生物化學與分子生物學-第13講核苷酸代謝(14)-圖文

核苷酸代謝MetabolismofNucleotides

七年制臨床醫(yī)學Chapter13JianjunXie,M.D,Ph.D

DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology為什么要學習核苷酸代謝？一般發(fā)作部位為大母趾關節(jié)，踝關節(jié)，膝關節(jié)等。長期痛風患者有發(fā)作于手指關節(jié)，甚至耳廓含軟組織部分的病例。急性痛風發(fā)作部位出現(xiàn)紅、腫、熱、劇烈疼痛，一般多在子夜發(fā)作，可使人從睡眠中驚醒。

痛風（代謝性關節(jié)炎）

患者在發(fā)病時會毀壞自己的容貌,用各種器械把臉弄得猙獰可怕。這種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅上。自毀容貌癥患者大多死于兒童時代,很少活到20歲以后。自毀容貌癥嚴重聯(lián)合免疫缺陷病

多于出生后3個月內開始感染病毒、真菌、原蟲和細菌反復發(fā)生肺炎慢性腹瀉、口腔與皮膚念珠菌感染及中耳炎等。

核酸是人體細胞中的關鍵物質，補充外源核酸，就能延年益壽，乃至“長壽不老”；補充DNA，則細胞生長加快，人體機能就充滿活力。我們所研究出的生命核酸采取更為科學的提取方法，直接從動物臟器中提取。DNA含量高，純度高，與人體同源性高。加上產品是口服液，更易被人體腸胃所吸收和利用。

——珍奧核酸2000年核酸是營養(yǎng)必需品？——一部曾經轟轟烈烈的鬧劇……世界上曾有38位科學家因研究核酸而獲得諾貝爾獎。

1998年4月開始建廠，同時其產品被列入“98年國家級火炬計劃”，“確定為全國基因工程重大成果轉化項目”。在短短兩年時間內，“珍奧”獲得了“全國第十二屆發(fā)明展覽金獎”，中國保健科技協(xié)會“向消費者推薦產品”，衛(wèi)生部“2000年中老年保健國際學術論壇暨中國保健品國際博覽會唯一金獎”，遼寧省政府“醫(yī)藥行業(yè)科技進步一等獎。”2001年2月底，“衛(wèi)生部中國保健科技學會”，召開了一個“聽證會”，得出“核酸保健品有益于健康”的結論。珍奧核酸聲稱世界衛(wèi)生組織呼吁：成年人每天要補充外源核酸1至5克。

難道珍奧核酸真的能夠“包治百病，長生不老”?“核酸營養(yǎng)是個商業(yè)大騙局”。

——2001年1月，方舟子于《新語絲》人體不需要補充外源核酸，直接服用核酸產品對改善健康并沒有幫助?！八^核酸食品在營養(yǎng)價值上和米粉沒有太大的差別。——中國“人類基因組計劃”項目負責人楊煥明2001年3月1日，英國《自然》雜志（國際上最權威的科學雜志之一）刊登了一篇題為《中國的希望與炒作》的社論，評論中國科技界的現(xiàn)狀，其中提到了中國的“核酸營養(yǎng)”騙局。文章指出：“那些懷疑DNA是有益食品的批評則被忽視或掩蓋?！焙塑账崾呛怂岬幕窘Y構單位，人體內的核苷酸主要由機體細胞自身合成，因此核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質。核苷酸及其水解產物均可被細胞吸收，但它們的絕大部分在腸粘膜細胞中又被進一步分解。分解產生的戊糖被吸收而參加體內的戊糖代謝，嘌呤和嘧啶則主要被分解而排出體外。因此，實際上由食物來源的嘌呤和嘧啶很少被機體利用。

——《生物化學》第8版191頁（周愛儒主編）

機體可以利用一些小分子化合物合成核酸，所以人體不需要靠外界供給核酸。核酸不屬于營養(yǎng)素之列。

——中等教育統(tǒng)一教材《生物化學》第99頁（馬如駿主編）世界衛(wèi)生組織在2000年底發(fā)布的《建立世界范圍的人類營養(yǎng)需求方案》報告中，列出了人類所需的全部營養(yǎng)物質名稱，包括蛋白質、脂肪和碳水化合物、維生素、微量元素等，其中并沒有核酸一項。

Wewilldescribe…核苷酸有哪些重要生理功能？食物中核酸如何消化、吸收？體內核苷酸如何代謝(合成與分解)？核苷酸代謝障礙對機體有什么影響？核苷酸代謝類似物有何臨床作用？核酸基本組成單位：核苷酸（nucleotide)

磷酸核苷酸戊糖：核糖，脫氧核糖核苷嘌呤腺嘌呤（adenine,A）

堿基鳥嘌呤（guanine,G）

嘧啶胞嘧啶（cytosine,C)

胸腺嘧啶（thymine,T)

尿嘧啶（uracil,U)知識回顧：核酸和核苷酸的基本知識核酸分為兩大類:DNA和RNAAdenine(A)Guanine(G)Base:Purine

Base:PyrimidineCytosine(C)Uracil(U)Thymine(T)Bases/Nucleosides/Nucleotides

BaseNucleosideNucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)體外實驗資料1909～1934年，美國生物化學家Owen證明，核酸的分解單位是核苷酸。1961年，美國生化學家JuanOro模擬大氣放電，在有氰化氫參加的反應體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺嘌呤生成。1963年，Ponnamperuma在類似的實驗中也得到了腺嘌呤。后來，他又與RuthMariner、CarlSagan將腺嘌呤與核糖連接成為腺苷；再連接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。體內實驗資料早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學家就已經發(fā)現(xiàn)動物會排泄3種不同的含氮廢物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產物。在1950年間，JohnM.Buchanan和G.RobertGreenberg采用同位素示蹤結合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析證明，嘌呤分子的原子N1來自門冬氨酸，N3和N9來自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過程的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸形式在體內合成的。1987年，科學家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）缺陷有關。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關。模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸的類似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。這些發(fā)現(xiàn)促進了對核苷酸代謝相關疾病的認識。主要內容

核苷酸代謝概論嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝體內核苷酸的轉化核苷酸代謝與醫(yī)學的關系氨基酸代謝所產生的特殊產物【考綱要求】

1.核苷酸代謝：①兩條嘌呤核苷酸合成途徑的原料;②嘌呤核苷酸的分解代謝產物;③兩條嘧啶核苷酸合成途徑的原料。

2.核苷酸代謝的調節(jié)：①核苷酸合成途徑的主要調節(jié)酶;②抗核苷酸代謝藥物的生化機制。【考點縱覽】

1.嘌吟堿的代謝終產物為尿酸。

2.嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物。臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試第一節(jié)

核苷酸代謝概論OutlineforNucleotideMetabolism一、核苷酸具有多種生物學功能作為核酸合成的原料最主要功能體內能量的利用形式ATP----主要形式；GTP----蛋白質合成；UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成參與信號轉導、代謝和生理調節(jié)cAMP,cGMP：信號轉導第二信使;ADP誘導血小板的聚集，導致血栓形成；腺苷調節(jié)冠狀動脈血流量等。組成輔酶NAD，F(xiàn)AD，CoA的組成成分活化中間代謝物活化中間代謝物的載體：SAM（S腺苷甲硫氨酸，甲基的載體）；UDP葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。參與酶活性的快速調節(jié)變構抑制劑或者變構激活劑(谷氨酸脫氫酶：ADP/GDP;ATP/GDP)；在酶的磷酸化修飾中提供磷酸基。NO與細胞信號轉導鳥苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶血管收縮二、核苷酸的合成代謝有從頭合成和補救合成兩種途徑從頭合成途徑(Denovosynthesispathway)

是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質為原料，經過一系列酶促反應，合成核苷酸的途徑。補救合成途徑(Salvagesynthesispathway)

利用體內游離的堿基或核苷，經過簡單的反應過程，合成核苷酸的途徑。從頭合成概況5-磷酸核糖PRPPAspCO2+Gln氨基甲酰磷酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳單位一碳單位CO2Asp食物核蛋白胃酸蛋白質核酸（RNA及DNA）單核苷酸水解3’，5’-磷酸二酯鍵H2O胰核酸酶（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（RNase）脫氧核糖核酸酶(DNase)食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和補救合成具有重要生物學意義胰、腸核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸單酯酶）H2O磷酸核苷堿基戊糖（或戊糖-1’-磷酸）核苷磷酸化酶（nucleosidephosphorylase）核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）核苷水解酶（nucleosidehydrolase）H2OH3PO4單核苷酸戊糖可以參加糖代謝，堿基大部分隨尿排出。核苷酸并非人體必需營養(yǎng)物。核苷酸的補救合成途徑回收利用現(xiàn)成的嘌呤/嘧啶堿或核苷合成核苷酸。簡單、節(jié)省能耗。某些器官缺乏從頭合成的酶系，如腦和骨髓等。細胞內同樣存在核酸酶，使細胞內部的核酸逐步分解為核苷酸，或進一步分解為堿基、戊糖和磷酸，以維持細胞內遺傳物質的穩(wěn)定。補救合成的意義細胞內核酸的消化R-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合成酶AMPGMPUMPTMPCTP嘌呤/嘧啶堿嘌呤/嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是從頭合成和補救合成途徑的交叉點從頭合成補救合成核苷酸代謝圖解第二節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝AnabolismandCatabolismofPurineNucleotides

嘌呤核苷酸的結構GMPAMPIMP—5?—P

一、嘌呤核苷酸從頭合成起始于5’-磷酸核糖嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質為原料，經過一系列酶促反應，合成嘌呤核苷酸的途徑。定義肝、小腸和胸腺的胞液，并不是所有細胞都具有從頭合成嘌呤的能力。合成部位合成過程首先合成嘌呤核苷酸的共同前體IMP，然后由IMP轉化為AMP和GMP。嘌呤環(huán)的C、N原子來自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳單位和CO2

天冬氨酸的氨基甲?；ㄒ惶紗挝唬〤O2甘氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬┕劝孵０返孽０坊劝孵０返孽０坊堰蕢A合成的元素來源甘氨右中站谷氮下兩邊左上天冬氨頭頂二氧碳二八倆葉酸IMP合成途徑可分為二階段11步反應第一階段生成5′磷酸核糖-1′-焦磷酸（PRPP）5′-磷酸核糖與ATP，經PRPP激酶(PRPPK；或稱PRPP合成酶，PRPPsynthetase)催化，生成PRPP。第二個階段生成IMP（一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑中最先合成的核苷酸是IMPR-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺——酰胺基NN10——甲酰四氫葉酸天冬氨酸——α-氨基N甘氨酸二氧化碳IMPH2N-1-R-5′-P（PRA)（5′-磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶（PRPPK）①谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉移酶(GPAT)②③～11關鍵酶PRPP合成酶或稱PRPP激酶（PRPPK）谷氨酰胺PRPP酰胺轉移酶(GPAT)

IMP的合成過程③④⑤⑥③GAR合成酶④轉甲酰基酶⑤FGAM合成酶⑥AIR合成酶①②7891011IMP生成總反應過程N10-CHOFH4N10-CHOFH4①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（二）AMP和GMP可由IMP轉變生成?嘌呤核苷酸從頭合成并不是先合成嘌呤堿再與核糖和磷酸結合生成核苷酸，而是在磷酸核糖分子上逐步合成的。?IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點:利用體內游離的嘌呤或嘌呤核苷，經過簡單的反應，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成（或重新利用）途徑。二、嘌呤核苷酸補救合成有兩種方式補救合成途徑定義腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)參與合成的酶（一）嘌呤與PRPP經磷酸核糖轉移酶催化生成核苷酸腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT合成過程鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺苷激酶(adenosinekinase)腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP（二）腺嘌呤核苷經腺苷激酶催化生成AMP參與合成的酶補救合成的生理意義補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補救合成。嘌呤核苷酸的相互轉變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3Lesch-Nyhan綜合征萊施-尼漢綜合征，又稱雷-尼綜合征、自毀容貌綜合征。Lesch與Nyhan與1964年首次報道并描述本病的臨床特點，本病的臨床特點是男孩發(fā)病、智力低下，舞蹈狀手足徐動、腦性癱瘓，強迫性自殘、攻擊性行為和高尿酸血癥等，多于12歲之前死亡，很少活過20歲。萊施-尼漢綜合征屬于伴性隱性遺傳的先天性代謝病，Seegmiller于1965年證實本綜合征由次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺陷致嘌呤代謝異常所致?；旧惓Ｊ荋GPRT的缺陷，多源于基因的點突變或者缺失。缺乏該酶使得次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉換為IMP和GMP，而是降解為尿酸，過量尿酸將導致Lesch-Nyhan綜合癥。神經癥狀的機制未明確，但患者中樞神經系統(tǒng)多巴胺能神經元幾乎完全喪失，推測D1-多巴胺拮抗因子可能與本病的神經系統(tǒng)表現(xiàn)尤其是自殘行為有關。這種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅上?，F(xiàn)有的醫(yī)療技術對此無計可施,而只能寄希望于基因治療。

HPRT基因已經克隆，用特異性探針可檢出HPRT的突變基因;用大量毛發(fā)濾泡檢測其酶活性以查出雜合子，用羊水細胞或胎盤絨毛檢出患病的男性胎兒上述雜合子的檢出和產前診斷，都已可能為本病的有效預防提供了可靠方法。確診的患病男性胎兒可做選擇性流產。核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解得到游離的嘌呤堿及1'-磷酸核糖

1'-磷酸核糖在磷酸核糖變位酶的作用下可轉變?yōu)?'-磷酸核糖，參與戊糖磷酸途徑；嘌呤堿重新利用或氧化成尿酸三、嘌呤核苷酸經分解代謝產生尿酸AMPIMPGMPH2ONH3AMP脫氨酶AMPdeaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP還原酶GMPreductaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷adenosine次黃嘌呤核苷inosine鳥嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脫氨酶adenosinedeaminasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylase次黃嘌呤鳥嘌呤體內嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及腎中進行。次黃嘌呤鳥嘌呤H2O+NAD+NADH+H+黃嘌呤脫氫酶xanthinedehydrogenase黃嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O2鳥嘌呤脫氨酶guanosinedeaminaseH2ONH3黃嘌呤xanthine黃嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O2尿酸uricacid有關尿酸人體嘌呤分解代謝的終產物；為三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各種嘌呤氧化后生成的尿酸隨尿排出。因溶解度較小，體內過多時可形成尿路結石或痛風。正常人血漿中尿酸含量為2-6mg%；男性平均為4.5mg%，女性為3.5mg%。除了痛風，尿酸高還是許多疾病的危險指征。權威調查數(shù)據(jù)顯示，高尿酸血癥人群罹患冠心病死亡的幾率是尿酸正常人群的5倍。

痛風痛風病是機體嘌呤代謝紊亂所致的一種代謝性慢性關節(jié)疾病。是由于嘌呤代謝產物尿酸在血液和組織中積聚，特別是在關節(jié)及其周圍的肌肉、韌帶。1/3～1/2病人有家族史，以中老年男性腦力勞動者多見。其臨床表現(xiàn)，無癥狀期僅血尿酸升高;而急性關節(jié)炎期常于夜間發(fā)作，突感大腳趾、四肢關節(jié)、手指等處劇痛，關節(jié)有紅、腫、熱、痛炎性表現(xiàn)，持續(xù)數(shù)日可緩解或消退;慢性期表現(xiàn)發(fā)作頻繁，持續(xù)時間長，受累關節(jié)增多，痛風結石侵蝕骨質可致骨骼畸形，病人還可伴慢性腎功能不全、冠心病及腦動脈硬化等癥。痛風可能是一種多基因病，該病發(fā)病有家族遺傳傾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基轉移酶(GPAT)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)、黃嘌呤脫氫酶(XDH)、黃嘌呤氧化酶。大部分患者的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少所致，只有10%的患者是尿酸生成過多。葡萄糖-6-磷酸酶缺陷時，G-6-P轉化成葡萄糖過程受阻，G-6-P轉向磷酸戊糖途徑生成過多的5’-磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。HGPRT有部分缺陷時，嘌呤核苷酸的補救合成障礙，產生的IMP、GMP、GDP減少，對嘌呤核苷酸從頭合成途徑中的PPRTK、GPAT抑制減弱，導致嘌呤核苷酸從頭合成增多。痛風病在任何年齡，都可以發(fā)生。但最常見的是40歲以上的中年男人。根據(jù)最新統(tǒng)計，男女發(fā)病比例是20∶1。腦力勞動者，體胖者發(fā)病率較高。痛風偏愛男性的原因是：女性體內雌激素能促進尿酸排泄，并有抑制關節(jié)炎發(fā)作的作用。男性喜飲酒，喜食富含嘌呤、蛋白質的食物，使體內尿酸增加，排出減少。常吃火鍋者發(fā)病也多?；疱佋现饕莿游飪扰K、蝦、貝類、海鮮，再飲啤酒，自然是火上添油了。調查證明：涮一次火鍋比一頓正餐攝入嘌呤高10倍。飲酒容易引發(fā)痛風，因為酒精在肝組織代謝時，大量吹收水份，使血濃度加強，使到原來已經接近飽和的尿酸，加速進入軟組織形成結晶，導致身體免疫系統(tǒng)過度反應（敏感）而造成炎癥，古稱“王者之疾”。一瓶啤酒可使尿酸升高一倍。高血壓病人患痛風可能性會增加10倍。痛風與糖尿病一樣是終生疾病。關鍵是自己控制飲食，多食含“嘌呤”低的堿性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、魚等酸性食物，做到飲食清淡，低脂低糖，多飲水，以利體內尿酸排泄。男性為什么易患痛風？藥物：減少尿酸合成（別嘌呤醇）；增加尿酸排出（丙璜舒，抑制腎小管對尿酸的再吸收）。尿酸高（痛風）飲食控制：

痛風的防治限制高嘌呤食物，如肝臟、腎、胰、腦等動物臟器以及濃肉湯、雞湯、肉浸膏、沙丁魚、魚子等。限制蛋白質，以植物蛋白為主，而牛奶、雞蛋因無細胞核，嘌呤含量低，可隨意選用。大量提供B族維生素及維生素C等，使組織中沉積的尿酸鹽溶解。多吃一些堿性食品，如蔬菜、水果、礦泉水等，因為堿性環(huán)境中尿酸鹽易溶解，在酸性條件下易結晶。盡量多飲水，每日攝入量可在3000毫升以上，以促進尿酸鹽排出。嚴禁酗酒。

別嘌呤醇痛風癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤血尿酸與心血管疾病近20年來，多個大規(guī)模前瞻性臨床研究證實，無癥狀高尿酸血（HUA）是心血管疾病的危險因素，血尿酸水平與全因和心血管死亡密切相關。高血壓：在校正傳統(tǒng)高血壓危險因素后，血尿酸水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)病相對危險增加13%。心肌梗死：血尿酸水平是急性心肌梗死的獨立危險因素。但研究顯示，血尿酸并不能預測急性心肌梗死和心絞痛發(fā)病。心力衰竭:心力衰竭患者高尿酸患病率為56%，在校正多種已知影響心力衰竭預后的危險因素后，高尿酸是全因和心血管死亡的獨立預測因素，提示血尿酸升高與心力衰竭不良預后獨立相關。小樣本臨床研究也發(fā)現(xiàn)，降低心力衰竭患者的血尿酸水平，可改善心力衰竭患者的預后。腺苷脫氨酶缺乏由于腺苷脫氨酶(adenosinedeaminase，ADA)缺陷，導致核苷酸代謝產物dATP的蓄積，使早期T細胞和B細胞發(fā)育停滯于pro-T/pro-B階段，導致T細胞和B細胞的缺陷。為常染色體隱性遺傳性疾病。

ADA可以將腺苷和脫氧腺苷變?yōu)榇吸S苷。ADA缺乏可導致細胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（dATP）以及S—腺苷同型半胱氨酸濃度的增加和ATP的耗盡。dATP對正在分裂的淋巴細胞有高度選擇性毒性，它通過抑制核糖核酸還原酶和轉甲基反應，阻滯DNA的合成。腺苷酸抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，而該酶與依賴S-腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化有關。ADA在淋巴樣組織，特別是胸腺中濃度較高。故ADA缺陷導致成熟T、B淋巴細胞的嚴重不足，引發(fā)SCID。編碼ADA的基因位于第20號染色體長臂。大多數(shù)患兒ADA突變僅為CpG二核苷酸CT點突變，整個基因或部分基因缺失僅見于少數(shù)病例。

臨床表現(xiàn)多為部位反復而嚴重的細菌、真菌、病毒及原蟲的感染，發(fā)生嚴重腹瀉、肺炎、中耳炎、腦膜炎等；部分患兒可表現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)癥狀，如震顫、舞蹈樣動作及神經性耳聾等。骨髓移植是常規(guī)的治療方案。酶替代療法：ADA與聚乙二醇結合(PEG-ADA)可延長該酶在體內的活性，減少其免疫原性，該治療幾乎可完全糾正患兒的代謝紊亂，使免疫功能得到不同程度的恢復。ADA缺乏是第一個運用基因治療的遺傳性疾病健康搜索2年隨訪證實T細胞、B細胞、髓細胞以及粒細胞可長期表達轉入的ADA基因，患兒的體液免疫和細胞免疫趨于正常。從頭合成途徑反饋抑制調節(jié)5’PR,ATPPRPPK①PRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_③⑤__GPAT++ASS④___5’PR,ATPPRPPK①PRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+++_GMPSIMPD__③⑤____GPAT②++++ASS④______四、嘌呤核苷酸的合成代謝受反饋抑制調節(jié)APRT受AMP的反饋抑制HGPRT受IMP與GMP的反饋抑制補救合成途徑反饋調節(jié)既滿足需要，又不致于浪費。維持ATP與GTP濃度的平衡（交叉調節(jié)）。調節(jié)的意義AnabolismandCatabolismofPyrimidineNucleotides第三節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的結構嘧啶核苷酸的從頭合成肝細胞胞液和線粒體嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質為原料，經過一系列酶促反應，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位一、嘧啶核苷酸的從頭合成過程比嘌呤核苷酸簡單嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸合成原料來源與嘌呤核苷酸的從頭合成途徑不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成含嘧啶環(huán)的乳清酸(OA)；OA再與PRPP結合成為乳清酸核苷酸（orotidine-5’-phoshate，OMP），然后再生成UMP。胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由UMP轉變而成。合成途徑谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II，CPSII2ATP2ADP+PicarbamoylphosphatesynthetaseII①谷氨酸氨基甲酰磷酸carbamoylphosphate,CP（一）UMP的從頭合成可分為6步反應*在細菌細胞中只有一種氨基甲酰磷酸合成酶，生成的CP用于精氨酸和嘧啶的合成天冬氨酸轉氨基甲酰酶ATCaseaspartatetranscarbamoylase②二清乳清酸酶dihydroorotase③asparticacidcarbamoylphosphate,CPcarbamoylaspartatedihydrooroticacid（DHOA）DHOA脫氫酶(DHOAdehydrogenase)④oroticacid

(OA)乳清酸磷酸核糖轉移酶OrotatephosphoribosylTransferase(OPRT)⑤orotidine5’-monophosphateOMP脫羧酶(OMPD)decarboxylaseuridine5’-monophosphate①嘧啶核苷酸從頭合成的特點合成所需要的酶系大多在胞液內。真核細胞中，嘧啶核苷酸合成的前三個酶（氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰轉移酶和二氫乳清酸酶）位于同一肽鏈上，是多酶復合體，有利于以均勻的速度參與嘧啶核苷酸的合成。合成從CO2和谷氨酰胺開始，經6步反應先合成出尿嘧啶核苷酸（UMP）。由UMP出發(fā)再合成其它的嘧啶核苷酸。UMP的從頭合成分三個階段：第一個階段是氨基甲酰磷酸的合成。第二個階段是氨基甲酰天冬氨酸的合成。第三個階段是嘧啶環(huán)的合成。（二）CTP來源于UTP的氨基化（三磷酸水平）ATPADP尿苷酸激酶(UMPK)UMPkinaseUDP二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleosidediphosphatekinaseATPADPCTP合成酶(CTPS)CTPsynthetase谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiUTPPP（三）dTMP來源于dUMP的甲基化（一磷酸水平）dTMP合酶dTMPsynthaseN5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPRibonucleotidereductase脫氧核苷酸還原酶RibonucleotidereductasedCMPdeaminasedCMP脫氨酶H2OPi二、嘧啶核苷酸的補救合成途徑與嘌呤核苷酸類似（一）嘧啶磷酸核糖轉移酶催化部分嘧啶堿基與PRPP

生成嘧啶核苷酸PRPP+嘧啶(U,T,OA)(UMP+OMP)+PPi嘧啶磷酸核糖轉移酶（Phosphoribosyltransferase）胞嘧啶不走該途徑?。ǘ┼奏ず塑占っ复呋奏ず塑辙D變成嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMPCMP尿苷激酶、Mg2+ATPADP脫氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、Mg2+ATPADP胸苷激酶的活性與細胞增殖狀態(tài)密切相關，在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，惡性腫瘤中明顯升高，并與惡性程度有關。嘧啶堿嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi1-磷酸核糖核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸經分解產生小分子可溶性物質胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝胸腺嘧啶的分解代謝胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生哺乳類動物是CPSII細菌中，則是ATCase關鍵酶：底物調節(jié):產物反饋抑制性調節(jié):UMP反饋抑制CPSIIUMP和CTP反饋抑制ATCaseADP和GDP反饋抑制PRPPK

CTP反饋抑制CTPS

ATP激活PRPPK和CPSIIPRPP激活OPRT四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細調節(jié)嘧啶核苷酸從頭合成的調節(jié)第四節(jié)

體內核苷酸的轉化TheConversionofNucleotidesinvivo

一、核糖核苷二磷酸還原成脫氧核糖核苷酸在核苷二磷酸水平上進行N代表A、G、U、C等堿基RibonucleotideReductasedNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SSNADP+NADPH+H+硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成脫氧核苷二磷酸的合成當某個特定的NDP在核糖核苷酸還原酶催化下還原成dNDP時，需要特異NTP來促進該反應的發(fā)生，同時其他的NTP又能抑制該酶的活性，以此維持各種脫氧核糖核苷酸合成反應的平衡進行。dTMP合酶dTMPsynthasedUMPdTMPdTMP的生成二、核苷二磷酸和核苷三磷酸可以相互轉化4種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別在特異的核苷一磷酸激酶作用下，由ATP供給磷酸基，而轉變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。

例如：AMP激酶AMP+ATPADP+ADPNDP激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脫氧核糖核苷二、三磷酸之間的轉化。核苷二磷酸激酶(nucleosidediphosphatekinase,NDPkinase)XDP+YTPXTP+YDP第五節(jié)

核苷酸代謝與醫(yī)學的關系NucleotideMetabolismandMedicine

一、核苷酸代謝障礙可引發(fā)多種疾?。ㄒ唬┒喾N遺傳性疾病與核苷酸代謝缺陷有關1．HGPRT缺陷引起Lesch–Nyhan綜合征2．腺苷脫氨酶缺陷引起重癥聯(lián)合免疫缺陷3.乳清酸尿癥與嘧啶核苷酸代謝異常有關嘧啶核苷酸代謝障礙可能引起嘧啶中間代謝產物增加，但表現(xiàn)異常的病例不多見。乳清酸尿癥是其中之一。

II型乳清酸尿癥僅涉及乳清酸核苷酸脫羧酶，癥狀較輕。I型乳清酸尿癥涉及乳清酸磷酸核糖轉移酶(OPRT)或乳清酸核苷酸脫羧酶(OMPdecarxylase)缺陷。酶的活性障礙，導致血中乳清酸堆積、尿嘧啶核苷酸合成減少、胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成也受影響，RNA和DNA合成不足。臨床上應用胞苷和尿苷能獲得很好的療效。4.葉酸缺乏導致新生兒脊柱裂新生兒脊柱裂是一類典型新生兒缺陷，其成因在于發(fā)育早期神經管功能的不完整或紊亂。多項研究顯示，孕婦在妊娠前3個月若膳食中補充攝入葉酸，則可降低新生兒70%的疾病風險。這顯示了葉酸的多種衍生物在合成DNA前體物質的過程中的重要作用。（二）高尿酸血癥可引起痛風血中尿酸水平超過溶解能力就稱為高尿酸血癥(hyperuricemia)。血中的尿酸及尿酸鹽統(tǒng)稱尿酸。正常成人血漿尿酸含量約為0.12～0.36mmol/L。當血中尿酸含量超過0.64mmol/L時，尿酸鹽晶體即可沉積于關節(jié)、軟組織及腎等處，而導致關節(jié)炎、尿路結石及腎疾病。尿酸沉積引起疼痛稱為痛風癥（gout）。二、抗代謝物作用機制主要是阻斷核苷酸合成（一）抗代謝物多為核苷酸代謝重要底物或輔酶類似物核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和葉酸的類似物。它們主要以競爭性抑制方式干擾、阻斷核苷酸合成代謝，或以假亂真摻入核酸，從而阻止核酸以及蛋白質的生物合成。這些核苷酸代謝類似物不僅是研究生物化學代謝途徑的工具，也是治療某些疾病的有效藥物。嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等一些人工合成的抗代謝物8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤嘌呤類似物次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)氮雜乙酰絲氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸類似物NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHORHRCH3葉酸類似物氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,

MTX氨甲蝶呤嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改變了核糖結構的核苷類似物（二）抗代謝物也可影響代謝旺盛的正常細胞由于腫瘤細胞生長旺盛，因而攝取抗代謝物多，腫瘤細胞被阻礙或殺傷。但體內代謝旺盛的組織細也受抗代謝物的影響，因而出現(xiàn)相應副作用。（三）常見抗代謝物涉及多種作用機制嘌呤類似物6-巰基嘌呤嘧啶類似物5-氟尿嘧啶核苷類似物阿糖胞苷葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP1.嘌呤類似物6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）目錄甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸目錄氨基酸類似物氮雜絲氨酸2．嘧啶類似物5-氟尿嘧啶（5-fluorouridine,5-FU）5-氟尿嘧啶的結構與胸腺嘧啶相似，它在體內可轉變?yōu)槊撗醴蜞奏ず塑找涣姿幔‵dUMP）和氟尿嘧啶核苷三磷酸（FUTP）。FdUMP是胸腺核苷酸合酶的抑制劑，可使dTMP合成受阻，DNA合成受到影響；FUTP摻入RNA分子后，異常的結構會破壞RNA的功能，因而干擾蛋白質的合成。臨床上對消化系統(tǒng)腫瘤（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌療效較好。3．核苷類似物阿糖胞苷(arabinosylcytosine,araC)阿糖胞(嘧啶核)苷能抑制CDP還原為dCDP，從而阻礙DNA的合成，也可深入DNA中干擾復制。臨床上用于治療成人急性粒細胞性白血病或單核細胞白血病。4．葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤（methotrexate,MTX）氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是葉酸類似物，能競爭性抑制二氫葉酸還原酶活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，嘌呤核苷酸和dTMP的合成受阻，DNA合成障礙，從而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干擾蛋白質的合成。臨床用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)MTXMTX目錄嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較相同點1.

合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2.

合成部位對高等動物來說,主要在肝臟3.

都有2種合成途徑(從頭和補救途徑)

4.

都是先合成一個與之有關的核苷酸,然后在此基礎上進一步合成核苷酸不同點1.

在5'-P-R基礎上合成嘌呤環(huán)2.

最先合成的核苷酸是

IMP3.

在IMP基礎上完成AMP和GMP的合成1.

先合成嘧啶環(huán)再與5'-P-R結合2.

先合成UMP3.

以UMP為基礎,完成CTP,dTMP的合成總結5'-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的從頭合成過程總結dCMP物質代謝的相互聯(lián)系MetabolicInterrelationships一、在能量代謝上的相互聯(lián)系三大營養(yǎng)素共同中間產物共同最終代謝通路糖脂肪蛋白質乙酰CoATAC2H氧化磷酸化ATPCO2三大營養(yǎng)素可在體內氧化供能。從能量供應的角度看，三大營養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。一般情況下，供能以糖、脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質的消耗。脂肪分解增強ATP增多ATP/ADP比值增高任一供能物質的代謝占優(yōu)勢，常能抑制和節(jié)約其他物質的降解。糖分解被抑制

6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代謝限速酶之一）例如饑餓時

肝糖原分解

，肌糖原分解

肝糖異生

，蛋白質分解

以脂酸、酮體分解供能為主蛋白質分解明顯降低1~2天3~4周（一）糖代謝與脂代謝的相互聯(lián)系1.攝入的糖量超過能量消耗時

二、糖、脂和蛋白質之間的相互聯(lián)系葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪組織）合成糖原儲存（肝、肌肉）2.脂肪的甘油部分能在體內轉變?yōu)樘侵嵋阴oA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、腎、腸磷酸-甘油葡萄糖3.脂肪的分解代謝受糖代謝的影響?zhàn)囸I、糖供應不足或糖代謝障礙時高酮血癥草酰乙酸相對不足糖不足脂肪大量動員酮體生成增加氧化受阻（二）糖與氨基酸代謝的相互聯(lián)系例如丙氨酸丙酮酸脫氨基糖異生葡萄糖1.大部分氨基酸脫氨基后，生成相應的α-酮酸，可轉變?yōu)樘恰?.糖代謝的中間產物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA檸檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸氨基酸乙酰CoA脂肪

1.蛋白質可以轉變?yōu)橹?/p>

2.氨基酸可作為合成磷脂的原料絲氨酸磷脂酰絲氨酸膽胺腦磷脂膽堿卵磷脂（三）脂類與氨基酸代謝的相互聯(lián)系——

但不能說，脂類可轉變?yōu)榘被?。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途徑丙酮?/p>

其他α-酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可轉變?yōu)榉潜匦璋被幔ㄋ模┖怂崤c糖、蛋白質代謝的相互聯(lián)系

1.氨基酸是體內合成核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳單位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro膽固醇、酮體AlaTrpSerGlyThrCys