脂質(zhì)體遞藥技術(shù)與應(yīng)用

主要內(nèi)容脂質(zhì)體的起源1965年，英國人ADBamghman(英)發(fā)現(xiàn)將磷脂分散在水中，可以形成封閉、多層的小囊泡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種囊泡的層是由脂質(zhì)雙分子層組成的，其結(jié)構(gòu)有類似生物膜的特點(diǎn)，并將其稱為脂質(zhì)體（liposome）。

1971Ryman（英）首先提出可以將脂質(zhì)體作為藥物載體，以期降低藥物的毒副反應(yīng)，提高藥物的靶向性。

脂質(zhì)體的分類按結(jié)構(gòu)分類：1、小單室脂質(zhì)體由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，粒徑通常小于50nm。2、大單室脂質(zhì)體由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，粒徑通常在80～200nm。3、多室脂質(zhì)體具有多層脂質(zhì)雙分子層，粒徑通常在400～5000nm。按功能分類：1、普通脂質(zhì)體不對(duì)磷脂膜進(jìn)行特殊修飾的脂質(zhì)體。2、隱形脂質(zhì)體通過對(duì)脂質(zhì)體表面PEG化修飾，使脂質(zhì)體不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別和吞噬。3、智能脂質(zhì)體通過改變脂質(zhì)體膜材料和外部條件，使脂質(zhì)體具有靶定向釋藥的功能，如熱敏、酸敏、光敏、磁敏和免疫脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖高倍光鏡下的脂質(zhì)體載藥脂質(zhì)體電鏡照片中國已經(jīng)上市的脂質(zhì)體藥物序號(hào)名稱商品名生產(chǎn)企業(yè)１注射用紫杉醇脂質(zhì)體力撲素中國南京思科藥業(yè)有限公司２注射用二性霉素Ｂ脂質(zhì)體鋒克松上海新先鋒制藥有限公司３注射用阿霉素脂質(zhì)體Caelyx先靈葆雅４注射用二性霉素Ｂ脂質(zhì)體安浮特克美國BenVenueLabortoriesInc.普通脂質(zhì)體藥物的特點(diǎn)一、脂質(zhì)體藥物具有一定的靶向性

（1）腫瘤組織的靶向性研究表明，腫瘤組織的血管內(nèi)皮發(fā)育不夠完整并缺乏完整的淋巴管系，其細(xì)胞間隙大約在100—780nm，而正常組織血管的細(xì)胞間隙通常小于6nm，因此粒徑較小的脂質(zhì)體藥物容易透過腫瘤血管壁進(jìn)入腫瘤組織。普通脂質(zhì)體藥物的特點(diǎn)（2）脂質(zhì)體的器官靶向性研究表明：脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，有在肝臟、脾臟、肺、淋巴等器官組織聚集的特點(diǎn)，這種現(xiàn)象通常被稱作為脂質(zhì)體的被動(dòng)靶向性。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因一方面是這些器官和組織中存在豐富的具有吞噬功能的細(xì)胞，脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，被這些器官和組織中的細(xì)胞吞噬，從而產(chǎn)生了藥物在這些器官和組織靶向聚集的現(xiàn)象。普通脂質(zhì)體藥物的特點(diǎn)另一方面的原因是某些組織血管內(nèi)皮間隙遠(yuǎn)大于6nm，如脾臟的血管內(nèi)皮間隙為40—60nm，肝臟血竇內(nèi)皮間隙約為160nm，因此粒徑較小的脂質(zhì)體也會(huì)容易進(jìn)入這些臟器。

二、脂質(zhì)體延長了藥物在體內(nèi)的半衰期脂質(zhì)體包裹藥物后，可以使藥物在以內(nèi)的半衰期較同種未采用脂質(zhì)體包裹的藥物明顯延長。這種半衰期的延長，使得藥物在體內(nèi)能較長時(shí)間地維持有效治療濃度，有助于藥物治療效果的提高。另外一方面，藥物經(jīng)脂質(zhì)體包裹后，在體內(nèi)不會(huì)立即全部釋放，因此也避免了藥物峰濃度所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

三、脂質(zhì)體改善了難溶性藥物的溶解性脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)為難溶性藥物提供了很好的結(jié)合部位。使得這類藥物的水溶性得到很大改善，同時(shí)也避免了溶媒對(duì)人體的毒副作用。注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）就是一個(gè)典型例子。脂質(zhì)體改善藥物溶解性的特點(diǎn)，對(duì)新化合物的篩選，也具有很重要的意義。據(jù)報(bào)道，全世界新發(fā)現(xiàn)的新化合物有近一半是難溶性的，在新藥篩選過程中，有些難溶性藥物就是因?yàn)殡y溶解而影響了篩選結(jié)果，最終被淘汰。

四、脂質(zhì)體可以保護(hù)藥物活性基團(tuán)脂質(zhì)體還可以保護(hù)藥物的活性基團(tuán)，使之不易被體內(nèi)的酶破壞，或者保護(hù)藥物某種活性結(jié)構(gòu)，使藥物使用劑量降低，治療效果得以提高。羥基喜樹堿結(jié)構(gòu)上有個(gè)內(nèi)酯環(huán)，該藥內(nèi)酯環(huán)有開環(huán)和閉環(huán)二種狀態(tài)，研究表明閉環(huán)型藥物療效比開環(huán)型藥物療效要高3-4倍，但市售羥基喜樹堿因溶解性問題，只能是開環(huán)型，因此制成脂質(zhì)體以后，就可以使羥基喜樹堿保持閉環(huán)狀態(tài)，從而達(dá)到降低使用劑量，減少毒副反應(yīng)的效果。

五、脂質(zhì)體可提高機(jī)體對(duì)藥物的耐受性，降低藥物毒副反應(yīng)國內(nèi)外研究表明，很多藥物制成脂質(zhì)體后，機(jī)體對(duì)其的耐受量都較游離藥物有不同程度提高。脂質(zhì)體的這個(gè)特點(diǎn)為臨床通過增加用藥劑量，提高療效成為可能。例如注射用紫杉醇脂質(zhì)體和注射用長春新堿脂質(zhì)體。理想抗腫瘤藥物脂質(zhì)體的特點(diǎn)有較長的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間在腫瘤組織能夠有較高濃度的聚集能夠適時(shí)的釋放藥物粒徑及分布包裹率穩(wěn)定性脂質(zhì)體的粒徑分布圖穩(wěn)定性影響脂質(zhì)體藥物穩(wěn)定性的因素（藥物、粒徑、包裹率、膜材料）脂質(zhì)體藥物在應(yīng)用中應(yīng)注意的問題同一種藥物，其脂質(zhì)體劑型與非脂質(zhì)體劑型的區(qū)別，這種區(qū)別通常反映在藥物體內(nèi)的分布、半衰期、耐受性和毒副反應(yīng)等諸多方面的區(qū)別。因此，臨床醫(yī)生在使用脂質(zhì)體藥物以前，需要仔細(xì)閱讀產(chǎn)品說明書，以充分了解該種脂質(zhì)體藥物的性能。脂質(zhì)體藥物在應(yīng)用中應(yīng)注意的問題同一種藥物，不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的脂質(zhì)體的區(qū)別。脂質(zhì)體完全不同于普通劑型具有類似的性能，因不同生產(chǎn)廠所用的處方、生產(chǎn)工藝不同，其產(chǎn)品在療效和不良反應(yīng)方面也有很大的區(qū)別，如Caelyx和Myocet

都是阿霉素脂質(zhì)體，但不良反應(yīng)就有差別。目前國內(nèi)外藥品監(jiān)管部門都把不同生產(chǎn)廠生產(chǎn)同一活性藥物的脂質(zhì)體視為不同的藥物。脂質(zhì)體藥物在應(yīng)用中應(yīng)注意的問題在使用過程中，一般應(yīng)避免用生理鹽水等電解質(zhì)溶液作為稀釋劑，避免因?yàn)殡娊赓|(zhì)離子使脂質(zhì)體表明電