(jiān)測無食物相互作用不經(jīng)CYP450酶代謝，較少發(fā)生藥物相互作用特異性阻斷凝血途徑新型口服抗凝藥物良好的安全性新型口服抗凝藥-藥代、藥理比較性質(zhì)達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班華法林靶點(diǎn)凝血酶Xa因子Xa因子ⅡⅦⅨXa

因子前體藥物是否否否生物利用度6%80%60%100%給藥劑量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h36-42h腎排泄80%33%(66%)25%——監(jiān)測否否否是代謝P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C9起效時間1-4h1-4h1-4h72hP-gp=P-糖蛋白DeCaterinaRetal.JAmCollCardiol.2012;59:1413-25.RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3試驗設(shè)計開放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統(tǒng)計學(xué)目標(biāo)與華法林非劣效比較與華法林非劣效性比較與華法林非劣效性比較入組患者數(shù)18,11314,26418,206給藥方案達(dá)比加群110mg,bid150mg,bid利伐沙班20mg,QD15mg,QD(中度腎功能不全）阿派沙班5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2項或以上：年齡≥80歲，體重≤60kg，肌酐≥1.5mg/dl)CHADS2評分0/1:32%

2:35%

3:33%0/1:<1%

2:13%

3:86%1:34%

2:36%

3:30%CHADS2評分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究比較1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.NOACvs華法林薈萃:更佳的風(fēng)險/獲益比RuffCT,etal.Lancet.2014Mar15;383(9921):955-62.NOAC(事件數(shù))華法林(事件數(shù))NOAC占優(yōu)華法林占優(yōu)卒中和全身性栓塞大出血NOAC占優(yōu)華法林占優(yōu)NOAC(事件數(shù))華法林(事件數(shù))顱內(nèi)出血RR0.37(95%CI,0.27to0.50)RR0.65(95%CI,0.47to0.92)RR0.42(95%CI,0.31to0.59)

RR0.46(95%CI,0.33to0.65)NOAC更好華法林更好RE-LY(達(dá)比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）總體（95%CI）異質(zhì)性：I2=69%，P<0.000010.21危險比50.52NOACvs華法林薈萃：重要安全性結(jié)果胃腸道出血RR1.29(95%CI,1.07to1.55)RR1.45(95%CI,1.19to1.78)RR0.88(95%