生物研究：精神分裂癥是由什么引起的

發(fā)病原因精神分裂癥無論從生物學(xué)或是方法學(xué)角度而言,都是一個十分復(fù)雜的疾病。精神分裂癥的病因和發(fā)病機制、治療和預(yù)防,一直是精神病學(xué)研究的中心課題。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式強調(diào)生物性的病因,按照這一觀點,精神分裂癥屬于原因不明的疾病。因為,自從發(fā)現(xiàn)致病微生物后,人們習(xí)慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素,如果找不到單一病因就認(rèn)為是“病因未明”。許多常見疾病都可以認(rèn)為是病因未明,例如高血壓、胃潰瘍等。精神分裂癥當(dāng)然也屬于這一類。不過,這一傳統(tǒng)概念已有所變化,反映在20世紀(jì)70年代以來疾病模式的變化方面,即由原來的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)化為生物心理社會醫(yī)學(xué)模式。這意味著對多數(shù)疾病來說,其發(fā)病不是絕對地取決于單一因素,例如感染結(jié)核分枝桿菌后不一定就患肺結(jié)核(實際上多數(shù)不患肺結(jié)核),是否患病還決定于本人當(dāng)時的精神和軀體狀況,而這些又和其環(huán)境條件密切相關(guān)。就精神分裂癥而言,有些人認(rèn)為它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認(rèn)為,即使在將來,也無法找出能解釋所有精神分裂癥的單一致病因素。因此本文介紹的病因?qū)W研究將涉及臨床遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、腦影像學(xué)神經(jīng)發(fā)育和心理社會因素等多個領(lǐng)域。人腦作為一個有著嚴(yán)密保護結(jié)構(gòu)的復(fù)雜器官,其功能也十分復(fù)雜;研究中,一般較難取得大量活體腦標(biāo)本;而且精神分裂癥患者或是認(rèn)知能力受到損害,或是無法按要求與科研人員進行合作;加之長期使用抗精神病藥物,使得腦內(nèi)生化狀況發(fā)生變化,進而影響腦部的結(jié)構(gòu)、功能或其他方面;停藥又會導(dǎo)致精神癥狀反復(fù);癥狀的多樣性也是研究的一個難點,如同一個患者,在不同時間會發(fā)生癥狀波動;此外,癥狀多樣性和波動性又會因抗精神病藥物的使用而不易識別,等等,上述種種情況共同構(gòu)成精神分裂癥研究的復(fù)雜性。正是由于這些研究的復(fù)雜性,所以在精神分裂癥的病因?qū)W研究中困難重重。故迄今為止,該病原因尚未完全闡明。遺傳因素群體遺傳學(xué)研究結(jié)果證明,精神分裂癥屬于多基因遺傳的復(fù)雜性疾病,其遺傳度為60%～80%。因此遺傳因素是精神分裂癥最可能的一種素質(zhì)因素。最早的家系研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者親屬罹患該病的概率高于一般居民數(shù)倍,患病率隨血緣關(guān)系的密切程度而增加;先證者病情越重,親屬患病概率越高。Kallmann(1938)統(tǒng)計1,087名精神分裂癥先證者親屬中的發(fā)病率,各級親屬中的發(fā)病幾率(Morbidityriskrate)為4.3%～16.4%,其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)對1198例精神分裂癥患者54,576名家屬成員的調(diào)查,近親中以父母及同胞的精神分裂癥患病率最高。精神分裂癥孿生子的研究,發(fā)現(xiàn)單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4～6倍(Kallmann,1946;Kringlen,1967)。為排除本病發(fā)生的環(huán)境因素而進行的雙生子和寄養(yǎng)子研究發(fā)現(xiàn),同卵雙生子(MZ)同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍;父母為精神分裂癥患者,其子女被寄養(yǎng)后患病率與不被寄養(yǎng)者相同,明顯高于父母正常的寄養(yǎng)兒。Heston(1966)將本病患者母親的47名子女自幼寄養(yǎng)出去,由健康父母撫養(yǎng),與50名雙親健康者的子女作對照。至成年后,實驗組有5人患精神分裂癥,22人有病態(tài)人格;對照組無精神分裂癥病人,9人有病態(tài)人格,差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂癥中的重要地位。20世紀(jì)80年代Sherrington進行了相應(yīng)染色體區(qū)域的連鎖分析研究后(SherringtonR,1988),提出在第5號染色體長臂有一導(dǎo)致精神分裂癥的顯性基因。1年后,Sherrington課題組在進行了大規(guī)模樣本研究之后,又撤銷了該假說。目前,多數(shù)作者認(rèn)為尋找控制精神分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實驗研究結(jié)果提示,精神分裂癥可能是多基因遺傳,由若干基因的疊加作用所致。Gottesman等(1982)復(fù)習(xí)了有關(guān)精神分裂癥的遺傳文獻并結(jié)合自己的研究總結(jié)了18點,作為20世紀(jì)對精神分裂癥進行臨床遺傳研究的小結(jié)。(1)精神分裂癥的終身患病危險度為1%(到55歲為止)。(2)與精神分裂癥患者(先證者)的血緣關(guān)系越近,其危險度越高。(3)先證者病情嚴(yán)重程度及其親屬中患者的人數(shù)多少,與其危險度成正比。(4)危險度沒有明顯的性別差別(即可排除伴性遺傳)。(5)同卵雙生子(MZ)患精神分裂癥的同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍,為一般人口的35～60倍。(6)有一半的MZ不發(fā)病。(7)這一半不發(fā)病的MZ,其子女的患病率與發(fā)病患者的子女相同,說明其基因型有不完全外顯的表現(xiàn)。(8)MZ分別撫養(yǎng)及在一起撫養(yǎng),其同病率相同(說明共同撫養(yǎng)的同病率并非由于情感接觸緊密所致)。(9)精神分裂癥患者的子女在新生兒即由別人撫養(yǎng)者,其患病率與患者自己撫養(yǎng)者相同(說明其患病的主要原因不是后天的教養(yǎng)方式或其他疾病問題)。(10)精神分裂癥患者的領(lǐng)養(yǎng)者(養(yǎng)父母)的患病率不高(說明分裂癥不是由某種生物所致的傳染病或心理因素“傳染”的)。(11)正常人的子女由別人領(lǐng)養(yǎng),其養(yǎng)父母的一方有精神分裂癥,并不使所領(lǐng)養(yǎng)的子女患病率增高,從而否定了精神分裂癥是由于從小受父母病態(tài)的教養(yǎng)方式所引起的。(12)腦外傷或癲癇后出現(xiàn)分裂癥樣精神病的患者,其家族中精神分裂癥的患病率并不增高。(13)對沒有精神分裂癥家史的人來說,沒有一種特定的環(huán)境因素可以毫無例外地引起精神分裂癥。(14)精神分裂癥的患病率與社會階層有關(guān)。在貧困階層比較多見,但大多數(shù)是由于患病而淪為貧困階層的。(15)一般雙生子本身的患病率并不比一般人高,從而否定了成為雙生子這一情況本身就會成為精神刺激,及雙生兒容易產(chǎn)生圍生期創(chuàng)傷,因而易患精神分裂癥的看法。(16)兒童期的主要精神病(例如兒童孤獨癥)與精神分裂癥沒有什么關(guān)系。(17)多因子、多基因的遺傳方式最能說明上述事實。(18)以目前的手段,在精神分裂癥發(fā)病前,尚無法予以識別。但有學(xué)者對上述研究提出質(zhì)疑。如至少一半MZ不發(fā)病,是否說明環(huán)境也起一定的作用;不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病,除了說明存在不完全外顯外,是否還與兩者的“微環(huán)境”不同有關(guān);某些研究結(jié)果的不一致是否受到診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的影響;等等。Murray(1985)等學(xué)者因此認(rèn)為,精神分裂癥的病因有兩個獨立的機制,一個是以遺傳因素為主,另一個以環(huán)境因素為主。此觀點符合目前的研究潮流,但有待得到研究證實。神經(jīng)生化病理的研究神經(jīng)生化、生理、精神藥理等神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展,以及腦成像技術(shù)在臨床研究工作中的應(yīng)用,推動了本病神經(jīng)生化基礎(chǔ)的研究,主要有以下幾個方面:(1)多巴胺功能亢進假說:多巴胺功能亢進假說主要來源于精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂癥妄想型的癥狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取,使受體部位多巴胺的含量增高。此外,抗精神病藥物的藥理作用是通過阻滯DA受體的功能而發(fā)揮治療作用,是DA受體阻滯劑,以后進一步證實抗精神病藥物的效價是與D2受體親和力強弱有關(guān)。但氯氮平是例外,在一般臨床治療劑量下,與D2受體親和力弱而與D4受體的親和力較高。此外,抗精神病藥物的療效對精神分裂癥并無特異性,對躁狂癥亦同樣有效。支持DA功能亢進假說的直接證據(jù)來自對病人DA受體的研究。Crow(1984)等用3Hspiperone與病人腦標(biāo)本的受體結(jié)合法,發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)和伏隔核D2受體數(shù)目增加,以后研究發(fā)現(xiàn)與病人生前評定的陽性癥狀呈正相關(guān)(r=0.70),而陰性癥狀則否。高香草酸(HVA)是DA的代謝產(chǎn)物,有數(shù)個研究資料發(fā)現(xiàn)血漿HVA與病人精神癥狀呈正相關(guān),精神癥狀較重者,血漿HVA水平較高(Picker,1986)。但亦有資料表明慢性精神分裂癥血漿HVA較正常人低。PET研究:采用恰當(dāng)核素標(biāo)記的DA配體(ligand),可對病人腦內(nèi)DA受體結(jié)合力進行定量研究。一項以11Cmethylpiperone為配體的研究報道,未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人D2受體密度在紋狀體內(nèi)有不同(Tune,1985);另一項用11Craclopride作配體測定D2受體,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥在蒼白球D2受體數(shù)目較正常人高(Crawley,1986)。但是,本病DA受體的功能最終結(jié)論,還有待更多的研究工作。(2)谷氨酸生化假說:谷氨酸是皮質(zhì)神經(jīng)元的主要興奮性遞質(zhì),是皮質(zhì)外投射神經(jīng)元和內(nèi)投射神經(jīng)元的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。用放射性配基結(jié)合法(Radioligandbindingmethod)研究精神分裂癥病人尸檢腦組織谷氨酸受體:藻氨酸(Kainic.Acid,KA)、α氨基3羥基5甲基4異嗯唑(AMPA)和N甲基D天門冬氨酸(NMDA),發(fā)現(xiàn)KA受體結(jié)合力在邊緣皮質(zhì)(特別在海馬部位)下降;而AMPA和NMDA受體結(jié)合力在前額部增高。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)NAAG水平升高,與其相聯(lián)系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神經(jīng)元內(nèi),使神經(jīng)元內(nèi)的谷氨酸化合物NAAG(Nacetylaspartylglutamate)分解為NAA和谷氨酸。用1HMRS影像技術(shù)(SingleVoxelProtonMagneticResonanceSpectroscopy)能在活體腦的多個部位同時進行谷氨酸化合物及其代謝酶含量的測定,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人的NAA在海馬喙突和前額皮質(zhì)的背外側(cè),與對照組相比明顯下降。此結(jié)果與精神分裂癥病人尸檢NAALADase活性的結(jié)果是相一致的。支持精神分裂癥病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代謝酶通路的神經(jīng)生化病理(WeinbergerDR,1997)。在臨床方面,谷氨酸受體拮抗劑,如PCP(phencyclidine,苯環(huán)己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類可引起一過性精神癥狀,出現(xiàn)幻覺和妄想,使BPRS評分上升,亦能引起陰性癥狀。推測NMDA受體功能障礙在精神分裂癥的病理生理中起重要作用。NMDA受體不僅能為谷氨酸(glutamate)激活,同時亦能為甘氨酸(glycine)激活,后者能在NMDA復(fù)合體的激動劑(agonist)部位結(jié)合。在動物實驗中給大量甘氨酸通過血腦屏障能使中樞甘氨酸含量上升,能逆轉(zhuǎn)NMDA拮抗劑的行為效應(yīng)。在臨床研究中,高劑量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂癥的陰性癥狀有明顯改善。提示甘氨酸的治療可能成為處理精神分裂癥陰性癥狀的新途徑(JavittDC,BallA,1999),提高了研究工作者對這方面工作的興趣。(3)多巴胺系統(tǒng)和谷氨酸系統(tǒng)功能不平衡假說:對谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)重要性的認(rèn)識,并不排除對DA以及其他系統(tǒng)功能的作用。M.Carlsson(1990)指出:大腦皮質(zhì)控制感覺輸入和警覺水平的功能,是通過包括了紋狀體、丘腦、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的反饋系統(tǒng)完成的。刺激DA機制可增加感覺輸入和警覺水平;而皮質(zhì)紋狀體谷氨酸系統(tǒng)則起抑制作用。故作者認(rèn)為精神分裂癥是由于皮質(zhì)下DA功能系統(tǒng)和谷氨酸功能系統(tǒng)的不平衡所致。環(huán)境中的生物學(xué)和社會心理因素精神分裂癥的發(fā)生,除遺傳因素在病因中起重要作用外,環(huán)境中的心理應(yīng)激和軀體疾病的影響,一直是本病病因?qū)W研究的重要方面。許多材料說明,精神分裂癥與心理社會因素有關(guān),但迄今為止還未能發(fā)現(xiàn)能決定發(fā)生精神分裂癥的心理因素。有些非常嚴(yán)重的刺激,確實曾在某些過去健康的人身上引起過精神病,但引起的是精神分裂癥,還是反應(yīng)性精神病?診斷還有爭論。心理社會因素過去稱為心因性因素(psychogenic),該詞由Sommer在1894年提出,當(dāng)時是指“由于觀念(idea)引起的病態(tài)”。后來擴大了范圍,不僅限于觀念,還包括經(jīng)驗、情感和環(huán)境條件等。所以近20年來,又逐漸改為心理社會因素。Bolton(1984)建議凡是認(rèn)為與致病有關(guān)的心理社會因素都應(yīng)符合下列條件:必須是合情合理的;必須要在達到生活目標(biāo)的過程中有打擊、挫折作用;必須能根據(jù)病前和病后的情況明確地說明這些因素與疾病的關(guān)系(Bolton認(rèn)為Freud的某些解釋就是不明確的,無法證實的)。關(guān)于精神分裂癥心理社會因素的研究大致可歸納為以下幾個方面。(1)社會心理因素:美國精神病學(xué)家和社會學(xué)家協(xié)作研究調(diào)查,發(fā)現(xiàn)生活在芝加哥城內(nèi)貧窮人群的精神分裂癥首次住院率最高,以精神分裂癥最明顯(Faris,Dunham,1930～1933)。對紐約附近社區(qū)調(diào)查的資料發(fā)現(xiàn)了患病率與社會階層呈負(fù)相關(guān)?；疾÷试诘徒?jīng)濟社會階層與高經(jīng)濟社會階層之比為9∶1,以低經(jīng)濟水平階層的患病率最高(HollingheadRedlish,1958)。臺灣社區(qū)精神疾病流行病學(xué)調(diào)查資料表明,精神障礙的患病率與社會經(jīng)濟和教育程度呈反比,以無職業(yè)或技術(shù)性很低的人群患病率最高(林宗義,1953)。我國1982年進行的12個地區(qū)精神疾病流行病學(xué)協(xié)作調(diào)查資料,發(fā)現(xiàn)與上述相似的關(guān)系:精神分裂癥的患病率在經(jīng)濟水平低的人群為10.16‰,無業(yè)的人群為7.50‰～25.41‰,明顯高于經(jīng)濟水平高的人群(4.75‰)和就業(yè)的人群(2.90‰～6.87‰)。推測可能與物質(zhì)生活艱難、社會心理應(yīng)激多有關(guān)(沈漁邨,1986)。(2)家庭教養(yǎng)環(huán)境:有人認(rèn)為,精神分裂癥患者幼年期生活在破裂家庭(父母離異、死亡或出走)者較多,但后來的研究未能證實此觀點。又有人發(fā)現(xiàn),患者的父母性格怪異或有神經(jīng)癥者較多,為正常人的1倍以上。還有人發(fā)現(xiàn),患者父母關(guān)系不正常(或是各搞一套,或是一方過分依從另一方),但也有不支持的報道。父母和子女關(guān)系的異常在精神分裂癥發(fā)病中的作用在英、美國家曾被高度重視,這種異常的關(guān)系被歸納為兩種表現(xiàn)類型,即過分關(guān)心(overinvolvement)和關(guān)心不足(underinvolvement)。前者包括過分保護、相依為命等情況,后者包括厭棄、不尊重的想法等。后來的研究發(fā)現(xiàn),過分關(guān)心的父母較多,關(guān)心不足的較少。對于這種過分關(guān)心,究竟是精神分裂癥的原因還是結(jié)果,仍存在爭論。有人認(rèn)為是原因,因此這種母親被稱為“精神分裂癥源性母親”(schizophrenogenicmother);有人認(rèn)為是結(jié)果,因為母親發(fā)現(xiàn)自己的孩子比較“脆弱”,所以特別關(guān)心保護。另外,還有人研究了精神分裂癥患者及其父母的交流(municating)問題,認(rèn)為這種父母有很多是不和諧的婚姻,他們之間以及他們與子女的交流常存在問題,彼此不能很好協(xié)調(diào),即“家庭交流異?！?這種子女以后容易發(fā)生精神分裂癥。這種關(guān)系的研究雖然承認(rèn)有這種現(xiàn)象,但不認(rèn)為是原因,而可能是孩子本身的問題引起的結(jié)果。(3)性格問題:20世紀(jì)初就認(rèn)為很多精神分裂癥是從病前不良性格的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,大部分是所謂的分裂樣性格。病前異常性格常在青春期才充分表現(xiàn)出來,在此以前可以與一般兒童相似。性格問題是否是病因,還有爭論,一般認(rèn)為不是直接病因。Bleuler曾認(rèn)為,精神分裂癥患者因為從小有怪異性格,容易跟別人(包括家庭成員)產(chǎn)生格格不入,造成人際關(guān)系緊張,進一步發(fā)展沖突,又成為可引起發(fā)病的心理社會因素。但也有觀點認(rèn)為,精神分裂癥與社會和人群的隔離不是病因,而是患病的結(jié)果。由于疾病,患者表現(xiàn)為意志要求減退,認(rèn)知功能缺損,衛(wèi)生習(xí)慣不良,加之疾病本身的癥狀,使得患者的就業(yè)機會幾乎喪失,難以維系中等以上的社會地位。隨著疾病的發(fā)展,其社會地位還將進一步下降。這一觀點得到部分研究結(jié)果的支持。(4)生活事件:生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂癥,在分析這一問題時必須明確以下幾點:①某些生活事件確實可以影響癥狀的具體表現(xiàn),但不能因此就確定它是病因。②必須區(qū)分某一生活事件是疾病的病因還是后果,大量生活事件的這種因果關(guān)系是很復(fù)雜的,只有少數(shù)生活事件(如地震、戰(zhàn)爭)可以說不是個人活動的后果。③某一生活事件對這個人有致病作用,對另一個人不一定有致病作用;在此時有致病作用,在另外的時候不一定有致病作用,不能一概而論。因此,在分析生活事件的意義時,必須考慮到個人的過去經(jīng)歷、性格特點、當(dāng)時處境、軀體情況和社會文化背景等?？偟膩碚f,目前傾向于認(rèn)為生活事件作為單一的因素,不是精神分裂癥的病因。最近早年環(huán)境中的應(yīng)激與成年精神病理的對照研究表明(AgidO,ShapivaB,1999):幼年喪親(指17歲以前父母死亡或永久性分離)在首次住院精神分裂癥和年齡、性別、種族、移民年齡相匹配的76對對照組相比較,明顯增加(OR=3.8,P=0.01),特別是9歲以前喪親的影響更為明顯(OR=4.3,P=0.01)。雙親分離的長期神經(jīng)生物學(xué)的動物研究表明,早年生活經(jīng)歷影響成年動物的應(yīng)激反應(yīng)。在動物整個生命過程中,有下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸對應(yīng)激反應(yīng)加強,下丘腦促腎上腺皮質(zhì)釋放因子(CRF)在腦脊液中持續(xù)升高,垂體CRF受體密度下降,CRF的mRNA水平上升等。作者認(rèn)為,這可同樣應(yīng)用在人類,早年喪親可通過對應(yīng)激反應(yīng)的變化影響人類精神病理的可傷性(1999)。神經(jīng)發(fā)育研究多年來對精神分裂癥有著這樣的假設(shè),即該病是由于成年早期發(fā)生了腦部的病理學(xué)改變。這一假說得到Kraepelin的早老性癡呆概念和疾病臨床衰退病程的支持。從這一概念設(shè)想,大多數(shù)的患者在其成年早期發(fā)生疾病之前,腦部是相對正常的,而由疾病引起任何腦部的病理改變,會因疾病的進展而變得更明顯。這一概念模式與多數(shù)已知的發(fā)生于成人腦功能障礙相符合,包括代謝性或感染性腦病(遺傳性或散發(fā)性的)及退行性疾病。從上述假說到病理性神經(jīng)發(fā)育研究,精神分裂癥的概念走過了重大的歷史變遷。原因在于,出現(xiàn)了皮質(zhì)發(fā)育不良可重復(fù)的證據(jù),建立了能解釋上述發(fā)育不良和疾病臨床特點之間關(guān)系的神經(jīng)生物學(xué)模式。按照神經(jīng)發(fā)育理論,妊娠第2個3月期神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生遷移,由此確定皮質(zhì)神經(jīng)元的層狀排列、定位以及它們之間的內(nèi)部關(guān)系。上述結(jié)構(gòu)會維持一生。即使發(fā)生細(xì)胞缺失或繼發(fā)性的病理改變也不會更改。如果這一階段神經(jīng)細(xì)胞未能成功遷移,則導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育障礙。精神分裂癥大腦異常的研究數(shù)據(jù)表明。精神分裂癥患者存在輕微的多局灶或彌漫性的解剖變異,這種變異發(fā)生在發(fā)病以前,且較為恒定。另外,皮質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面的研究顯示,精神分裂癥患者存在前額葉、邊緣葉皮質(zhì)以及兩者之間的聯(lián)絡(luò)結(jié)構(gòu)的遺傳性缺陷,到成年早期表現(xiàn)為無法在環(huán)境性應(yīng)激時恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)皮質(zhì)下多巴胺的活性。上述研究均提示,精神分裂癥患者的神經(jīng)發(fā)育有缺損,對于這一發(fā)生于妊娠第2個3月期的發(fā)育缺損有以下的病原學(xué)解釋。(1)產(chǎn)科異常:產(chǎn)科并發(fā)癥(OC)作為分裂癥的病因。是以往30年來眾多研究的焦點。目前大多數(shù)的研究表明,精神分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時OC的發(fā)生較多。Goodman(1988)認(rèn)為,OC使發(fā)生精神分裂癥的危險度增加至少1%。另外,盡管OC在某些環(huán)境中較多見,但這些環(huán)境中精神分裂癥的發(fā)生并未增加,因此OC對精神分裂癥的預(yù)測較差。他認(rèn)為是精神分裂癥導(dǎo)致了OC,即已經(jīng)存在的胚胎異常增加了OC的易感性,這種觀點正變得越來越肯定,它與神經(jīng)病理學(xué)的研究數(shù)據(jù)有更多的相容性。(2)出生前病毒感染:圍生期病毒感染的觀點十分具有挑戰(zhàn)性。母孕期的病毒感染赫爾辛基一項母孕期環(huán)境危險因素的調(diào)查研究中,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥母親在懷孕后半期有較多的軀體疾病,其癥狀相當(dāng)于病毒感染。1957年芬蘭赫爾辛基有流感A2流行,Mednick對出生于1957年11月15日至1958年8月14日該地區(qū)的青年(26.16歲)診斷為精神分裂癥者的調(diào)查,發(fā)現(xiàn)胎兒于第4～6個月暴露于A2病毒流行者,其成年后發(fā)生精神分裂癥明顯高于對照組。作者推測:病毒感染影響胎兒神經(jīng)發(fā)育,與精神分裂癥病人皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)上的紊亂有關(guān)。但是這種觀點尚不夠完善。1957年歐洲的流感病毒調(diào)查數(shù)據(jù)還遺留了很多矛盾,至今無法解決。即使解決了這些矛盾,并獲得了陽性結(jié)果,流感病毒感染也至多是少數(shù)病例的病因。另外,即使陽性結(jié)果從一個側(cè)面強調(diào)了第2個3月期的發(fā)育障礙。增加了精神分裂癥的危險度,關(guān)于其機制也很難從病毒的流行學(xué)方面來解釋。(3)母孕期及圍生期合并癥:丹麥學(xué)者Schulsinger對母親患嚴(yán)重精神分裂癥的子女,自1962年開始進行前瞻性調(diào)查。作者收集了166名高危兒童出生時助產(chǎn)士的原始資料。產(chǎn)科并發(fā)癥用0至4級評分。1972年進行追蹤,臨床有3種情況:精神分裂癥、邊緣精神分裂癥、無精神病。作者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組的并發(fā)癥評分顯著高于邊緣精神分裂癥。認(rèn)為兩組的遺傳負(fù)荷相接近,是否患病取決于環(huán)境因素的影響。(4)其他病因?qū)W因素:如酒精會對胚胎發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響,導(dǎo)致一些可見于精神分裂癥的改變,如遷移缺損、皮質(zhì)容積減少。然而,流行病學(xué)數(shù)據(jù)不支持母親酗酒是精神分裂癥重要危險因素的說法。有研究發(fā)現(xiàn),母親在妊娠的第1個3月期的饑餓與精神分裂癥患兒增加有關(guān)。由于這一神經(jīng)病理學(xué)改變的發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥的關(guān)系尚不肯定,所以很難將其與其余的神經(jīng)發(fā)育學(xué)數(shù)據(jù)相整合。如果精神分裂癥的確與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān),那么怎么解釋精神分裂癥的起病往往在發(fā)育異常的20年以后?對這一問題的解釋有兩個假說:①在臨床起病時又發(fā)生了另外的病理過程,如Feinberg認(rèn)為,青春期的突觸重組障礙是精神分裂癥的原因。也有人提出突觸重組障礙是子宮內(nèi)發(fā)育異常的繼發(fā)性反應(yīng),在青春期表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)生物學(xué)和臨床意義。②青春期并沒有另外的病理過程,而是以往的發(fā)育異常與青春期的正常發(fā)育過程之間的相互作用,最終導(dǎo)致了精神分裂癥。關(guān)于上述假說,有學(xué)者提出了進一步的神經(jīng)生物學(xué)模型。他們認(rèn)為精神病是前額葉聯(lián)絡(luò)功能的喪失與青少年晚期大腦發(fā)育問題相結(jié)合的產(chǎn)物。也就是說,在較為成熟的腦部,其他神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)元功能不再或不能行使這一功能,此時與精神分裂癥有關(guān)皮質(zhì)的早期發(fā)育缺陷才表現(xiàn)出臨床意義,并可能對腦部多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生延遲性的作用。大腦病理和腦結(jié)構(gòu)的變化以及神經(jīng)發(fā)育異常假說由于新技術(shù)的應(yīng)用,CT、MRI以及組織病理學(xué)研究的新技術(shù),在臨床病例選擇上重視診斷標(biāo)準(zhǔn)和對照組,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥腦結(jié)構(gòu)異常并不罕見。CT和MRI檢查發(fā)現(xiàn)部分精神分裂癥病人與年齡相當(dāng)?shù)恼Ｈ藢φ?有明顯的腦結(jié)構(gòu)變化,病人有側(cè)腦室擴大(Johnstone,1976)。這些變化見于第1次精神分裂癥樣發(fā)作的病人(Weinberger,1982)。MRI研究除肯定精神分裂癥有腦室擴大外,有腦皮質(zhì)、額部和小腦結(jié)構(gòu)較小,胼胝體的面積、長度和厚度和對照組亦有差別(Andreasen,1986)。同時,在疾病過程中反復(fù)檢查,并未發(fā)現(xiàn)腦室有繼續(xù)擴大,提示這種異常并非因病程的進行性發(fā)展造成。最近對初次發(fā)病的16名精神分裂癥病人、17名情感性精神病患者,以及18名年齡相匹配的正常人作對照進行MRI研究。定量分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn),初發(fā)精神分裂癥患者的左顳后上回的體積,明顯小于初次發(fā)作的情感性精神病的對照,有明顯的不對稱性:左側(cè)小于右側(cè),說明顳葉異常見于初次發(fā)病的精神分裂癥,左側(cè)顳后上回灰質(zhì)的體積較小,對精神分裂癥有特異性(Hirayasu,Shenton,1998)。左側(cè)顳回對精神分裂癥有特殊意義,因為該皮質(zhì)的功能與聽覺和言語過程有關(guān)。后者是精神分裂癥常有損害。本研究排除了這些結(jié)構(gòu)異常是由于慢性化或神經(jīng)阻滯劑的作用(HirayasuY,1998)。腦室擴大是否與環(huán)境因素有關(guān),或是遺傳因素造成。用MRI對15對單卵孿生不同病的精神分裂癥孿生子的調(diào)查(Suddath,1990),發(fā)現(xiàn)已得病和未發(fā)病的同胞,均有相當(dāng)比例的腦結(jié)構(gòu)異常,表明精神分裂癥病人腦結(jié)構(gòu)變化,至少部分與遺傳因素有關(guān)。丹麥作者對高危子女的前瞻性調(diào)查,發(fā)現(xiàn)長大后得精神分裂癥者,腦室擴大較明顯,母孕期有較明顯的圍生期合并癥,推測腦結(jié)構(gòu)的變化,部分反映了早