醫(yī)院培訓課件：《Lecanemab治療早期阿爾茨海默病-文獻解讀》

文獻解讀

1Lecanemab治療早期阿爾茨海默病From:NEnglJMedIF:176.0Date:2023.01.052概述關于阿爾茨海默病相關癡呆，當前藥物能夠緩解癥狀，但是不會改變潛在的疾病進程。可溶性和不可溶性聚集性淀粉樣蛋白β（Aβ）積累可能會推動或加速阿爾茨海默病的病理過程。證據(jù)表明，清除淀粉樣蛋白能夠緩解疾病進展。Lecanemab是一種人源化單克隆抗體，與Aβ可溶性原纖維之間存在較高的親和力，目前正在應用于早期阿爾茨海默病的試驗性治療。本研究是一項為期18個月的多中心、雙盲、安慰劑對照、平行分組、3期臨床實驗，旨在明確Lecanemab對早期阿爾茨海默病患者的安全性和有效性。3

研究意義：

本研究是一項為期18個月的多中心、雙盲、安慰劑對照、平行分組、3期臨床實驗，分析了Lecanemab對早期阿爾茨海默病患者的安全性和有效性。本研究與安慰劑相比，Lecanemab能夠降低早期阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白標志物水平，而且能夠減輕第18個月時的認知功能損傷，但是會引發(fā)不良事件。因此本研究對于阿爾茨海默病的臨床治療，以及后續(xù)相關研究的開展，均有重要指導意義。4入組標準

年齡50至90歲，基于國家高齡研究所（NationalInstituteonAgeing）阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer’sAssociation）診斷標準，存在阿爾茨海默病相關輕度認知障礙或阿爾茨海默病相關輕度癡呆。5分組標準

符合入組標準的受試者被1:1隨機化分配至lecanemab治療組（每2周10mg/kg靜脈注射）或安慰劑組。基于患者臨床亞組、基線狀態(tài)下是否使用阿爾茨海默病治療藥物（如乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或美金剛）、載脂蛋白E（ApoE）ε4攜帶者或非攜帶者以及地理位置進行了分層。6終點

主要有效性終點：第18個月時，臨床癡呆評定量表（CDR）-總分（CDR-SB）相當于基線的水平改變。

關鍵性次要終點：第18個月時的以下指標相對于基線水平的改變：1、PET上所示的淀粉樣病變（以centiloid為計量單位，示蹤劑包括氟倍他本、氟倍他吡或氟代他醇）2、阿爾茨海默病評估量表14項總分（ADAS-cog14;分值為0至90分，分數(shù)越高表示損傷越重）3、阿爾茨海默病綜合分數(shù)（ADCOMS；分值為0至1.97分，分數(shù)越高表示損傷越重）4、阿爾茨海默病合作研究-輕度認知損傷日常生活活動量表（ADCS-MCI-ADL；分值為0到53分，分數(shù)越低表示損傷越重）。7統(tǒng)計分析

基于改良意向治療人群進行有效性分析，改良意向治療人群定義為接受了隨機化分組以及≥1次lecanemab或安慰劑治療，而且接受了基線評估和≥1次用藥后主要有效性評估（CDR-SB）的受試者。我們基于安全性人群進行了安全性分析，安全性人群定義為接受了≥1次lecanemab或安慰劑治療的受試者。安全性評估包括不良事件、生命體征、體格檢查、臨床實驗室變量和12導聯(lián)心電圖。在主要結果分析中，我們未對缺失值進行插補。我們通過一項預設的探索性和未經(jīng)校正的多重分析評估了整體CDR分數(shù)（分值為0至3分，分數(shù)越高提示損傷越重）減退時間。8實驗流程圖5967名受試者接受了篩查，其中4172人不符合入組標準，被排除研究。1795名受試者接受了隨機化分組，lecanemab治療組和安慰劑組分別納入了898和897名受試者。在這些受試者中，Lecanemab治療組有729（81.2%）完成了試驗，主要終點數(shù)據(jù)完整；安慰劑組有757人（84.4%）完成了試驗，主要終點數(shù)據(jù)完整。改良意向治療人群納入了1734名受試者（Lecanemab治療組859名，安慰劑組875名），安全性分析人群納入1795名受試者，（Lecanemab治療組898名，安慰劑組897名）。9實驗流程圖PET淀粉樣蛋白病變子研究納入了698名受試者，（Lecanemab治療組354名，安慰劑組344名）。完成了第42次訪問（18個月時）的參與者被認為已經(jīng)完成了試驗。如果停止試驗的主要原因是缺少項目，參與者停止試驗的原因被歸入“其他”。改良的意向治療人群包括隨機分配的參與者，他們接受至少一次Lecanemab或安慰劑，并接受主要終點評估。10受試者的基線特征（改良意向治療人群）。表中列出基線特征包括年齡、性別、種族、病程、CDR分數(shù)、臨床亞組、ApoEε4狀況、治療藥物、PET上的淀粉樣病變以及相關量表分數(shù)，整體上，兩實驗組的基線特征分布均衡。CDR評分范圍從0到3分，評分越高，說明損傷越大。0.5分被認為是阿爾茨海默病的閾值，需要進行試驗登記。11臨床癡呆評定量表總分（CDR-SB）的得分從0分到18分，得分越高，說明損傷越大阿爾茨海默病評估量表（ADAS-cog14）的14個項目認知量表得分從0分到90分，得分越高，說明損傷越大阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS）的值范圍從0到1.97，評分越高表明損傷越大12MMSE的得分從0分到30分，得分越低表明損傷越大。1301圖A示臨床癡呆評定量表CDR-SB分數(shù)的比較結果，可見在為期18個月的隨訪，Lecanemab治療組的優(yōu)于安慰劑組，第18個月的CDR-SB分數(shù)存在顯著組間差異。圖B是PET上淀粉樣病變的比較結果，可見為期18個月的隨訪中，Lecanemab治療組的淀粉樣病變少于安慰劑組，第18個月的淀粉樣病變存在顯著組間差異。1401圖C是阿爾茨海默病評估量表14項總分（ADAS-cog14）的比較結果，可見在為期18個月的隨訪中，Lecanemab治療組優(yōu)于安慰劑組，第18個月的ADAS-cog14分數(shù)存在顯著差異。圖D示阿爾茨海默病綜合分數(shù)（ADCOMS）的比較結果，可見在為期18個月的隨訪中，Lecanemab治療組優(yōu)于安慰劑組，第18個月的ADCOMS分數(shù)存在顯著組間差異。1501圖E示阿爾茨海默病合作研究-輕度認知損傷日常生活活動量表（ADCS-MCI-ADL）的比較結果，可見在為期18個月的隨訪中，Lecanemab治療組的優(yōu)于安慰劑組，第18個月的ADCS-MCI-ADL分數(shù)存在顯著組間差異。1601主要終點和次要終點（改良意向治療人群）主要終點：在第18個月時，Lecanemab治療組的CDR-SB分數(shù)相對于基線水平的校正后平均改變?yōu)?.21分，安慰劑組的CDR-SB分數(shù)相對于基線水平的校正后平均改變?yōu)?.66分（差值為-0.45；95%置信區(qū)間[CI]為-0.67至-0.23；P＜0.001）。1701主要終點和次要終點（改良意向治療人群）次要終點：在第18個月時，Lecanemab治療組相對于基線水平的校正后平均改變?yōu)?55.48centiloid，安慰劑組為3.64centiloid（差值為-59.12centiloid；95%置信區(qū)間[CI]為-62.64至-55.60；P＜0.001）。在第18個月時，Lecanemab治療組的ADCOMS分數(shù)相對于基線水平的校正后平均改變?yōu)?.164分，安慰劑組為0.214分（差值為-0.050分；95%置信區(qū)間[CI]為-0.074至-0.027；P＜0.001）.1801主要終點和次要終點（改良意向治療人群）次要終點：在第18個月時，Lecanemab治療組的ADCS-MCI-ADL相對于基線水平的校正后平均改變?yōu)?3.5分，安慰劑組為-5.5（差值為2.0；95%置信區(qū)間[CI]為1.2至2.8；P＜0.001）。1901不良事件：兩組不良事件的整體發(fā)生率接近。Lecanemab治療組中14.0%的受試者和安慰劑組中11.3%的受試者發(fā)生了嚴重不良事件。Lecanemab治療組和安慰劑組分別有0.7%和0.8%的受試者死亡。Lecanemab治療組和安慰劑組中，分別有6.9%和2.9%的受試者因不良事件而導致停藥。2001Lecanemab治療組中最常見的不良事件（累及＞10%的受試者）包括：輸液相關反應（Lecanemab26.4%VS安慰劑組7.4%）；ARIA-E（Lecanemab12.6%VS安慰劑組1.7%）；頭痛（Lecanemab11.1%VS安慰劑組8.1%）；跌倒（Lecanemab10.4%VS安慰劑組9.6%）。Lecanemab治療組898名受試者中，有5人（0.6%）發(fā)生了大出血；安慰劑組897名受試者中，有1人（0.1%）發(fā)生了大出血。210122腦脊液生物標志物0123血漿生物標志物Lecanemab治療組中14.0%的受試者和安慰劑組更大程度地改善了生物標志物的水平，但神經(jīng)絲輕鏈（NfL）除外，其對神經(jīng)退行性變化的敏感性比其他標志物低，改變時間相對慢。0124Lecanemab治療組CDR評分惡化的時間比安慰劑組長?？偨Y

本研究是一項為期18個月的多中心、雙盲、3期臨床試驗，分析了lecanemab對早期阿爾茨?；颊叩陌踩院陀行?。研究表明，與安慰劑相比，lecanemab能夠降低早期阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白標志物水平，而且能夠減輕第18個月時的認知和功能損傷，但是會引發(fā)不良事件。25

研究優(yōu)勢：1、本研究是一項為期18個月的多中心、雙盲、安慰劑對照、平行分組、3期臨床實驗，持續(xù)時間長、工作量大，數(shù)據(jù)質量高、說服力強。2、本研究使用了多種專業(yè)化量表，能夠較為可靠的評估阿爾海默病患者的狀況。3、本研究樣本量較大，數(shù)據(jù)收集完整。4、本研究與安慰劑相比，Lecanemab能夠降低早期阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白標志物，研究結果具有較高的臨床指導意義。26研究不足：1、本研究僅僅納入了18個月內的研究數(shù)據(jù)。2、本研究基于意向治療人群進行分析，而并未對缺失值進行插補。3、ARIA的發(fā)生可能使受試者和研究人員預判研究分組。27腎功能與阿爾茨海默病和其他癡呆的發(fā)生以及癡呆相關血液生物標志物之間的關系From:JAMANeurologyIF:13.3Date:2023.01.0328概述

今年來，腎功能被認為與癡呆癥（包括阿爾茨海默病和血管性癡呆）有關聯(lián)。然而，關于這種關聯(lián)的結論并不一致，一些研究表明腎功能與癡呆風險或認知能力下降之間沒有關聯(lián)。此外，腎功能下降也認為與血液中癡呆癥相關的生物標志物（神經(jīng)絲輕鏈（NfL）、磷酸化tau（p-tau）、總tau和淀粉樣蛋白-β）水平升高有關?？紤]到腎臟負責血液過濾，并且腎功能與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系機制尚不清楚，因此需要更廣泛地探索腎功能是否在阿爾茨海默病病理中起著重要作用，或者僅僅是與血液阿爾茨海默病生物標志物準確性相關的一個因素。

本研究是一項前瞻性社區(qū)隊列研究，旨在探索腎功能與17年內阿爾茨海默病或癡呆診斷風險的關系，以及與癡呆相關的血液生物標志物NfL、p-tau181和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）的關系。29方法設計

納入標準：具有可用癡呆信息和基線血清肌酐和血清胱抑素C測量值的ESTHER參與者（年齡在50-75歲之間）。

暴露因素：使用2021慢性腎臟病流行病學協(xié)作肌酐-胱抑素C（eGFRcr-cys）方程計算的eGFR。腎功能被定義為正常（≥90mL/min/1.73m2）、輕度下降（60-89mL/min/1.73m2）和受損（＜60mL/min/1.73m2）。

主要評估指標：全因癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆；以及癡呆相關血液標志物（NfL、p-tau181和膠質纖維酸性蛋白（GFAP））。30統(tǒng)計方法

采用KM曲線計算不同腎功能分層的17年內全因癡呆、AD和血管性癡呆診斷的累積發(fā)病率；采用MarkovchainMonteCarlo方法對隨機缺失的數(shù)據(jù)進行多重插補；采用Cox比例風險回歸評估了eGFRcr-cys定義的腎功能與癡呆診斷（AD、血管性癡呆或全因癡呆）之間的關系；使用方差膨脹因子和交互作用檢驗評估了多重共線性和交互作用；采用了限制性立方樣條函數(shù)評估腎功能測量與癡呆（包括亞型）之間的劑量-反應關系；采用線性回歸評估腎功能NfL、p-tau181和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）的關系，用Spearman相關系數(shù)評估生物標志物和eGFRcr-cys之間的相關性。3101參與者流程3217年內，共有510名參與者診斷為癡呆，診斷為癡呆的參與者隨訪時間（SD）10.9（3.9）年，未診斷為癡呆的參與者隨訪時間（SD）15.1（3.4）年；癡呆相關血液生物標志物嵌套病例對照樣本參與者766名，261名參與者被診斷為癡呆。01基線人群特征這項研究包括6256名參與者，包括3402名女性和2854名男性，基線時的平均年齡為61.7歲；6255名參與者為歐洲血統(tǒng)。最常見的合并癥是高血壓（3597[57.5%]）、糖尿?。?36[15.0%]）和抑郁癥病史（919[14.7%]）。此外，只有四分之一的參與者受過10年或10年以上的正規(guī)教育，平均BMI為27.6。2363名參與者（37.8%）為腎功能正常（＞90mL/min/1.73m2），3418名參與者（54.6%）為腎功能輕度下降（60-89mL/min/1.73m2），3301基線人群特征475名參與者（7.6%）為腎功受損（＜60-89mL/min/1.73m2）。癡呆癥相關血液生物標志物嵌套病例對照樣本包括766名參與者中，NfL的平均基線水平為18.2pg/mL，p-tau181的平均基線水平為1.8pg/mL，GFAP的平均基線水平為102.8pg/mL。3401給予基線腎功能的新發(fā)癡呆風險比（HR）全因癡呆組：2363名腎功能正常參與者中有151名診斷為癡呆；3418名腎功能輕度下降參與者中有298名診斷為癡呆；475名腎功能受損參與者中有61名診斷為癡呆。未經(jīng)調整的模型顯示了腎功能和癡呆診斷風險之間的顯著關聯(lián)。在調整年齡和性別后提示基線腎功能受損（eGFRcr-cys＜60mL/min/1.73m2VSeGFRcr-cys≥90mL/min/1.73m2）與17年內全因癡呆、AD或血管性癡呆診斷風險增高無關。3501給予基線腎功能的新發(fā)癡呆風險比（HR）（全因癡呆：HR0.95；95%CI0.69-1.29；AD：HR0.94；95%CI0.55-1.63；血管性癡呆：HR1.06；95%CI0.65-1.70)。調整混雜后，基線腎功能受損（eGFRcr-cys＜60mL/min/1.73m2VSeGFRcr-cys≥90mL/min/1.73m2）與17年內全因癡呆（HR，0.77；95%CI，0.41-1.43）、AD（HR，0.98；95%CI為0.55-1.74）或血管性癡呆（HR，1.05；95%CI0.63-1.75）診斷風險增高無關。3601癡呆相關的血液生物標志物水平和腎功能的關聯(lián)。與腎功能正常的參與者相比，腎功能受損的參與者的平均癡呆相關血液生物標志物水平明顯較高。所有生物標志物之間以及與eGFRcr-cys之間均表現(xiàn)出顯著相關性。37aP<.001.bP<.05.cP<.01.01血液生物標志物和腎功能之間的關聯(lián)（包括性別特異性關聯(lián)）。調整混雜因素后，腎功能受損（eGFRcr-cys＜60mL/min/1.73m2VSeGFRcr-cys≥90mL/min/1.73m2）與血液中NfL和p-tau181水平顯著相關（NfL:β=0.50和p<0.001；p-tau181:β=0.21和p=0.002）。3801血液生物標志物和腎功能之間的關聯(lián)（包括性別特異性關聯(lián)）。性別分層顯示腎功能和GFAP之間存在性別特異性關聯(lián)，并有交互作用。在完全調整的模型中，腎功能受損僅與男性的GFAP水平有關。39結論

腎功能下降與癡呆相關的血液生物標志物水平增加有關，如NfL、p-tau181，但不增加癡呆的風險。腎功能和GFAP水平之間有明顯的性別差異，盡在男性中有顯著的關聯(lián)。腎功能可能會影響癡呆相關血液生物標志物的準確性，在臨床轉化中應予以考慮。40討論

有幾種理論認為腎功能受損與癡呆有關，其中包括腎-腦軸理論，該理論概述了腎功能受損可能導致的神經(jīng)病理學后果。癡呆風險的增加可能是腎臟和大腦持續(xù)的血液流動相關的生理結果。共同的血管風險因素可能是影響腎功能與認知健康之間聯(lián)系的重要混雜因素。只有男性的GFAP水平與eGFRcr-cys相關可能因星形膠質細胞反應和神經(jīng)炎癥與性激素有關，而性激素可能與GFAP水平有關。雌激